absorption et distribution (cours 4)

Question 1

Qu’est-ce que l’absorption?

Answer 1

C’est le processus par lequel le médicament inchangé passe de son site d’administration à la circulation sanguine.

Processus de transfert IRRÉVERSIBLE du principe actif du site d’administration jusqu’à la circulation systémique (site de mesure).

Question 2

Comment décririez-vous l’effet de premier passage?

Answer 2

Le premier passage est défini comme la perte du médicament dans le tractus gastro-intestinal et le foie avant l’atteinte de la circulation systémique.

Question 3

La perte du médicament peut se produire de plusieurs façons, nommez en 5.

Answer 3

– Élimination inchangée dans les selles.
– Lumière intestinale: métabolisation par différentes bactéries.
– Lumière intestinale: métabolisation par différentes enzymes.
– Foie: métabolisation, entre autres par les CYP450s.
– Foie: élimination dans la bile.

Question 4

Lorsque le médicament est biotransformé en métabolite, on dit que l’organe « ____ » le médicament de l’organisme (synonyme « d’élimine », dans ce cas). Cet effet de premier passage se caractérise par______.

Answer 4

extrait

le coefficient d’extraction (E) (aussi nommé coefficient de captation)

Question 5

L’effet de premier passage se caractérise par le coefficient d’extraction (E) (aussi nommé coefficient de captation).
Quelles sont les valeurs qu’il peut prendre et que représentent-elles? donnez des exemples.

Answer 5

E varie de 0 à 1

E = 0, la quantité totale du médicament atteindra la circulation systémique (aucune extraction).
ex: ciprofloxacine a une biodisponibilité très élevé (presque E=0)

E = 1, le médicament est totalement extrait: tout sera éliminé avant l’atteinte de la circulation systémique.
ex: vancomycine (antibio pour bact a/n de l’intestin contre C diff. ou encore laxatif osmotique

Question 6

Qu’est-ce que la biodisponibilité?

Answer 6

C’est la FRACTION de la dose du médicament INCHANGÉE qui atteint la CIRCULATION SANGUINE après avoir été administrée.

En fait, la fraction du médicament qui évite les premiers passages (membranes, intestins, FOIE).

Question 7

La biodisponibilité est représentée par la lettre F. Quelles sont les valeurs qu’elle peut prendre et que représentent-elles?

Answer 7

La biodisponibilité (F) = varie de 0 à 1 (0 à 100%).
F = 0, le médicament n’atteint pas la circulation systémique.
F = 1, 100% du médicament qui atteint la circulation systémique

Question 8

Donnez une équation représentant la biodisponibilité (F)

Answer 8

F = 1 - E

Question 9

nommez en ordre les voies où il y a le moins d’effet de premier passage.

Answer 9

IV > Oculaire = Inhalation > Intramusculaire > dermique > rectale > orale

Question 10

Qu’est-ce que la distribution?

Answer 10

C’est le processus de transfert RÉVERSIBLE d’un médicament d’un endroit à un autre dans l’organisme (tissus et organes).
Elle étudie le devenir du médicament dans l’organisme après l’absorption.

Question 11

La distribution des médicaments peut être influencée par des plusieurs facteurs. Nommez en 6.

Answer 11

– Le débit sanguin (ex: cell adipeuse moins bien perfusé donc plus difficile de rentrer et sortir)
– La capacité à franchir les barrières physiologiques (grosseurs, liposolubilité…)
– La composition des tissus (en eau, lipides, protéines) et le degré de fixation à ces constituants. ex: amiodarone est hyper lipophile. Elle va se fixer aux poumons, à la glande thyroïde et à la peau et entraine de la toxicité)
– Le niveau de liaison aux protéines plasmatiques (+ la liaison est forte, + ça reste dans le sang et non dans récepteur donc faut que aille affinité mais + pour son récepteur)
– Les propriétés physicochimiques du médicament
– L’efficacité du processus d’élimination qui extrait continuellement le médicament de l’organisme et qui fait « compétition » au processus de distribution

Question 12

V ou F, les molécules du médicament sont soit libres soit liées à des protéines plasmatiques.

