13- Hipersensibilidade do Tipo I

Question 1

Caso clínico: HMR, 2 anos, sexo masculino, branco, natural e residente de Campo Grande MS, acompanhado de sus mãe MMR, procurou atendimento apresentando queixa principal há 1 dia, manchas vermelhas com prurido em todo corpo. A mãe refere que a criança ingeriu dipirona no dia do aparecimento das lesões na pele por apresentar leve coriza. Mãe nega alergias medicamentosas e alimentares anteriores e comorbidades familiares.
Placas eritomatosas, edemaciadas, de variados tamanhos de 1 a 7 cm de diâmetro, localizadas em face, tronco anterior e posterior e membros superiores e inferiores.
Hemograma completo sem alteração.
1) Qual a hipótese diagnóstica?
2) Quais as manifestações dessa hipótese diagnóstica que se apresentam no caso clínico?
3) Quais os diagnósticos diferenciais?
4) Tratamento (no caso, foi uma escolha terapêutica).

Answer 1

1) Reação alérgica medicamentosa
2) Urticária - uma das representações mais comuns de reações a drogas. É caracterizada pela formação de placas edemaciadas, com bordos irregulares, pruriginosas, surgindo em vários locais, simultaneamente ou não.
Nos quadros agudos, as placas urticadas são evanescentes, desaparecendo em minutos a poucas horas.
Nas crises agudas de urticária sempre devemos pesquisar reação a medicamentos, pois as manifestações podem se agravar com novos contatos com o medicamento.
3) Infecções bacterianas, exantemas virais, alergia alimentar - essas hipóteses foram descartadas mediante a história clínica, o exame físico e o exame complementar.
5) Uso de anti-histamínico oral e predsiona oral.

Question 2

1) O que é a hipersensibilidade?

2) Quais são os tipos de hipersensibilidade?

Answer 2

1) Uma reação exagerada do sistema imune.
2) Hipersensibilidade do tipo I, hipersensibilidade imediata, alergia ou atopia.
Tipo II, Tipo III e Tipo IV.

Question 3

Hipersensibilidade do tipo I:

1) Quais são as duas reações?
2) O que desencadeia essa alergia?

Answer 3

1) - Resposta imediata - poucos minutos após exposição.
- Reação de fase tardia - acontece após algumas horas, devido ao acúmulo de neutrófilos, macrófagos e eosinófilos.
2) O contato com o alérgeno (antígenos que desencadeia a alergia).

Question 4

Quais fatores interferem nas manifestações clínicas da alergia?

Answer 4

• Quantidade de antígeno.
• Local de inoculação do antígeno.
  Obs: as manifestações podem ser muito variadas.

Question 5

Quais alterações ocorrem na alergia (3).

Answer 5

• Aumento da permeabilidade vascular
• Vasodilatação
• Contração do músculo liso bronquial e visceral.

Question 6

Quais são os processos imunológicos que desencadeiam a hipersensibilidade imediata (7)

Answer 6

• Resposta Th2
• Produção de IgE alérgeno-específico.
• Na etapa de sensibilização ocorre a ligação do IgE antígeno-específico aos mastócitos, basófilos e eosinófilos.
• Atuação de citocinas, sendo as principais IL-4, IL-5 e IL-3 (são produzidas, principalmente, por Th2, Tgh e ILC2 - produzem o mesmo tipo de citocina que Th2 produz).
• Exposição repetida ao alérgeno - para desencadear manifestações clínicas um único contato não é suficiente.
• Ocorrem diversas manifestações clínicas. Ex: erupção cutânea, congestão sinusal, broncoconstrição, diarréia e choque).
• Ocorrência de interação gene-ambiente

Question 7

1) Qual a natureza química dos alérgenos?

2) Características desses alérgenos

Answer 7

1) Proteínas ou compostos químicos ligados a proteínas - é necessário que haja uma resposta timo-dependente, para que ocorra troca de isotipo e produção de IgE (que será responsável pela resposta alérgica).
Obs: alguns antígenos timo-independentes (não proteicos) desencadeiam o processo alérgico, pois são capazes de formar conjugados com auto-proteínas, induzindo uma resposta de Lth (timo-dependente).
2) Normalmente, possuem baixo ou medio peso molecular, facilitando a difusão.
São estáveis nos fluídos corporais, não sendo degradados.
Alguns possuem estrutura glicosilada o que confere a eles proteção contra desnaturação e degradação no trato gastrointestinal.

