8. Homeostasie Phospho Calcique Flashcards
1. On découvre une insuffisance rénale chronique chez un patient ; quelles variations de la calcémie et de la phosphatémie attendez-vous ?
HYPERPHOSPHATEMIE ET HYPOCALCÉMIE
↘️DFG = ↘️ élimination phosphate donc ↗️ phosphatemie = ↘️ synthèse calcitriol => ↘️calcémie + ↗️PTH
(NB: IRC surexpression de la sécrétion de FGF23 par OBL et OS due à hyperphosphoremie => ↘️ réabsorption proximale de phosphates => diminution de la synthèse rénale de calcitriol).
(Une hyper phosphatemie va également stimuler la sécrétion de PTH car elle induit une hypocalcémie par chelation du calcium circulant)
EN DÉTAIL: Avec les glandes parathyroïdes, le rein joue un rôle important dans le métabolisme phosphocalcique. À un stade initial d’IRC, la rétention de phosphore induit une réponse comprenant une diminution de la production de calcitriol par le rein et un abaissement du seuil rénal de réabsorption de phosphate. La phosphatemie tend à être normale ou basse. La diminution du calcitriol circulant induit une baisse de la calcémie avec une réaction hyperparathyroidienne secondaire. Ce n’est qu’à un stade avancé d’IRC que l’on observe une diminution irréversible de synthèse du calcitriol et une hyper phosphatemie par dépassement des capacités excrétoires du rein. Le calcitriol étant un inhibiteur de la production de PTH, sa diminution aboutit à une hyperparathyroidie. Une hyperphosphatemie est responsable d’une augmentation de la sécrétion de FGF23 par les ostéoblastes et les ostéophytes, le mécanisme du signal sur les cellules osseuses des variations de la phosphatemie n’est pas connu. Dans IRC surexpression de FGf23 qui est responsable d’une diminution de la réabsorption proximale de phosphate, d’une diminution de la synthèse rénale du calcitriol (et d’une stimulation de la 25-OH vitamine -D 24 hydroxylase qui va inactiver la synthèse de calcitriol).
2. Chez un patient présentant un adénome parathyroïdien hypersécrétant de la PTH, quelles variations de la calcémie et de la phosphatémie attendez-vous ?
↗️PTH: HYPERCALCEMIE (↗️ résorption osseuse Ca2+, ↗️réabsorption distale rénale Ca2+, ↗️synthèse vitamine D) HYPOPHOSPHATEMIE ( ↗️excrétion rénale)
La PTH a pour effet de stimuler la résorption osseuse du Ca2+, la réabsorption rénale du Ca2+ et la synthèse du calcitriol. Chez un patient avec un adénome parathyroïdien hypersécrétant de la PTH on observe donc une diminution de l’excrétion rénale de Ca2+ ainsi qu’une augmentation de la résorption osseuse ce qui provoque une fragilité osseuse (fractures pathologiques, etc). La PTH a également pour effet d’augmenter la synthèse de calcitriol, ce qui stimule l’absorption digestive de calcium, ainsi que la réabsorption distale rénale du Ca2+ et la résorption osseuse de calcium. Il en résulte donc une hypercalcémie qui peut provoquer des nausées, vomissements, somnolence, coma, hypertension artérielle, troubles de la conduction cardiaque, polyurie et polydypsie.
La PTH stimule aussi l’excrétion rénale de phosphate en bloquant sa réabsorption, ce qui provoque une augmentation de la phosphaturie, et donc une hypophosphatémie.
Adénome PTH hypersécrétant → hypercalcémie et hypophosphatémie.
3. Quel est l’effet d’une diminution du calcitriol sur la calcémie et la phosphatémie ? Expliquez votre réponse.
↘️VITAMINE D ( ↘️ absorption digestive calcique, ↘️ réabsorption rénale ↗️ captation osseuse de calcium) = HYPOCALCÉMIE (hyper excitabilité neuro musculaire) et HYPOPHOSPHATEMIE (↘️absorption digestive du phosphore)
Car la vitamine D est hypercalcemiante et hyperphosphoremiante
Le calcitriol stimule l’absorption digestive du calcium, la résorption osseuse et la réabsorption rénale de calcium. Une diminution du calcitriol provoque ainsi une diminution de l’absorption digestive du calcium et une diminution de sa réabsorption rénale, ce qui engendre une hypocalcémie, avec une augmentation de la captation osseuse du Ca2+ (car baisse de sa résorption osseuse).
Cependant, la calcitriol n’a aucun effet de l’absorption passive paracellulaire calcique du grêle, qui ne dépend pas du calcitriol (c’est une absorption non régulée). L’hypocalcémie va avoir pour effet une hyperexcitabilité neuromusculaire par diminution du seuil des canaux Nav, ce qui provoque spasmes + tétanie.
Le calcitriol a également pour effet de stimuler l’absorption digestive du phosphate ; ainsi, une diminution du calcitriol provoque une diminution de son absorption : hypophosphatémie. Le calcitriol est une hormone hypercalcémiante et hyperphosphatémiante.
