15- Transplantes

Question 1

1) O que é um transplante?

2) O que é uma transfusão?

Answer 1

1) Retirada de um doador e transferência para um receptor/hospedeiro de células, tecidos ou órgãos (encertos).
2) Transferência de células sanguíneas circulantes ou de plasma.

Question 2

O que é transplante:

1) Ortotópico?
2) Heterotópico?

Answer 2

1) Quando o enxerto é na localização anatômica normal.

2) Quando o enxerto é em localizações anatomica diferente.

Question 3

Classificação dos transplantes em relação ao doador e ao receptor:

1) Quando o doador e o receptor são a mesma pessoa:
2) Quando o doador e o receptor são gêmeos idênticos:
3) Quando o doador é geneticamente diferente do receptor, mas são da mesma espécie:
4) Quando o doador e o receptor são de espécies diferentes:

Answer 3

1) Autólogo
2) Singênico
3) Alogênico
4) Xenogênico

Question 4

1) Nome das moléculas reconhecidas como estranhas nos enxertos:
1. 1) Nome dos linfócitos e anticorpos que reagem com essas moléculas:
2) Nome das moléculas reconhecidas nos xenoenxertos:
2. 1) Nome dos linfócitos e anticorpos que reagem com essas moléculas

Answer 4

1) Aloantígenos
1. 1) Alorreativos
2) Xenoantígenos
2. 1) Xenorreativos

Question 5

Primeiro transplantes no mundo:
1) Ano
2) Órgão
3) Local
4) Médico
Transplantes no Brasil:
5) Primeiro: ano, órgão, local e duração.

Answer 5

1) 1954
2) Transplante renal
3) Boston
4) Joseph Murray
Obs: o receptor viveu mais de 8 anos com o transplantes.
5) 1964, transplante renal, Rio de Janeiro, 8 dias.

Question 6

Quais os dois transplantes que mais ocorre?

Answer 6

Renal e de fígado

Question 7

A frase a seguir está correta? Explique sua resposta.

Transplante de um indivíduo para o outro geneticamente diferente leva, invariavelmente, à rejeição do transplante.

Answer 7

A frase é verdadeira. Isso ocorre, pois o órgão transplantado terá antígenos estranhos que serão reconhecidos pelo organismo e gerarão uma resposta inflamatória.
Essa rejeição é mediada por resposta imune adaptativa, por ela ocorre após 10 a 14 dias do primeiro transplante. Além disso, se ocorrer um segundo transplante com o mesmo doador a rejeição se inicia mais rapidamente (já possui células de memória).

Question 8

1) Em quais tipos de enxerto não ocorre rejeição?

2) Em quais tipos de enxerto ocorrerá rejeição?

Answer 8

1) Em enxertos autólogos e singênicos.

2) Nos enxertos alogênicos e xenogênico.

Question 9

Regras básicas de imunologia de transplante (4):

Answer 9

• Células ou órgãos transplantados entre indivíduos geneticamente idênticos nunca são rejeitados.
• Células ou órgãos transplantados entre pessoas geneticamente diferentes são quase sempre rejeitados.
• No cruzamento entre duas linhagens consanguíneas diferentes de animais (pais A x B) a descendência (filhos AB) não irá rejeitar enxertos de qualquer um dos pais. Contudo a medula óssea é uma exceção.
• Caso os doadores sejam os filho AB e os receptores sejam os pais que são de linhagens consanguíneas diferentes (pais A x B), o enxerto será rejeitado por qualquer um dos pais.

Question 10

1) Denominação da rejeição de transplantes.

2) Molécula responsável pela rejeição de transplantes.

Answer 10

1) Rejeição polimórfica codominante - cada indivíduo herda genes de ambos os pais e ambos os alelos parentais são expressos.
2) Complexo principal de histocompatibilidade (MHC) ou antígeno leucocitário humano (HLA).

Question 11

MHC I

1) Tipos (3)
2) Apresenta proteínas que estão em qual localização?

Answer 11

1) HLA-A, HLA-B, HLA-C

2) Proteínas citosólicas

Question 12

MHC II

1) Tipos (3)
2) Apresenta proteínas que estão em qual localização?

Answer 12

1) HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR.

2) Proteínas extracelulares.

Question 13

Como ocorre a apresentação cruzada de antígenos para células T CD8?

Answer 13

Célula infectada por vírus vai se fagocitada por uma CD.
Ocorre apresentação dos antígenos via MHC II.
No entanto, pode haver escape de alguns antígenos para o citoplasma e, assim, vai haver processamento relacionado ao MHC I.
Quando espera-se que haverá apresentação via MHC II apenas, mas ocorre escape para o citoplasma e tem-se apresentação via MHC I também.

