12- Imunologia de Mucosa

Question 1

1) Fatores de risco para Clostridium difficile (7)

2) Melhor exame para diagnóstico

Answer 1

1) Idade mais avançada, internação prolongada, uso de antibióticos (penicilinas, clindamicinas, cefalosporinas), cirurgias gastrointestinais, uso de laxativos, inibidores de bomba de prótons, quimioterapia, etc.
2) Elisa para as toxinas A e B. Baixo custo e resultados rápidos.

Question 2

1) Primeira droga de escolha para o Clostridium difficile.
2) Em casos de infecção recorrentes ou de infecções mais severas sem resposta a terapia padrão qual método tem sido utilizado?

Answer 2

1) Metronidazol, seguida de vancomicina.

2) Transplante de microbiota fetal (TMF)

Question 3

Vias de Transplante de Microbiota Fecal (TMF) (5)

Answer 3

Nasojejunal, nasogástrica, coloscopia, endoscopia e enema.

Question 4

1) Tipos de sistema imune de mucosa (3)

2) Sistema imune cutâneo

Answer 4

1) Gastrointestinal (principal), broncopulmonar e geniturinário.
2) Pele

Question 5

Estruturas da imunidade do sistema gastrointestinal (3)

Answer 5

Células epiteliais, lamina própria, lúmen

Question 6

Importância da microbiota intestinal (3)

Answer 6

• Atua na metabolização de compostos alimentares, podendo levar, por exemplo, a produção de vitamina.
• Compete por nutrientes com bactérias e microorganismos patogênico, conferindo proteção contra infecção por microorganismos.
• Inibem vias de sinalização pró-inflamatórias estimuladas por patógenos e que seriam necessárias para a invasão.

Question 7

Consequências do uso de antibióticos de amplo espectro na microbiota gastrointestinal

Answer 7

• Destruição da microbiota intestinal, reduzindo a ação protetora dela, propiciando a invasão de patógenos.
• Redução da absorção de medicamentos devido a destruição da microbiota.

Question 8

Risco potencial da microbiota

Answer 8

Caso haja rompimento do epitélio, as bactérias presentes na microbiota podem invadir o tecido, levando a uma infecção.

Question 9

Componentes do lumen gastrointestinal (2)

Answer 9

• Microbiota (bactérias comensais)

- Espessa camada de muco

Question 10

Papel da espessa camada de muco no sistema imune gastrointestinal

Answer 10

• Afastar a microbiota do epitélio.

Question 11

Camada epitelial do sistema gastrointestinal:

1) Células especiais (3)
2) Função dessas células

Answer 11

1) Células de paneth, célula M, célula caliciforme
2)
- Paneth: Produzir peptídeos antimicrobianos liberados para o lumen para que eles matem alguns patógenos e, assim controlem e evitem a entrada desses patógenos no epitélio
- Célula caliciforme: produção de muco

Question 12

1) Secreção de qual anticorpo para o muco do sistema gastrointestinal? Por qual célula?
2) Células presentes na lâmina próprias:
3) Estrutura especial da lâmina própria:

Answer 12

1) IgA (mais importante) pelos plasmócitos presentes na lâmina própria.
2) Plasmócitos, macrófago, mastócito, linfócito T e B, DC.
3) Placa de Peyer - semelhante ao linfonodo, contendo folículo e centro germinativo.
obs: presença de linfonodos mesentéricos também.

Question 13

Estruturas da barreira físico-química da imunidade inata gastrointestinal (2).

Answer 13

Células epiteliais adjacentes e muco.

Question 14

Células caliciformes no sistema gastrointestinal:

1) localização
2) Função

Answer 14

1) Epitélio

2) Produção de muco

Question 15

1) Composição do muco do sistema gastrointestinal.

2) Produção desse muco é estimulada por:

Answer 15

1) Mucinas

2) Citocinas como IL-1, IL-4, IL-6, IL-9, IL-13, TNF. Ocorre a cada 6-12 horas.

Question 16

Células de Paneth

1) Localização
2) Função

Answer 16

1) Epitélio

2) Produção de peptídeos antibacterianos.

Question 17

1) Cite dois peptídeos antibacterianos no sistema gastrointestinal.
2) Fale sobre a função de cada um.

Answer 17

1) Defensinas e lectinas
2) Defensinas: provoca a perda da integridade da membrana do microorganismo.
Lecitina: boqueio da colonização bacteriana da superfície eptelial

Question 18

Célula M

1) Localização
2) Função
3) Alteração do epitelio

Answer 18

1) Epitélio, na “porta” da placa de Peyer.
2) Realiza a amostragem de antígenos, transportando-o do lumem para a lâmina própria, para que a célula dendrítica possa reconhecer, processar e apresentar o antígeno. Transportam essas partículas por meio de vesículas endocíticas, mas não processam elas. Linfócitos T e B formam bolsos dentro dessas células.
3) Formam micropregas, presença de uma depressão das pregas no local.

