143 Agentes Antiplaquetarios, Anticoagulantes e Fibrinoliticos Flashcards
(Anticoagulantes) V ou F? Quando o INR sobe acima de 10 deve ser dada vit K oral em doses entre 2,5 e 5 mg por existir evidencia de que reduz o risco de hemorragia
F - faz-se isto mas NAO ha evidencia de que reduza o risco de hemorragia
Ps: Doses maiores (5 a 10mg) revertem mais rapidamente o INR mas pode tornar os doentes temporariamente resistentes à varfarina quando este é reiniciada
(Anticoagulantes) A heparina afeta acitvidade dos osteoclastos ou osteoblastos?
Ambos - reduz a formaçao e aumenta a reabsorçao ossea
(Aspirina) A aspirina é usada para prevençao primaria em pacientes cujo risco anual de EAM é superior a ..%; incluem-se… (2)
risco anual de EAM superior a 1%
- mais de 40 anos e 2 ou mais fatores de risco ou
- homens com mais de 45 e 1 ou mais fatores de risco/
- mulheres com mais de 555 anos e 1 ou mais fatores de risco
(Anticoagulantes) Se hemorragia grave associada à heparina o que dar para tratar?
Sulfato de Protamina - liga-se com grande afinidade à heparina e os complexos protamina-heparina resultantes sao depurados
Ps:
- 1 mg de sulfato de protamina neutraliza 100U de heparina
- administraçao iv lenta para diminuir o risco de reacçao anafilactoide
(Aspirina) Aspirina nao deve ser administrada se historia de alergia ao farmaco caracterizada por …; este problema ocorre em ..% da populaçao em geral mas é mais comum em doentes com…
- BRONCOSPASMO
- 0,3% populaçao geral
- Mais comum em doentes com urticaria ou asma cronica, sobretudo polipos nasais ou rinite cronica
Ps: doses excessivas associadas a toxicidade hepatica e renal
(Anticoagulantes) Como é feita a monitorizaçao da heparina?
aPTT
- mais utilizado
- niveis terapeuticos: aPTT prolongado 2 a 3 vezes
Nivel do factor anti-Xa
- niveis terapeuticos: 0,3 a 0,7 unidades/mL
(Antagonistas dos recetores ADP) As tienopiridinas (clopidogrel e prasugrel) bloqueiam re ou irreversivelmente o …?
IRREversivelmente o P2Y12 - inibem selectivamente a agregaçao plaquetaria induzida pelo ADP
(Anticoagulantes) Dentro dos novos anticoagulantes, qual é o inibidor da trombina?
Dabigatran
Ps: os outros sao inibidores do fator Xa
(Antagonistas dos recetores ADP) O Prasugrel esta reservado para que situaçoes?
Doentes submetidos a ICP sob a forma de Prasugrel mais AAS (igual ou inferior a 100 mg)
(Anticoagulantes) V ou F? Pelo menos metade das complicaçoes hemorragicas associadas à varfarina ocorrem com INR acima do limite terapeutico
V
(Aspirina) A maioria dos efeitos laterais sao..; sao dose-dependentes?
GI - dispepsia, gastrite erosiva ou ulcera pepticas hemorragicas ou perfuradas
DOSE-DEPENDENTES
(Anticoagulantes) Limitaçoes da heparina? (2)
Farmacocineticas
1 - Ligaçao às cels endoteliais - depuraçao dependente da dose
2 - Ligaçao às proteinas plasmaticas - variabilidade na resposta anticoagulante (pode resultar em resistencia à heparina)
Biofísicas - refletem a incapacidade do complexo heparina-AT:
1 - Inibir fator Xa incorporado no complexo protrombinase (protrombina-trombina)
2 - Inibir a trombina ligada à fibrina - fator Xa ligado as plaquetas activadas dentro dos trombos pode gerar trombina mesmo na presença de heparina
(Antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa) Alem da hemorragia qual é o efeito secundario mais comum? E com que farmaco? E que %?
- Trombocitopenia
- Abciximabe 5% (1% severa)
Ps:
- Epifibatide e Tirofabana 1%
- A trombocitopenia é por mediaçao imune
(Anticoagulantes) A necrose cutanea é uma complicaçao rara da varfarina que ocorre ..(tempo) depois do inicio do trat; manifesta-se por lesoes eritematosas bem demarcadas … (4 locais), sendo que o centro da lesao fica progressivamente necrotico; a biopsia da pele revela trombos na microcirculaçao; ocorre em que doentes?
- ocorre 2 a 5 dias depois do inico da varfarina
- nas coxas, nadegas, mamas ou dedos dos pes
- ocorre nos doentes com Defice Congenito ou Adquirido de Proteina C ou S
(Anticoagulantes) A HBPM tem vantagens farmacocineticas vs heparina (5)
- Menor ligaçao às celulas endoteliais e às proteinas plasmaticas
- depuraçao INDEPENDENTE DA DOSE
- semi-vida plasmatica é mais LONGA (cerca 4h vs 30-60 mins na HNF)
- depuraçao quase exclusivamente RENAL (acumula-se na IR) - Biodisponibilidade de 90% por via SC
- Respostas mais previsiveis
- Resistencia é rara
- Menor riscod e TIH e osteoporose
Ps:
- Geralmente via sc mas tb pode ser ev se resposta rapida necessaria
- Administraçao sc 1-2x/dia SEM monitorizaçao (na maioria)
(Anticoagulantes) V ou F? Doentes tratados com varfarina experienciam hemorragias com INR em niveis terapeuticos devem ser investigados para descobrir a causa da hemrragia; aqueles com hemorragias GI ou genito urinarias frequentemente têm uma lesao subjacente
V
(Anticoagulantes) Qual o efeito secundarios mais comum da heparina e mais 3 efeitos laterais?