Answer 12

F. elles peuvent aussi être liées à des globules rouges.

Question 13

Le débit sanguin est défini comme _____.Le débit sanguin total est de 5000mL/min, ce qui correspond au ________. Il _____ d’une région à l’autre de l’organisme.

Answer 13

evolumede sang qui atteint une partie de l’organisme par unité de temps.

rendement cardiaque au repos

diffère

Question 14

De quoi va dépendre la distribution des médicaments à une région spécifique?

Answer 14

– du débit sanguin (irrigation) de cette région.
– de la vitesse à laquelle le médicament est transféré
du site d’administration (IV, IM, PO) à cette région.

Question 15

Le débit sanguin détermine essentiellement 2 choses, quelles sont-elles?

Answer 15

– la vitesse à laquelle le médicament peut se rendre à une région du corps.
– la vitesse relative à laquelle les concentrations dans l’organe ou le tissu seront en équilibre avec les concentrations sanguines.

Question 16

Les capillaires avec leurs membranes perméables permettent un échange des médicaments avec _______ des organes et des tissus.

Answer 16

le liquide interstitiel

on sait pas trop son rôle et difficile de savoir si le RX est dans le sang ou le liquide interstitiel

Question 17

Qu’est-ce qui influence le passage des médicaments à travers les membranes des capillaires?

Answer 17

– le gradient de pression (osmotique et hydrostatique). – différence de concentration du médicament de part et d’autrede la membrane du capillaire.
– dépend des propriétés physicochimiques du médicament et de la membrane. ( petite molé diffuse plus vite et molé liposoluble + vite que polaire et hydrosoluble)

Question 18

Différenciez ces trois termes:
sang
plasma
sérum

Answer 18

Sang = portion liquide du sang, plus ce qu’on appelle les éléments constitutifs ou éléments figurés (globules rouges, blancs et plaquettes).

Plasma = partie liquide + quelques protéines solubles.

Sérum = lorsque le fibrinogène (protéine soluble) est retiré du plasma.

Question 19

Pourquoi utilisons-nous souvent les concentrations plasmatiques lors des études et tests? + Nommez un désavantage possible.

Answer 19

Car il y a moins de contamination dans le plasma que le sang donc moins difficile pour les machines de laboratoire.

le problème c’est que certains médicaments, bien que rare, se fixent aux globule rouges et donc pour eux, on ne peut pas regarder les Cp.

Question 20

Dans un cas où un rapport de laboratoire nous donnerait les Cp d’un médicament qui se fixe aux globules rouges. Que faudrait-il faire?

Answer 20

Il faut demander de refaire le test car ça va nous donner des calculs de doses inadéquates. Il est donc important dans ce genre de cas de savoir quels médicaments se lient aux globules rouges.
si non linéaire encore plus dangereux?

Question 21

V ou F Les concentrations plasmatiques et sériques sont en général sensiblement les mêmes.

Answer 21

V

Question 22

Nommez des organes bien perfusés, intermédiaires et faiblement perfusés.

Answer 22

fort : poumons, coeur, reins

intermédiaire: muscle squelettique (repos pas super mais effort très perfusé)

faible: os et tissu adipeux

Question 23

V ou F. un organe bien perfusé va entreposer (ou distribuer) plus de médicament qu’un organe moins bien perfusé.

Answer 23

F.
Les Cp de médicaments sont obtenues beaucoup plus rapidement dans les organes bien perfusés, lorsque tous les autres facteurs demeurent stables et constants.
Par contre, la quantité de médicament qui peut être entreposée (ou distribuée) dans un tissu est dépendante de la TAILLE du tissu et des PROPRIÉTÉS PHYSICOCHIMIQUES du médicament et de la membrane.
Ex: cerveau bien perfusé, mais à cause de BHE pas bcp de RX s’y accumule.