Question 8

Sequência de eventos da hipersensibilidade do tipo I

Answer 8

ETAPA DE SENSIBILIZAÇÃO (1º CONTATO COM O ALÉRGENO)
1º Exposição ao alérgeno
2º Ativação da resposta imune inata (APCs, ILC2)
3º Ativação da resposta imune adaptativa com um papel muito importante de Th2 e de Tfh por cauda da troca de isotipo que ocorre no LB para que ele produza IgE.
4º IgE se liga ao receptos FcepslonR que está presente nos mastócitos (principal célula relacionada a alergia. Está nos tecidos adjacentes aos vasos), basáfilos e eosinófilos circulantes.
ETAPA PÓS SENSIBILIZAÇÃO
1º Exposição repetida ao alérgeno.
2º Ligação cruzado do antígeno ao IgE (ligado ao mastócito) provocando ativação do mastócito.
3º Ativação do mastócito leva a liberação dos mediadores que geram a reações patológicas.

Question 9

1) Quais são as principais cotocinas relacionadas a hipersensibilidade do tipo I e qual o papel dessas citocinas.
2) São produzidas por quais células?

Answer 9

1) IL-4: recrutamento de eosinófilos, amplificação de Th2 e troca de isotipo para IgE (também induz IgG4) Secreção de muco e peristaltismo intestinal. Diferenciação para a formação de macrófago alternativo.
IL-5: ativação de eosinófilos.
IL-13: estimulação de células epiteliais a secretar muco e estimulação do peristaltismo intestinal. Diferenciação para a formação de macrófago alternativo.
2) Começam a ser produzidas pelas células da resposta imune inata (principalmente ILC2) e, posteriormente, são bastante priducidas por Th2.

Question 10

Ativação da resposta imune Th2 no processo alérgico

Answer 10

1º Primeira exposição ao alérgeno , reconhecimento por APC. Ex: células epiteliais em contato com o alérgeno são estimuladas a produzirem IL-25, IL-33 e TSLP, mobilizando DC para o linfonodo.
2º Apresentação do alérgeno a uma célula T naive que se torna efetora (diferenciação em Th2 ou Tfh (produtoras de IL-4, IL-5 e IL-13).
3º Th2 migram para sítios teciduais de exposição.
Tfh permanece nos órgãos linfoides e estimula a troca de isotipo dos LB para IgE.
ILC2 também participa produzindo, principalmente IL-5 e IL-13, mas também produz IL-4.
Obs: para indução de uma resposta Th2 o indivíduo já possui uma propensão genérica.
O evento iniciador pode ser uma lesão epitelial (algumas vezes invisível). Ex: indivíduos que possuem dermatite atópica não possuem uma proteína de queratinócito, denominada filagrina. Isso possibilita as pequenas lesões epiteliais e passagem de alérgenos.

Question 11

1) Processo de diferenciação de Th2.

2) Funções de Th2

Answer 11

1) Ocorre pela a produção de citocinas produzidas pelo epitélio, pelas ILCs, pelas APCs, por mastócitos. Diferenciação (IL-4) , amplificação (IL-4) (ela mesmo amplia sua resposta) e produção de citocinas (IL-4, IL-5 e IL-13).
2) - Estimulam as reações mediadas por IgE, mastócitos e eosinófilos.
- Defesa do hospedeiro nas barreiras de mucosas.
- Infecções helmínticas e reparo tecidual.
- Ativação de macrófagos alternativos (IL-4 e IL-13).

Question 12

Ativação do LB com troca de isotipo para IgE no processo alérgico.

Answer 12

Ativação de LB e produção de IgE.
BCR recebendo o 1º sinal (contato com o alérgeno) e o 2º sinal (dado pela Tfh).
Resposta timo-dependente, requer toda a interação de de CD40 e CD40L, além dos sinais nescessários para sua ativação.
Relação de citocinas, principalmente a IL-4 (troca de isotipo para IgE).

Question 13

Receptor FcepslonR

1) Onde o receptor FcepslonR se liga?
2) Qual domínio ele possui?
3) Em quais células ele se apresenta?