Question 19

Qual mecanismo de infecção que a Salmonela e outros patógenos possuem em relação as células especiais do epitélio do sistema gastrointestinal? (3)
4) Exemplo de mecanismo de evasão desses patógenos.

Answer 19

1) Matar a células M, dificultando amostragem de antígeno.
2) Invasão da superfície luminal das células epiteliais.
3) Captação e entrada do tecido pela DC.
4) A Salmonella spp e a Yersinia spp. São exemplos de patógenos que interferem nas vias de ativação relacionadas a produção de citocinas.

Question 20

Como DC podem reconhecer, processar e apresentar o antígeno na imunidade de mucosas do trato gastrointestinal? (2)

Answer 20

1) Por meio das células M que fazem a amostragem do antígeno.
2) DC leva o prolongamento de seus denditros até o lumem intestinal e captam o patógeno.

Question 21

Quais são as células linfoides inatas que atuam na imunidade inata de mucosa gastrointestinal , quais suas funções, como são estimuladas e o que secretam? (3)

Answer 21

1) ILC3: mais importante - estimula a produção das defensinas e promove a manutenção da barreira epitelial.
São estimuladas pelas citocinas IL-1-b e IL-23.
Secretam IL-17 e IL-22 (citocinas relacionadas ao Th-17 - resposta a organismos extracelulares)
2) ILC2:
São estimuladas por IL-33 e IL-25 (citocinas produzidas pelas células epiteliais).
Secretam IL-5 e IL-13 - citocinas relacionadas ao Th2
3) ILC1: papel um poco menos importante
São estimuladas por IL-12
Secretam INFgama e TNF (citocinas inflamatórias)

Question 22

Papel das células epiteliais na resposta imune da mucosa gastrointestinal.

Answer 22

Apresentam receptores celulares, como o receptor tipo Toll (TLRs) que, ao reconhecerem um antígeno promovem:

• Reorganização das Tigh Junctions, aumentando a função das junção intercelulares.
• Aumento da motilidade e proliferação epitelial intestinal
• Estimulação da secreção de defensinas e lectinas REGII.

Question 23

Relação dos estímulo das células epiteliais com a microbiota gastrointestinal.

Answer 23

Células epiteliais são constantemente estimuladas pela microbiota, mas ocorre uma regulação para amenização do perfil inflamatório.

Question 24

Como ocorre a regulação da resposta imune inata pelas células epiteliais do trato gastrointestinal?

Answer 24

Presença de receptor NOD (NLR), no citoplasma da célula.
Presença de receptor do tipo Toll (TLR5) voltados para a lâmina própria. Assim, como precisa-se de resposta a qualquer bactéria que passa para a lâmina própria, ocorre essa. Nem todos os TLR estão nessa localização. Os outros TLRr presentes no trato gastrointestinal possuem um limiar mais alto para a ativação da resposta inflamatória.

Question 25

Tipos de tecidos linfoides associados a mucosa (MALT) (6)

Answer 25

1) GALT - associado ao intestino
2) BALT - associado ao brônquio
3) NALT - nasal-associado
4) SALT - associado a pele
5) VALT - vulvo-vaginal associado
6) CALT - associado a conjuntiva - olho

Question 26

Qual tipo de TCD4 é o mais presente na imunidade adaptativa do trato gastrointestinal?
Outros Ths?

Answer 26

Th17 - manutenção da barreira epitelial.
Treg - muito importantes para a regulação, levando em consideração a presença da microbiota.
Th2 - principalmente na resposta contra helmintos
Th1

Question 27

Placa de Peyer

1) Regiões (3)

Answer 27

1) Cúpula - parte superior, onde se localiza a célula M
Centro germinativo
Região dependente de LT (rico em LT) - correspondente a região parafolicular do linfonodo.

Question 28

Linfonodos mesentéricos

1) Função (4)

Answer 28

1) Coleta de antígenos.
Diferenciação de LB em plasmócitos com produção principal de IgA.
Desenvolvimento de LT efetores.
Desenvolvimento de LT reguladores.