Question 24

La distribution, tout comme l’absorption, peut être limitée soit par ________ ou soit par la _______.

Answer 24

perfusion sanguine
perméabilité des membranes

Lorsque les membranes des tissus sont très perméables, en fait qu’elles ne représentent aucun obstacle à la distribution, c’est alors la perfusion sanguine qui limite le taux de distribution.
Dans les organes moins perfusés ayant des membranes très perméables, seule la perfusion sanguine sera un obstacle à la distribution des médicaments.

Question 25

Certaines molécules diffusent facilement dans les tissus, c’est donc l’irrigation sanguine qui est l’étape limitante. Quelles seraient les conditions pour avoir ce genre de situation?

Answer 25

On retrouve ces conditions surtout lorsque…

• les molécules sont très petites
• très liposolubles
• le lit capillaire des membranes est très poreux.

Question 26

Donnez un exemple concret où la perfusion peut limiter la distribution.

Answer 26

si on augmente la concentration sanguine, on verra que la conc dans les muscles ne sera pas proportionnel. Ça prendra plus de temps avant que les concentration augmente mais aussi plus de temps avant qu’elles sortent du muscle.
voir p.43

Question 27

La perméabilité des membranes peut aussi limiter la distribution (permeability-rate limitations) lorsque la diffusion des médicament à travers cette dernière s’effectue plus ou moins rapidement. Nommez deux choses influençant cette distribution.

Answer 27

C’est fonction :

• du coefficient de partage huile/eau : Plus le coefficient huile/eau est élevé, plus la molécule traverse facilement les membranes.
• et du degré d’ionisation du médicament au pH physiologique : La forme non ionisée du médicament traverse elle aussi plus facilement les membranes.

Question 28

V ou F Pour la plupart des tissus de l’organisme, le lit capillaire est très poreux, donc la vitesse de diffusion aura peu d’effet sur la distribution des médicaments.

Answer 28

V

Certaines limites de diffusion peuvent cependant exister pour certaines membranes.

Question 29

Le système nerveux central (SNC) est entouré d’une

barrière spéciale qui constitue une forme extrême de barrière lipidique. Pourqupo peu de RX réussissent à passer la BHE?

Answer 29

car elle contient pleins de protéines de transport comme la PGP qui font sortir les RX.

elle contient aussi des jonctions serrées et des pieds astrocytaires.

Question 30

Les molécules peuvent traverser la BHE soit par simple diffusion ou encore par transport actif. Toutefois, cette barrière peut se briser lors d’infections du SNC. Qu’est-ce que cela entraine?
donnez un exemple.

Answer 30

La perméabilité des membranes peut alors être augmentée et permettre la diffusion de certaines substances qui auparavant ne diffusaient pas au cerveau.

ex: méningite. les membranes deviennent perméables et laisse passer n’importe quoi. C’est donc très dangereux. Ce n’est pas le virus qui nous fait peur mais bien la perméabilité de la membrane.

Question 31

Concernant la perfusion des organes, donnez l’équation représentant…

a) vitesse de présentation
b) vitesse de sortie
c) vitesse de captation

Answer 31

a) DS x Ca
b) DS x Cv
c) DS x (Ca - Cv)

*DS = débit sanguin
Ca = conc. artère
Cv =. conc. veine
* dans le cas où Ca est = à Cv ça voudrait dire que l’organe n’extrait pas du tout le médicament

Question 32

a) La concentration tissulaire augmente si : vitesse de présentation ___ vitesse de sortie
b) La concentration tissulaire diminue si : vitesse de présentation ___ vitesse de sortie

Answer 32

a) >

b)

Question 33

Théoriquement, la vitesse maximale de captation est donc égale à _____, ce qui équivaut à l’entrée du sang dans le tissu.
Par la suite, le sang quitte le tissu, donc la vitesse de captation est influencée par _______.
Ainsi, si nous ne tenons pas compte du mouvement du médicament à l’intérieur même du tissu, nous pouvons considérer, d’un point de vue cinétique, que le tissu et le sang ne forment ______.