Answer 13

1) Se liga a região Fc do anticorpo (IgE), deixando a região Fab disponível para a ligação com o alérgeno.
2) Possui domínios ITAMs que sinalizam para a célula, após sua ativação.
3) Presentes em mastócitos, nasófilos e eosinófilos.

Question 14

1) Ativação dos mastócitos na alergia.
2) Regras para essa ativação (2).
3) Porque a hipersensibilização ocorre de forma imediata?
4) O que essas células ativadas vão produzir?
5) Quais os gatilhos para ocorrência do processo alérgico?

Answer 14

1) Mastócito sensibilizado (com IgE ligado ao FcepslonR), devido a uma exposição prévia ao alégeno.
Em uma segunda exposição ao alérgeno, o alégeno se liga ao IgE que já esta ligado ao receptor Fcepslon do mastócito.
2) Anticorpo só exerce sua função quando tiver ligado ao antígeno.
Célula só é ativada quando há, pelo menos 2 receptores Fcs adjacentes da célula ligados ao anticorpo que, por sua vez, está ligado ao IgE (formação de ligação cruzada entre esses receptores).
3) Célula ativada libera os mediadores que estavam dentro dos granulos. Como esses mediadores já estavam prontos, ocorre uma hipersensibilização imediata - minutos após a exposição repetida desse alérgeno.
4) Citocinas - são responsáveis pela reação de faze tardia que ocorre cerca de 2 a 4 horas após a exposição ao alégeno.
5) Não se sabe ao certo, mas pode estar relacionado ao número de exposições ao antígeno, com sensibilização cada vez maior dos mastócitos. Além disso, mais exposições aumentam a probabilidade de uma ligação cruzada de ativação de receptores FcepslonRs adjacentes.
Somado a isso, existe uma questão genética relacionada que podem aumentar a ocorrência dessa alergia.

Question 15

O que ocorre após a ativação dos mastócitos em uma resposta alérgica?

Answer 15

Ocorre a fusão dos granulos com a membrana celular e consequente liberações do conteúdo dos granulos, por exocitose - DESGRANULAÇÃO.
Ocorre a produção e liberação de mediadores lipídico.
Também ocorre a produção e secreção de citocinas (TNF também vai ser importante no contexto da alergia).

Question 16

Conteúdo dos granulos e função desses conteúdos:

1) Mastócito e basófilo
2) Eosinófilos

Answer 16

1) Conteúdos pré-formados semelhantes:
- Histamina: aumenta a permeabilidade vascular e estimula a contração das células musculares lisas.
- Enzimas/ proteases: degradam a estrutura microbiana e acarretam um dano ou remodelação tecidual.
2) - Proteína básica principal, proteína catiônica de eosinófilos: tóxica a helmintos, bactérias e células do hospedeiro.
- Peroxidase eosinofílica, hidrolases lipossômicas, lisofodfolipase: degradam as paredes celulares dos helmintos e dos protozoários, promovem dano/remodelação tecidual.

Question 17

Principais mediadores lipídicos produzidos e liberados mediante ativação da célula:

1) Mastócitos e basófilos
2) Eosinófilos

Answer 17

1) - Prostaglandina D2: vasodilatação, broncoconstrição e quimiotaxia de neutrófilos.
- Leucotrieno C4, D4 e E4: broncoconstrição prolongada, secreção de muco e aumento da permeabilidade vascular.
- Fator ativador de plaquetas: quimiotaxia e ativação de leucócitos, broncoconstrição, aumento da permeabilidade vascular.
2) - Leucotrieno C4, D4, E4: broncoconstrição prolongada, secreção de muco e aumento da permeabilidade vascular.
- Lipoxinas: promovem inflamação.

Question 18

Citocinas produzidas na ativação celular:

1) Mastócitos e basófilos
2) Eosinófilos

Answer 18

1) IL-3: promove proliferação de mastócitos
TNF-alfa: promovem reação tardia/inflamação
IL-4, IL-13: promovem diferenciação de Th2
IL-5: promovem ativação e produção de eosinófilos.
2) - IL-3, IL-5 e GM-CSF: promovem ativação e produção de eosinófilos.
- IL-8, IL-10, eoraxina RANTES MIP-1alfa: quimiotaxia de leucócitos.