Question 29

Propriedade (de homing) para a migração dos linfócitos dos linfonodos mesentéricos para o intestino

Answer 29

• Expressão da integrina alfa4beta7 nos linfócitos que vão se ligar ao MadCam presente nas vênulas da lâmina própria intestinal.
• CCR9 (expressa nos linfócitos) e ligante CCL25, presente nas células epiteliais intestinais - esses são específicos para o intestino, mas existem outros que estão presentes em outras mucosas - ex: CCL28 que vai se ligar ao receptor CCR10 expresso na célula.

Question 30

Sinais de homing (migração dos linfonodos mesentéricos para o intestino) dos linfócitos intestinais:

1) Célula sinalizadora
2) Essa sinalização é dependente de qual molécula?
3) A partir de qual vitamina essa molécula é produzida?
4) Como esse processo ocorre?

Answer 30

1) Célula dendrítica
2) Ácido retinoico
3) Produzido a partir da metabolização da vitamina A da dieta.
4) Linfopoetina stromal timica (TSLP) atuação da DC que capta a vitamina A e converte ela em ácido retinoico- com auxílio da enzima retinol desidrogenase (RALDH). Esse ácido retinoico estimula a expressão do alfa4beta7, CCR9 e CCR10 presentes nos linfócitos.

Question 31

1) Troca de isotipo para IgA na placa de Peyer - timo dependente.
2) Troca de isotipo para IgA na placa de Peyer- timo independente.

Answer 31

1) Interação TCD4 (CD40-ligante) com LB (CD40). Ação de citocinas direcionadoras, tendo o TGF-beta um papel principal para a troca de isotipo (semelhante ao que ocorre nos linfonodos)
2) Papel de citocinas (Baf, TGF-beta) que induzem a ocorrência dessa troxa de isotipo para IgA.

Question 32

Como ocorre o transporte de IgA para o lúmen do trato gastrointestinal?

Answer 32

Plamócito secretando IgA na lâmina própria - ligação do receptor poli-Ig presente na célula epitelia como a IgA - realização do transporte da IgA para o lúmen (transcitose), sem passar por nenhum processamento - quando o poli-Ig, ligado a IgA, esta voltado para o lúmen ocorre uma clivagem proteolítica, sobrando um componente secretório do receptor na IgA - IgA é secretada junto com o componente secretório e acredita-se que ele seja importante para estabilizar a IgA no lúmen.

Question 33

Qual a Função da IgA mo trato gastrointestinal (2)?

3) O que a deficiência de IgA causa?

Answer 33

1) Neutralização de patógenos e toxinas no lúmen e de antígenos internalizados no endossoma.
2) Exportação de toxinas e patógenos da lâmina própria para o lúmen.
3) Susceptibilidade aumentada a infecções de mucosa que pode ser compensada pela IgM, visto que a IgM também consegue se ligar ao receptor poli-Ig presente nas células epiteliais.

Question 34

1) Como ocorre o recebimento de IgA de forma passiva?

2) Por que isso é importante?

Answer 34

1) Por meio da amamentação, colostro é riquíssimo em IgA e leite materno também é rico em IgA.
2) Pois o bebe recebe proteção contra infecções. Aleitamento materno exclusivo até o 6 meses e, posteriormente, continuado com alimentação até os 2 anos de idade - benefícios na saúde da criança e da mãe.

Question 35

Benefícios da amamentação (4)

Answer 35

1) Leite materno também possui citocinas, células da resposta imune.
2) Amamentação reduz risco de diabetes para as mulheres, o risco de câncer de mama.
3) Caso a introdução alimentar inicie antes dos 6 meses, o fígado precisa iniciar sua reprogramação para metabolização de substâncias precocemente. Isso pode prejudicar a produção de células do sistema imune.
4) Leite possui IgA e IgG.

Question 36

1) Localização dos linfócitos no trato gastrointestinal.
2) Tipo de linfócito mais concentrado na região intraepitelial.
3) Tipo de linfócito predominante na lâmina própria.
4) Tipo de linfócito predominante na placa de Peyer.

Answer 36

1) Espalhados por toda a lâmina própria, a submucosa, a placa de Peyer e outras estruturas do GALT.
2) TCD8. Tem também alguns LTgama-delta
3) TCD4.
4) TCD4 (Thf e Treg)

Question 37

Apresentação e ativação do LT no GALT.

Answer 37

DC consegue expandir seus prolongamento e pagar um atígeno no lúmen ou pegar um antígeno devido a alteração da permeabilidade do epitélio. Processa e apresenta os antígenos para os LT naive que se tornam efetores. TCD4 principal vai ser o Th17 por estímulo das citocinas IL-6 e IL23. TCD4 diferenciado em Treg por ação do TGF- beta e do ácido retinoico. Presença de Treg que viram assim lá do Timo.