Answer 33

DS x Ca (vitesse de présentation)

l’entrée et la sortie du médicament du tissu

qu’un compartiment

Question 34

La cinétique de la distribution peut être caractérisée par une demi-vie de distribution.
Quelle est l’équation et son utilité.

Answer 34

T1/2t = 0.693/kt

Cette demi-vie nous permet de prédire le temps nécessaire pour que la concentration tissulaire diminue de moitié.

Question 35

L’atteinte de l’équilibre et la perte du médicament par un tissu prennent plus de temps si la perfusion est ________.
Donc, les médicaments qui ont une affinité élevée pour les tissus qui sont faiblement perfusés, vont _______.

Answer 35

mauvaise

quitter ces derniers lentement

Question 36

Certains états pathologiques vont affecter la distribution des médicaments en affectant la perfusion de ces derniers. Nommez 3 de ces états pathologiques.

Answer 36

– Les insuffisances hépatiques, cardiaques et rénales peuvent diminuer la perfusion sanguine à certains tissus et/ou organes.

– Pendant l’exercice, la perfusion sanguine est augmentée, ce qui peut changer la fraction du médicament atteignant le muscle.

– Lors d’une blessure ou d’une perte de sang sévère, les grandes veines se contractent et redirigent plus de sang vers les endroits qui en ont besoin.

Question 37

Une diminution de la perfusion résulte souvent en un taux plus faible de distribution, et par le fait même en une concentration diminuée dans le tissu (organe) affecté comparé à la concentration sanguine. Qu’arrive-t-il si le tissu faiblement perfusé est le principal organe d’élimination?

Answer 37

une diminution de perfusion peut se traduire par une accumulation du médicament dans l’organisme.

Question 38

Il ne faut pas oublier que la distribution est un processus ______ et que l’organisme tend toujours à être en équilibre. Les tissus qui reçoivent le débit sanguin le plus élevé atteindront l’équilibre plus ________.
À l’état d’équilibre, le médicament peut ou non s’accumuler dans le tissu. En effet, l’accumulation tissulaire du médicament est évidemment en fonction du débit sanguin, mais surtout dépendante de ______.

Answer 38

dynamique

rapidement

l’affinité du médicament pour le tissu.

Question 39

V ou F Les médicaments, liposolubles ou non, atteindront l’équilibre très lentement dans les graisses car le DS est faible et auront de la difficulté à s’y accumuler.

Answer 39

F.
oui va être long atteindre l’équilibre MAIS les RX très liposolubles ont beaucoup d’affinité pour les graisses, donc ils auront tendance à s’y accumuler même après que les Cp soient redevenues presque nulles.

Question 40

Nommez 4 types de protéines plasmatiques.

Answer 40

• albumine
• l’alpha-glycoprotéine acide
• lipoprotéine (HDL, LDL et VLDL)
• érythrocytes (environ 45% du volume sanguin)

Question 41

Qu’est-ce que l’albumine et son liens avec la distribution des RX.

Answer 41

L’albumine est la protéine la plus importante pour le transport des médicaments au niveau du sang et des tissus.
On espère que le RX va avoir de l’affinité pour elle, mais qu’il va en avoir plus pour son récepteur pour qu’il se détache quand il passe devant.

Question 42

La liaison médicament-protéine est influencée par plusieurs facteurs. Nommez les facteurs reliées au MÉDICAMENT.

Answer 42

• Propriétés physicochimiques
–Influence sur la force de liaison

• Concentration totale dans l’organisme
–Saturation des sites de liaison à concentration élevée

Question 43

La liaison médicament-protéine est influencée par plusieurs facteurs. Nommez les facteurs reliées aux PROTÉINES.