Question 19

Consequências da ativação do mastócito e da liberação de grânulos:

1) Trato gastrointestinal
2) Vias aéreas
3) Vasos sanguíneos

Answer 19

1) Secreção líquida aumentada, peristaltismo aumentado - gera expulsão do conteúso do trato gastrointestinal (diarréia, vômitos).
2) Diâmetro diminuído e secreção aumentada de muco, gerando congestão e bloqueio de vias aéreas (sibilos, tosse e escarro). Além disso, ocorre edema e secreção de mucosa nas passagens nasais.
3) Aumento do fluxo sanguíneo, permeabilidade vascular aumentada. Isso gera aumento de líquido nos tecidos, causando aumento do fluxo da linfa aos linfonodos, aumento de células e proteínas nos tecidos, aumento da resposta efetora nos tecidos.

Question 20

1) Reação imediata da alergia

2) Reação de fase tardia da alergia.

Answer 20

1) Relacionada com a liberação de conteúdo dos granulos.
Acontece minutos após o contato com o alérgeno.
Leva ao quadro de edema e congestão vascular.
2) Relacionada com a liberação de citocinas.
Ocorre algumas horas depois do contato com o alérgeno.
Relaciona-se com o recrutamento de leucócitos, principalmente eosinófilos. Ocorre acúmulo de leucócitos, principalemente por neutrófilos, eosinófilos, basófilos e Lth.
Pode ocorrer sem a detecção de uma reação imediata.

Question 21

Como ocorre o teste de sensibilidade do indivíduo?

Answer 21

Ocorre injeção subcutânea de um alérgeno na pele do indivíduo. Caso o indivíduo tenha alergia ele vai ter mastócitos sensibilizados.
Vai ocorrer liberação de mediadores, levando a uma vasodilatação, a uma congestão vascular, a um extravasamento de plasma e de proteína (formação de pápula no local da inoculação).
Formação de eritema devido a vasodilatação ao redor da pápula - borda vermelha.
Pode surgir em 5-10 minutos e geralmente desaparece em menos de 1 hora.
Pode ocorrer a detecção da alergia por observação da fase tardia algumas horas depois.
Obs: injeção em dose segura.

Question 22

Fatores que levam a suceptibilidade de desenvolvimento de alergia (3)

Answer 22

• Fatores genéricos
• Fatores ambientais.
  Hipótese da higiene - indivíduo exposta nas primeiras fases da vida a diferentes microorganismos possuem alterações na microbiota, levando a uma redução da resposta Th2 e um equilíbrio com a resposta Th1.
• Fatores que podem ter impactos da barreira de mucosa. Ex: infecções virais e bacterianas que podem danificar a barreira de mucosa predispõem ao desenvolvimento de asma.

Question 23

Doenças alérgicas mais comuns (4)

Answer 23

• Rinite alérgica
• Asma brônquica
• Dermatite atópica
• Alergias alimentares
  Obs: as manifestações dependem do tecido que atuam os mediadores e da cronicidade do processo inflamatório.

Question 24

Reação alérgica:

1) Dose alta
2) Inoculação local em dose baixa
3) Inalação baixa
4) Injestão baixa

Answer 24

1) Reação mais sistêmica, podendo gerar choque anafiláticos. Pode ser com fármacos, alimentação, venenos.
2) Reação local com formação de pápula, eritema e edema local.
3) Mastócito de mucosa, do trato respiratório, causando uma rinite alérgica (vias aéreas superiores) ou asma (vias aéreas inferiores).
4) Mastócitos de mucosa - contração do músculo intestinal, induzindo vômitos, excesso de líquido, diarréia.

Question 25

1) Consequências da anafilaxia sistêmica.
2) Fatores que, normalmente, desencadeiam essa anafilaxia.
3) Tratamento da anafilaxia sistêmica.

Answer 25

1) Ocorre formação de edema em muitos tecidos e diminuição da PA secundária à vasodilatação e ao extravasamento vascular.
Ativação dos mastócitos em muitos tecidos - mediadores ganham acesso aos leitos vasculares de forma sistêmica.
Edema de laringe, broncoconstrição, produção excessiva de muco, diarréia.
2) Introdução de alérgeno por injeção (picada de inseto, administração de fármacos - ex: penincilina).
Introdução via absorção ao longo da mucosa intestinal (ex: alimentação- ex: nozes, peixes, ovos).
3) Epinefrina (adrenalina) sistêmica para reverter os efeitos broncodilatadores e vasodilatadores dos mediadores dos mastócitos e para melhorar o débito cardíaco.