4. Citez les différents facteurs stimulant et inhibant la sécrétion de PTH.
Régulation de la sécrétion de PTH : La sécrétion de PTH se fait via un récepteur senseur du Ca2+ des parathyroïdes : CSR, un GPCR, l’augmentation du Ca2+ et donc de l’occupation de ce récepteur a pour effet d’inhiber la sécrétion de PTH, et inversement une hypocalcémie stimule la sécrétion de PTH.
La réduction du Ca2+ plasmatique est le principal stimulant de la sécrétion de PTH. Une hyperphosphatémie va également stimuler la sécrétion de PTH car elle induit une hypocalcémie par chélation du calcium circulant. Le calcitriol a pour effet de stimuler la synthèse des récepteurs CSR, récepteur senseur calcique qui va donc inhiber la sécrétion de PTH
4’. Citez les différents facteurs stimulant et inhibant la sécrétion de calcitriol.
STIMULATION 1αOH rénale (stimulation gène CYP1α)
- ↗️ PTH
- HYPOCALCÉMIE
- HYPOPHOSPHATEMIE
INHIBITION DE 1αOH rénale
- HYPER phosphatemie + calcémie.
- FGF 23 ( stim expression 24OHase)
- Calcitriol ( idem).
Régulation de la sécrétion de calcitriol : L’augmentation de PTH a pour effet d’augmenter le 1 αhydroxylase, ce qui stimule la synthèse de calcitriol. L’hypocalcémie est responsable de la stimulation de la sécrétion de la PTH, donc indirectement elle permet également d’augmenter le taux de calcitriol.
5. Indiquer les effets du PTH et du calcitriol au niveau de l’os
-
PTH
- ↗️RANK-L ↘️OPG ↗️ostéoclastes
- le nombre d’ostéoclaste va ↗️ cytokines sécrétées par les ostéoblastes qui ont les Rc à la PTH
-
CALCITRIOL
- ↗️RANK-L ↘️OPG ↗️ostéoclastes
- action avec PTH => résorption Ca2+ et Pi
Au niveau de l’os: La PTH et le calcitriol se lient à des récepteurs membranaires et intranucléaires au niveau des pré-OBL, ce qui provoque une augmentation du RANK-Ligand et une diminution de son inhibiteur compétitif OPG (ostéoprogesterone). Permet la stimulation et la formation d’osteoclastes. PTH et calcitriol induisent une hausse du nombre de ostéoclastes
5’ Indiquer les effets du PTH et du calcitriol au niveau du rein
PTH:
- ↗️ excrétion rénale de phosphate<strong> </strong>(en diminuant sa réabsorption proximale= synergie FGF23)
- ↗️ synthèse calcitriol : ↗️ 1alpha-OHase
- ↗️ réabsorption Ca2+ au niveau TD
Calcitriol:
- ↓ excrétion Ca2+ (↑réabsorption distale du Ca2+)
Augmentation de l’excrétion rénale de phosphate, une augmentation de la synthèse de calcitriol (et donc une aug de la 1α-hydroxylase) et _PTH et calcitriol a_ugmentent la réabsorption rénale de Ca2+ au niveau du tubule distal.
PTH ↗️TRPV5 ↗️PMCA
5”. Indiquer et expliquer brièvement les effets de la PTH et du calcitriol au niveau du tube digestif.
Au niveau du tube digestif: Le calcitriol stimule l’absorption trans cellulaire du calcium au niveau du duodénum (aucun effet sur absorption passive paracellulaire).
L’absorption du calcium se fait en 3 étapes contrôlées par le calcitriol:
- entrée apicale par le canal TRPV6
- diffusion intracellulaire liée à la protéine de transport Calbindine
- sortie basolaterale par la PMCA et l’échangeur NCX1
Le calcitriol est également responsable de la stimulation de l’absorption digestive de phosphate au niveau du jéjunum.
6. Quel est le rôle de la 1αhydroxylase rénale ? Citer les principaux facteurs qui stimulent et qui inhibent son expression.
La 1αhydroxylase rénale est responsable de l’hydroxylation de la 25-hydroxyvitamine D en 1,25 dihydroxyvitamine D, et est donc responsable de la synthèse de calcitriol.
La synthèse de cette enzyme est stimulée par la PTH, et donc indirectement par une hypocalcémie (qui stimule la synthèse de PTH) ; inversement, une hypercalcémie a pour effet d’inhiber la 1αhydroxylase.
Noter que le FGF23 et le calcitriol induisent une diminution de l’activité de la 1αhydroxylase, en stimulant la 24hydroxylase qui produit un métabolite inactif à partir du 25-(OH)D3.
Les facteurs qui stimulent l’expression de la 1αhydroxylase:
- augmentation de la PTH
- hypocalcémie
- hypophosphatémie
Les facteurs qui inhibent l’expression de la 1αhydroxylase:
- une hyperphophatémie
- une hypercalcémie
- le FGF23 stimule l’expression de 24hydroxylase (métabolite inactif)
- le calcitriol stimule l’expression de la 24hydroxylase
7. Expliquer par une boucle de rétrocontrôle les différents mécanismes qui vont permettre de rétablir la calcémie lorsque celle-ci diminue modérément.