Question 14

Transplantes:

- Reconhecimento direto do aloantígeno:

Answer 14

1º Tem-se uma APC alogênica no enxerto, contendo uma MHC alogênico (do doador).
2º Tem-se uma célula T do receptor, que é alorreativa (reconheceu o complexo peptídeo MHC).
3º Desencadei a ativação da resposta imune. Ocorre tanto para TCD4 e TCD8.
Nesse reconhecimento é necessário que o TCR do receptor tenha a seu requisição preenchida. Isso pode ocorrer de duas maneiras:
- MHC do receptor contem um peptídeo estranho, formando um complexo MHC-peptídeo que o TCR deveria reconhecer.
- Reação cruzada: um MHC diferente, proveniente do enxerto, contém um peptídeo diferente do que o TCR deveria reconhecer. Contudo, o complexo MHC-peptídeo formado acaba preenchendo os requisitos do TCR e ativando-o.
As respostas das células T ao MHC alogênico são muito fortes, pois o MHC do enxerto, por si só, já pode ativar o TCR (nesse caso o peptideo na fenda atua com estabilizados do MHC). Além disso, existem outras combinações que podem ativar diferentes TCRs.
Também pode ocorrer reconhecimento cruzado - uma das células de memória que o indivíduo produzir antes do transplante já pode reconhecer o complexo MHC-peptídeo do enxerto.

Question 15

Transplantes:

- Apresentação indireta do aloantígeno:

Answer 15

APC do receptor reconhece o MHC do doador com estranho, fagocita, processa e expressa um fragmento na fenda do MhC do receptor. Assim, LTs (principalmente TCD4, se ocorrer escape de antígenos para o citoplasma, pode ocorrer ativação do TVD8) reconhecem o complexo MHC-peptídeo e são ativados.

Question 16

1) Papel da coestimulação na rejeição de transplantes:

2) Importância clinica disso:

Answer 16

1) Importante para a ativação de células T alorreativas naives.
Quando ocorre aumento de coestimuladores nas células dodoador, tem-se uma chance maior de rejeição. Esse aumento pode ocorrer devido a morte celular e processo de isquemia, por exemplo (por isso a importância de uma preservação adequada do órgão).
2) É possível controlar o mecanismo de rejeição, por meio da supressão dos coestimuladores (ex: inibição da rejeição por agentes que bloqueiam B7).

Question 17

Rejeição hiperaguda:

1) Quando ocorre?
2) Mecanismo

Answer 17

1) Quando o receptor ja possui anticorpos contra antígenos presentes no enxerto (IgM e IgG preexistentes). Antigamente essa rejeição ocorria muito devido ao sistema ABO. Atualmente esse tipo de rejeição se relaciona mais a aloantígenos como MHC do doador ou antígenos presentes nas células endoteliais - resultado de gestações, transfusões ou transplantes anteriores.
2) Anticorpos presentes no receptor reconhecem e se ligam aos aloantígenos, levando ativação do complemento e do processo inflamatório com recrutamento de células do sistema imune.
Isso acarreta um processo de formação de trombo, levando a oclusão da vasculatura do enxerto (leva de minutos a horas após os vasos serem anastomosados). Assim, o enxerto sofre com necrose isquêmica irreversível.
Obs: é a rejeição mais rápida.

Question 18

Rejeição aguda:

1) Como ocorre?
2) Quais células T alorreativas se relacionam mais com essa rejeição?
3) Essa rejeição pode acorrer muito tempo após o transplante?
4) O que é usado para identificar ativação do complemento em aloenxertos renais?

Answer 18

1) Resposta imune do receptor é ativada ao contato com o enxerto. Não possui anticorpos pré-formados. Imunidade adaptativa celular e imunidade humoral. Ocorre lesão endotelial e trombose intravascular.
2) Resposta Th1 (citocinais mais relacionada são INF-gama e TNF) e Th17 (papel importante - citocina TH17) e TCD8.
3) Sim. Por causa de imunossupressores a rejeição aguda pode ocorrer anos após o transplante, se imunossupressão for reduzida.
4) Identificação de C4d em capilares (molécula do complemento).

Question 19

Atualmente, qual a maior causa de rejeição de aloenxerto?

Answer 19

Rejeição crônica

Question 20

Rejeição crônica;

1) Como ocorre?
2) Qual a lesão dominante que ocorre em enxertos vasculares?
3) Período em que se desenvolve?
4) Alterações comuns no pulmão e no fígado:

Answer 20

1) Quando há alterações patológicas nos enxertos. Varia dependendo do órgão. Muito relacionada a células T alorreativas e IFN-gama.
2) Oclusão arterial, devido ao processo inflamatório que estimula a proliferação de células do músculo liso, provocando um dano isquêmico.
3) De 6 meses a um ano após o transplante.
4) Pulmão: oclusão vascular e fibrose
Fígado: ductos biliares fibróticos e não funcionais.

Question 21

Como minimizar as diferenças do doador e do receptor?

Answer 21

É preciso minimizar as diferenças entre o doador e o receptor. Para isso é feita a tipagem sanguínea ABO, a verificação da presença de anticorpos pré-formados contra moléculas MHC do doador e a realização da tipagem do tecido HLA (HLA-A, HLA-B e HLA-DR - são os mais relacionados a rejeição de transplantes). Quando mais HLAs incompatíveis, menor a durabilidade do enxerto.