Question 26

Asma brônquica atópica

1) Processo
2) Tratamento

Answer 26

1) Obstrução reversível do fluxo de ar devido a uma produção grande de muco, em consequência da hipersensibilidade tipo I.
Relacionado com a produção de IgE.
2) Administração de um Anti-IgE
Utilização de cromolina para bloquear a ação dos mediadores lipídicos.
Utilização de corticoides para controlar a ação das citocinas e das aminas vasoativas.
Utilização de antagonistas de Leucotrieno para reduzir a broncocosntrição.
Utilização de agonistas beta-adrenérgicos para promover relaxamento brônquico.
Utilização de anti-IL-5 para controle da inflamação.

Question 27

Rinite alérgica:

1) Processo
2) Tratamento
3) Agente mais comum

Answer 27

1) Edema de mucosa nasal com possível conjuntivite alérgica.
Ocorre infiltração leucócitária com abundância de eosinófilos.
Ocorre secreção de muco, levando a tosses e espirros, dificuldade respiratória.
2) Uso de anti-histamínicos.
3) Ácaros

Question 28

Alergias alimentares:

1) Sinais e sintomas
2) Fatores de risco (8)

Answer 28

1) Pruridos, edemas teciduais, peristaltismo aumentado e possibilidade de anafilaxia.
2) - Imaturidade do sistema imune de mucosa
- Introdução precoce de alimentos sólidos (depois de 6 meses de idade).
- Aumento hereditárias da permeabilidade da mucosa
- Deficiência ou produção atrasada de IgA.
- Microbiota desregulada
- Hipótese da higiene
- Polimosfismos genéticos relacionados a citocinas ou receptor de IgE
- Sistema nervoso entérico danificado
- Infecções gastrointestinais - alteração da permeabilidade da mucosa.

Question 29

Imunoterapia específica para dessensibilização (redução da alergia).

Answer 29

Administração de alérgeno em quantidades pequenas de forma repetida.
Eficácias variada - alguns possuem resposta boa outros não.
Mecanismo não é muito bem esclarecido.
Alguns tratamentos vão aumentando a quantidade do alérgeno.
Relacionado ao processo de tolerância.
Com a administração de doses pequenas espera-se induzir uma resposta T-reg alérgeno-específica para atuar no linfócito B e na supressão de LT efetor e diminuir a produção de citocinas Th2, promovendo uma dessensibilização da resposta imune.

Question 30

Formas de tratamentos mais utilizados (5)

Answer 30

1) Quando o indivíduo possuiu muita ativação de Th2 busca-se inverter a relação de Th2 com Th1.
Isso pode ser jeito com a injeção de antígeno específico ou peptídeos que induzem mais Th1, pela administração de citocinas (INF-gama, IL-10, IL-12 e THF-beta) relacionadas ao controle da resposta imune, uso de adjuvantes para estimular Th1.
2) Etapa alvo: ativação de células B para produzir IgE.
Tratamento: bloqueio da co-estimulação e inibição das citocinas Th2. Isso pode ser feito pela inibição do CD40L e pela inibição de IL-4 ou IL-13.
3) Etapa alvo: ativação dos mastócitos.
Mecanismo de tratamento: inibição dos efeitos da ligação de IgE ais mastócitos pelo bloqueio do receptor se IgE.
4) Etapa alvo: ação de mediadores inflamatórios.
Mecanismo de tratamento: inibir os efeitor de mediadores sobre receptores específicos pelo uso, por exemplo se anti-histamínicos, e inibição da síntese de mediadores específicos por meio, por exemplo, de inibidores da lipooxigenase.
5) Etapa alvo: informação dependente de eosinofilos.
Mecanismo de tratamento: bloqueio dos receptores de citocinas e quimiocinas que medeiam o recrutamento e a ativação dos eosinófilos. Isso pode ser feito por meio do bloqueio da IL-5 e o bloqueio do CCR3 (receptor de quimiocina).

Question 31

Papel protetor das reações imunes mediadas por IgE e por mastócitos (3)

Answer 31

Erradicação de helmintos
Papel de mastócitos em algumas infeções bacterianas (mediante liberação de TNF)
Papel de mastócitos na destruição de alguns venenos de cobras e de insetos (por meio da liberação de proteases).