La calcémie normale est de…
… 8- 10 mg/dL = 2.2-2.6 mM = 4.5- 5mEq/L dont:
- 50% est sous forme libre ionisé Ca2+
- 40% calcium lié aux protéines, surtout albumine (30%)
- 10% sous forme complexée (oxalate, citrate, phosphate)
Nb: il est possible de corriger la calcémie en fonction de l’albuminémie:
(mmol/L ou mg/L)
calcium corrigé [mmol/L]= calcium total [mmol/L]+[(40-albumine [g/L]) /40]
calcium corrigé [mg/L]= calcium total [mg/L]+[(40-albumine [g/L]) x0.8]
La phosphatémie normale est de…
… 2.5-4.5 mg/dL = 0.8 - 1.5 mM
- 50-55% Pi libre
- 35-40% complexé (Na+,Ca2+, Mg2+)
- 10% lié aux protéines
Distribution du calcium et du phosphore dans l’organisme
Le calcium libre (Ca2+)
- 0.06% pool total de Calcium
- le seul physiologiquement actif
Le calcium et le phosphore se retrouvent…
… (Ca2+ et Pi) dans les os
sous forme de cristaux d’hydroxyapatite Ca10(PO4)6(OH)2
Un marqueur sanguin de l’activité ostéoblastique est…
… augmentation de la concentration sérique de la phosphatase alcaline.
(localisée dans la mp des ostéoblastes et également libérée dans la circu sanguine, la PAL assure le clivage des liaisons organophosphates et libère le Pi dans le milieu
Les variations du calcium ionisé est fonction:
-
albuminémie:
- hyperalbuminémie (DEC)→ transfert d’une partie du calcium ionisé vers l’albumine → ↑du calcium lié aux protéines → ↓ Ca2+ plasmatique → ↑ PTH
-
hypoalbuminémie (HEC, Ins Hépcell, Sd Neph) → ↓ du calcium lié aux protéines et ↑ Ca2+ plasmatique → ↓ PTH → normalisation du Ca2+ et calcium total ↓
- hypocalcémie et hypoalbuminémie = ↓ du calcium total mais pas nécessairement de ↓ du Ca2+ (ionisé)
-
pH:
- ↓pH = ↑ Ca2+
-
↑pH = ↓ Ca2+
- ex: alcalose respi par hyperventilation, ↑ pH plasmatique (alcalémie) → ↑ charges négatives de l’albumine→ ↑ liaison Ca2+ à l’albumine → ↓ Ca2+ libre = hypocalcémie augmentant l’excitabilité cellulaire et induisant de la tétanie.
Seul(s) est (sont) ultrafiltré(s) au niveau glomérulaire le(s) calcium…
…Libre et Complexé
ils représentent ensemble 5.5 mg/dL = 4.5 mg/dL de Ca2+ et 1 mg/dL de calcium complexé
Si DFG 180L/J alors 55 mg/L x 180 = 9900 mg de calcium ultrafiltré/J
Le calcium est principalement absorbé au niveau de l’intestin…
… grêle 90% (+ colon 10%)
<em>Selon deux mécanismes différents:</em>
- Transport passif, paracellulaire sur toute la longueur du grêle → <u><strong>Majoritaire</strong></u>
-
<em>Transport actif, contrôlé par calcitriol au niveau du duodénum seulement</em>
- <em>entrée apicale par le canal TRVP6</em>
- <em>diffusion intracellulaire liée à la protéine de transport calbindine</em>
- <em>sortie basolat par PMCA et NCX1</em>
La réabsorption du Calcium se passe…
- 60-65% au niveau du tubule proximal → paracellulaire
- 20% au niveau de la anse de Henlé → paracellulaire
- 15% tubule distal → transcellulaire
- via contrôle PTH et calcitriol (même principe qu’abso duodénal avec TRPV5)
La réabsorption transcellulaire apicale du calcium (TRVP5) au niveau du tubule distal est sous le contrôle…
…
-
Calcitriol:
- ↑ l’expression de TRPV5, de la calbindine et de l’échangeur 3Na+/1Ca+
-
PTH:
- ↑ l’activité de TRPV5 et de la Ca2+ ATPase (via la PKA et la PKC)
-
PTH et calcitriol:
- ↑ réabsorption Ca2+ → ↑ Calcémie
NB:
une Hypovolémie stimule la réabsorption proximale de Na+, Ca2+ et d’eau
une alcalose stimule TRPV5 ce qui augmente la réabsorption distale de Ca2+.
( à l’inverse une acidose inhibe TRPV5)
La sécrétion de la PTH se fait via des récepteurs senseur du Ca2+ des parathyroïdes (+ rénal + thyroïde) appelés… dont le mode de fonctionnement est…
… CSR
…
- Une augmentation du Ca2+ et de l’occupation du CSR par le calcium libre → inhibition sécrétion PTH
- Une diminution du Ca2+ et de l’occupation du CSR par Ca2+ → augmentation de la sécrétion de PTH
Une réduction de Ca 2+ plasmatique a comme effet sur la PTH…
… de stimuler sa sécrétion.
(↓ Ca2+ au niveau CSR → ↑ sécrétion PTH)