Question 22

Tipagem do HLA:

1) PCR
2) Sequenciamento
3) Painel de reatividade de anticorpos (PRA)

Answer 22

1) Amplificar regiões conhecidas dos HLAs para fazer a tipagem. Gel de eletroforese. Cenário ideal é que todos os 6 HLAs, portando os 12 alelos, sejam compatíveis (ocorre com irmãos gêmeos).
2) Faz toda a sequência do HLA, logo é mais detalhado que o PCR.
3) Verificar a presença dos anticorpos reativos pré-formados contra os HLAs alogênicos. E realizado no intuito de evitar, principalmente, rejeições hiperagudas.
1º Pega-se uma amostra sanguínea, separa-se o soro e verifica-se os anticorpos presentes nos receptores. Coloca-se o soro em contato com beads (bolinhas que possuem antígenos na sua superfície que são os HLAs).
2º Caso haja anticorpos específico para HLA nesse soro haverá a ligação com o antígeno da bead.
3º Faz-se uma lavagem de tudo aquilo que não se ligou as beads.
4º Para conseguir identificar o anticorpo, coloca-se um anticorpo comercial não reagente que é capaz de se ligar ao anticorpo do soro. Esse anticorpo é fluorescente e utiliza-se o citometro de fluxo para identifica-lo.
5º Assim é possível se ver se o organismo possui anticorpos específicos para o HLA.

Question 23

Grupo sanguíneo ABO

1) Tipos samguíneos
2) Qual o tipo de expressão?
3) Quando o indivíduo é tipo sanguíneo A, qual tipo de anticorpo ele pode produzir? E qual antígeno ele vai possuir em suas hemáceas?
4) Quando o indivíduo é tipo sanguíneo B, qual tipo de anticorpo ele pode produzir? E qual antígeno ele vai possuir em suas hemáceas?
5) Quando o indivíduo é tipo sanguíneo AB, qual tipo de anticorpo ele pode produzir? E qual antígeno ele vai possuir em suas hemáceas?
6) Quando o indivíduo é tipo sanguíneo O, qual tipo de anticorpo ele pode produzir? E qual antígeno ele vai possuir em suas hemáceas?

Answer 23

1) Tipos A, B, AB e O.
2) Expressão codominante.
3) - Anticorpo: anti-B
- Antígeno presente nas hemáceas: Antígeno A
4) - Anticorpo: anti-A
- Antígeno presente nas hemáceas: antígeno B
5) - Anticorpo: nemhum
- Antígeno presente nas hemáceas: antígenos A e B
6) - Anticorpo: anti-A e anti-B
- Antígeno presente nas hemáceas: nenhum
Obs: acredita-se que a produção dos anticorpos naturais esteja relacionada com o contato com bactérias que possuem antígenos.

Question 24

Porque os anticorpos naturais da grávida, relacionados aos sistema ABO, não atacam as células sanguíneas de um feto com tipo sanguíneo diferente?

Answer 24

Pois os anticorpos naturais são do tipo IgM e, portanto, não são capazes de atravessar a placenta.

Question 25

Imunossupressão para previnir ou tratar a rejeição de aloenxertos:

Answer 25

1º Utilização do CTLA4-Ig: substâncias capaz de bloquear se ligar ao B7, bloqueando a coestimulação.
2º Utilização de ciclosporina e tacrolimo: bloqueia a calcineurina, bloqueando a produção de IL-2, impedindo a proliferação celular.
3º Utilização de Anti-IL-2R (anticorpo monoclonal) para bloquear o receptor de IL-2, impedindo a proliferação celular.
4º Utilização de azatioprina micofenolato e rapamicina que inibem a proliferação celular.
5º Primeiro anticorpo monoclonal: OKT3 (atualmente não é muito utilizado). Ele atuava no TCR para evitar o processamento e ativação do linfócito.

Question 26

Transplante de células-tronco hematopoéticos:

1) Mecanismo de rejeição
2) Quando esse transplante é realizado?
3) Como se olha a compatibilidade entre doador e e receptor?
4) Porque essa compatibilidade requer mais cautela?
5) O que ocorre para que o receptor possa receber o transplante?

Answer 26

1) Não é completamente esclarecido, mas acredita-se que esteja relacionado com a NK atuando na falta de reconhecimento no MHC-I presente nas células transplantadas.
2) Em casos de leucemia, distúrbios genéticos como a anemia falciforme.
3) Testa-se cuidadosamente todos os loci de MHC.
4) Pois as células vão repovoar a medula óssea do receptor.
5) Tratado com quimioterapia, imunoterapia ou irradiação para que ele possa receber as células do doador e para que essas células possam repovoar a medula óssea.

Question 27

Doença do enxerto versus hospedeiro:

1) O que é?
2) Quando ocorre?

Answer 27

1) Quando o enxerto atua contra o hospedeiro.
2) Quando há muitos linfócitos T no enxerto. Ex: transplante de medula óssea. Esses LT do doador reagem contra antígenos do hospedeiro.
Pode ocorrer em outros órgãos como: intestino delgado, pulmão ou fígado.