Answer 43

• Quantité de protéines disponibles :
– Diminution de la synthèse (maladie hépatique)
– Augmentation du catabolisme (traumatisme, chirurgie)
– Diffusion dans les liquides interstitiels
– Élimination excessive (maladie rénale)

• Qualité altérée par modification structurelle
– Peut altérer la force de liaison

• Interactions médicamenteuses
• États pathologiques du patient

Question 44

V ou F: la liaison aux protéines n’affecte pas seulement la distribution du médicament, mais aussi l’action pharmacologique.

Answer 44

V car complexe médi-prot = inactif donc si trop lié pourra pas jouer son effet.

Seul le médicament libre (non lié aux prot plasmatiques) peut quitter l’espace vasculaire pour se distribuer dans l’espace extravasculaire et les tissus.

Question 45

V ou F. la liaison du RX aux protéines plasmatiques peut servir de mode d’entreposage?

Answer 45

V si fortement lié

Question 46

Même si le médicament a une fraction élevée de liaison aux protéines plasmatiques, ce dernier peut se distribuer quand même dans les tissus, le facteur le plus important à considérer étant ______.
Il s’agit d’un processus _____
et _____ (faible liaison chimique).
Rarement, les médicaments se lient de façon irréversible (liens ______) ; ceci peut être le cas lors de ______.

Answer 46

la force de liaison

dynamique et réversible

covalents

toxicité

Question 47

Donnez un exemple de medicament à index thérapeutique étroit.

Answer 47

phénytoïne

pas sur si les autres sont à retenir…
• Anticoagulants (warfarine)
• Antiarythmiques (procaïnamide, flécaïnide)
• Anticonvulsivants (primidone, carbamazépine, phénytoïne)
• Psychotropes (lithium)
• Insulines
• Agents thyroïdiens (lévothyroxine)
• Spasmolytiques respiratoires (aminophylline, théophylline)
• Digitaliques (digoxine)
• Immunosuppresseurs (cyclosporine, tacrolimus, sirolimus)

Question 48

Comment expliquer que pour un même médicament, donné seul ou en association, la distribution peut être différente?

Answer 48

À cause de la liaison aux protéines. En effet le médicament ayant le plus dA’affinité pour la protéine se liera plus aisément avec cette dernière et il y aura un déplacement de l’autre RX des sites de liaison.

Question 49

Le déplacement du médicament de la protéine (ex lors de combinaison de deux médi et l’autre à plus d’affinité pour les prot) peut affecter la pharmacocinétique d’un médicament de différentes façons; nommez en 3.

Answer 49

Cela va augmenter directement la concentration libre de médicament et donc ça peut:
1- se retrouvé a/n des récepteurs et donc augmenter l’effet pharmacologique (voir toxicité)
2- ce qui augmentera transitoirement le Vd (et donc diminuer la conc. libre dans le sang)
3- ce qui augmentera la diffusion dans les tissu d’élimination et donc augmentera l’élimination du Rx

Question 50

Trois conditions sont nécessaire pour que le déplacement des sites de liaison aux protéines ait des conséquences cliniques importantes, nommez les.

Answer 50

– Le médicament qui déplace doit avoir une AFFINITÉ PLUS GRANDE pour la protéine que celui qui est déplacé.
– Le médicament qui déplace doit être présent à une CONCENTRATION = OU > à la concentration molaire de la protéine liante.
– Le pourcentage de liaison du médicament déplacé doit être habituellement élevé.

Bref, assez rare que effet clinique car les prot sont capables d’en prendre!

Question 51

V ou F : Il est relativement facile de prévoir les conséquences cliniques de la liaison aux protéines ainsi que du déplacement des sites de liaison.

Answer 51

F
c’ est extrêmement difficile

quand EI essayer de penser que peut-être à cause de ça mais très très rare.