Question 38

1) Qual principal tipo de TCD4 no GALT?
2) Quais citocinas esse tipo produz?
3) Qual microambiente propicia a diferenciação nele?

Answer 38

1) Th17
2) IL-17 e IL-22 - relacionadas com a manutenção da barreira epitelial.
3) THF-beta1, IL-6 e IL-21.

Question 39

O que ocorre quando a situação de homeostasia do GALT é quebrada (relacionado com o TCD4)?

Answer 39

Ocorre redução de citocinas (ácido retinoico e TGF-beta1) relacionadas ao Treg e aumento de citocinas relacionadas ao Th17.
obs: Th17 tem plasticidade, podendo converter para o Th1 dependendo das citocinas.

Question 40

Th2 no GALT

1) Em qual tipo de infecção ele é importante?
2) Ele está relacionado como qual microambiente?

Answer 40

1) Por helminto

2) Presença de ILC2 ativada, produzindo muito IL-4, IL-5 e IL-13.

Question 41

1) O que é tolerância de mucosa?

2) Qual sua importância fisiológica?

Answer 41

1) Quando ocorre uma exposição física oral ou nasal a um antígeno, acarretando não responsividade sistêmica ao antígeno.
2) Prevenção de respostas imunes potencialmente prejudiciais, como a alimentos e a bactérias comensais.
Também pode ser utilizado como mecanismo potencial de prevenção de patologias.

Question 42

Mecanismo de tolerância de mucosa.

1) Baixa dose
2) Alta dose

Answer 42

1) Indução de resposta de Treg antígeno-específica acarretando supressão da resposta imune e consequente tolerância.
2) Deleção ou anergia das células T antígeno-específicas (deleção clonal ou anergia do clone) levando também a tolerância sistêmica.

Question 43

Aplicação clínicas da tolerância de mucosa

Answer 43

1) Ensaios clínico que tentam utilizar dessa tolerância para evitar doenças, mas os resultados são variados.

Question 44

1) Todo indivíduo nasce predisposto a ter qual tipo de padrão de resposta TCD4?
2) Exposição a microorganismos na infância leva ao desenvolvimento de qual padrão de resposta TCD4?
3) Qual a importância dessa exposição?
4) O que é a Hipótese da Higiene?

Answer 44

1) Th2
2) Th1
3) Com a exposição ocorre um balanceamento de resposta Th1 e Th2. Isso reduz o desenvolvimento de alergias, visto que é a resposta Th2 que está relacionada a alergia. Contato com patógenos diferenciados gera uma microbiota muito rica e um equilibrio entre Th1 e Th2. Indicíduos de países em desenvolvimento tem menos chances de desenvolverem alergias que de países desenvolvidos.
4) É a hipótese que diz que menor exposição a patógenos na infância é menos favorável a saúde.

Question 45

Microbioma intestinal

1) Constituição.
2) Variação de acordo com:
3) Importância (6)

Answer 45

1) Bactérias, vírus, fungos e protozoários.
2) Idade, dieta, doença
3) Influencia no sistema imune
Relação com várias patologias como doença de Crohn, bactérias oportunistas.
Controla a resposta inflamatória.
Estimula produção de mucinas e peptídeos antimicrobianos
Importabte para proliferação e reparo da barreira epitelial após a lesão
Indução de BAFF, APRIL e ácido retinoico - influenciando a troca de isotipo timo-independente para IgA

Question 46

Doenças relacionadas com resposta imune de mucosa desregulada:

1) Doenças inflamatórias intestinais (IBD) (2).
2) Enteropatias alimentares (2)
3) Doenças crônicas - infecções persistentes (2)

Answer 46

1) Doença de Chron (mais espalhada - endoscópia: pedras encalçadas) e Colite Ulcerativa (mais contínua - endoscopia: não tem elevações) - não possuem a etiologia muito conhecida, existem fatores genéticos relacionados, descrição de alterações na imunidade inata (alteração em receptores e de produção de defensinas), descrição de alteração na resposta adaptativa (Th17 e Th1 anormais), supressão inadequada de Treg.
2) Doença Celíaca - problema relacionado ao glútem (composto pro gliadina e gluteina). Sistema imune responde muito a gliadina, produzindo anticorpos anti-gliadina (IgA e IgG) e anti-transglutaminase (autoanticorpos IgA e IgG). Resposta inflamatória exagerada. Fatores genéticos - HLA-DQ2 e HLA-DQ8. Necessário dieta livre de glútem.
Intolerância a lactose
3) Helicobacter pylori (gastrite, ulceras, linfomas MALT) e M. Tuberculosis (granulomas no pulmão)