Question 52

La liaison aux protéines peut influencer ____ et la _____.
Les reins ne filtrent pas _____, les Rxs liés à cette protéine ne sont donc pas filtrés et restent donc dans l’organisme.
Le métabolisme se fait plus particulièrement à l’intérieur des _____. Le ____ influence donc de façon significative non seulement la distribution des médicaments, mais aussi leur élimination rénale et hépatique.

Answer 52

l’excrétion
la biotransformation
hépatocytes (foie)
degré de liaison

Question 53

V ou F, il existe une forte variabilité dans la concentration plasmatique des protéines?

Answer 53

V
intra-individuelle : Suite à une maladie, une personne peut avoir une concentration de protéines différente, ce qui peut faire varier la fraction libre des médicaments

inter-individuelle: Chaque individu a une concentration différente de protéines, ce qui explique par le fait même que chaque individu ait une concentration libre de médicament différente.

Question 54

Nommez des états/maladies qui vont faire diminuer les concentrations d’albumine dans le sang. (8)

Answer 54

insuffisance rénale
cirrhose hépatique
arthrite
chirurgie
brûlure
infarctus du myocarde
stress/traumatisme
grossesse

Question 55

Que ce passe-t-il dans le sang quand la quantité d’albumine diminue pour quelconque raison?

Answer 55

les autres protéines comme alpha-1 glycoprotéine acide essaient de compenser en augmentant leur quantité mais pas super efficace car leur affinité n’est vraiment pas aussi bonne que celle de l’albumine.

Question 56

V ou F. Aux doses utilisées en clinique, le pourcentage de liaison à la protéine restera relativement constant et sera indépendant de la concentration plasmatique du médicament.

Answer 56

V mais il y a des exceptions.

Ex: s’il y a saturation.

Question 57

Quel est le problème majeur qui découle du fait que l’on regarde juste la conc. plasmatique et non juste la conc de molécules liées aux protéines plasmatiques.
(on le fait car + simple et moins cher)

Answer 57

Prenons l’exemple d’un médicament qui se lie à 40% aux protéines, ça veut donc dire que si j’ai 100 molécules 40 seront liées et 60 seront libres. Donc quand je prend ma Cp je vois 100 molécules. Imaginons que l’effet pharmacologique n’est pas assez bon, je décide donc de doubler ma dose. Si j’ai un effet linéaire tout va bien aller. Toutefois, si les protéines sont déjà saturé quand je vais doubler ma dose j’aurai 40 molécules liées et 160 libres. J’aurai donc un gros effet pharmacologique voir de la toxicité. Par contre, quand je regarderai ma Cp je verrai 200, alors je ne comprendrai pas pourquoi mon effet a presque tripler. ( + le % de liaison est faible, moins c’est important)

Question 58

Que ce passe-t-il lors d’une augmentation de dose où il y a saturation des protéines plasmatiques?

Answer 58

La concentration totale (libre et liée) va augmenter de façon linéaire.

Les concentrations liées vont rester à peu près les mêmes, puisque les sites sont déjà tous occupés.

La concentration libre (active) va augmenter de façon non linéaire (i.e. augmentation plus importante, presque exponentielle).

Question 59

Quand retrouvons-nous des % de liaisons aux protéines plasmatique de type :

a) concentration-dépendante
b) concentration-indépendante

Answer 59

a) PK non linéaire (saturé)
b) PK linéaire

comprendre ici qu’on parle en terme de % donc si linéaire toujours le même pourcentage qui est lié vs si saturé on diminue le pourcentage lié en augmentant les doses.

Question 60

OUBLIE PAS D’ALLER FAIRE LES EXERCICES QUI COMMENCE P.74 (CORRIGER DANS SITE DE COURS)

Answer 60

VA OUVRIR LE DOCUMENT LIVE POUR PAS OUBLIER