Hemorragia - mais comum
Trombocitopenia
Osteoporose
Niveis elevados de transminases
Ps: com a HBPM os 3 primeiros efeitos sao menos comuns e o 4o nao ocorre
(Anticoagulantes) Nos estudo dos novos anticoagulantes vs varfarina na prevençao de AVC em doentes com FA nao-valvular demonstrou-se um beneficio na reduçao de AVC ou embolia sistemica em 19%, reduçao na mortalidade de 10% e diminuiçao de hemorragia intracraniana em 52% em comparaçao coma a varfarina; contudo, houve um aumento de …% na hemorragia GI
24%
(Anticoagulantes) Como é feita a clearance de heparina? É dose-dependente?
Maioritariamente extra-renal!
- Liga-se aos Macrofagos (internalizam e despolimerizam cadeias longas de heparina e secretam cadeias mais curtas de novo para a circulaçao)
Depuraçao DEPENDENTE da Dose
- Liga-se ao endotelio (saturaço)
- Liga-se a proteinas plasmaticas (diminui a actividade anticoagulante)
- Reagentes de fase aguda
- FvW de alto peso molecular (libertado pelas plaquetas e cels endoteliais ativadas)
- Fator 4 Plaquetario (PF4) (libertado pelas plaquetas ativadas) - em grande quantidade junto dos trombos arteriais ricos em plaquetas o que pode levar a neutralizaçao da atividade anticoagulante da heparina
(Anticoagulantes) A terapia com varfarina é mais frequentemente monitorizada por..
TP - sensivel à reduçao dos niveis de FII, VII e X
INR - TP doente/ TP media x ISI (1,0 a 1,4)
(Aspirina) V ou F? A maioria dos efeitos laterais da aspirina sao GI e dose-dependentes, pelo que AAS tamponado ou com revestimento enterico diminui o risco
F - NAO diminui o risco
(Anticoagulantes) Qual é a acçao anti-Xa : anti-IIa da HNF e da HBPM?
HNF 1:1
HBPM 2-4:1
- inibiçao do factor Xa pela AT mais do que a inibiçao da trombina
(Antagonistas dos recetores ADP) Em adiçao a hemorragia, os efeitos secundarios mais comuns do ticagrelor sao… que ocorre em …% dos pacientes e …
- Dispneia - 15% dos pacientes; habitualmente logo apos inciar o farmaco, auto-limitada e de intensidade leve
- Pausas ventriculares Assintomaticas
(Aspirina) Inibe reversivel ou irreversivelmente a COX-1 plaquetaria? E em altas doses, o que inibe tb?
Inibe IRREversivelmente a COX-1 (enzima critica para a ativaçao do tromboxano A2)
Em doses elevadas (cerca de 1g/dia) tb inibe a COX-2 (isoforma indutivel da COX encontrada nas celulas endoteliais e inflamatorias; a COX-2 inicia a sintese da prostaciclina - potente vasodilatador e inibidor da agregaçao plaquetaria)
(Antagonistas dos recetores ADP) O Ticagrelor difere das tienopiridinas por ..(2)
- NAO REQUER activaçao metabolica
- inibiçao REVERSIVEL do receptor ADP
Ps: como nao requer activaçao, tem um inicio de ativaçao mais rapido e inibiçao mais potente e mais previsivel da agregaçao plaquetaria vs clopidogrel
(Antagonistas dos recetores ADP) Em que 2 situaçoes a combinaçao clopidogrel e aspirina nao mostrou ser benefica e em relaçao a qual terapeutica?
- SEM beneficio no AVC isquemico agudo vs Clopidogrel isolado
- SEM beneficio para prevençao primaria de eventos CV vs AAS isolado
(Anticoagulantes) O sulfato de protamina neutraliza completamente a actividade anticoagulante da HBPM?
NAO
- Liga-se apenas às cadeias mais longas da HBPM - reverte totalmente actividade anti-IIa
- Reverte apenas PARCIALMENTE a actividade anti-Xa (cadeias mais curtas nao se ligam)
Ps: como tal, nos doentes com maior risco de hemorragia preferir infusao iv continua de HNF
(Anticoagulantes) Apesar de nao ser necessaria a monitorizaçao por rotina existem situaçoes em que a determinaçao da actividade anticoagulante dos novos anticoagulantes orais pode ser util (4)
- Determinar adesao
- Detecçao de acumulaçao ou overdose
- Identificaçao de mecanismos de hemorragia
- Determinaçao do nivel de actividade antes de uma cirurgia de intervençao
(Anticoagulantes) V ou F? A Trombocitopenia induzida pela heparina (TIH) é desencadeada por anticorpos dirigidos contra os neo-antigenios do PF4, expostos quando a heparina se liga ao PF4; os anticorpos sao geralmente IgG e ligam-se simultaneamente ao complexo heparina-PF4 e aos receptores Fc das plaquetas o que leva à ativaçao das plaquetas e geraçao de microparticulas pro-tromboticas
V
Ps: as microparticulas circulantes expressam PL anionicos na sua superficie e podem se ligar aos factores de coagulaçao e provocar a formaçao de trombina
(Anticoagulantes) V ou F? Doses terapeuticas de heparina frequentemente causam elevaçoes modestas nas transaminases sem elevaçao da bilirrubina
V - atençao, frequentemente..elevaçoes modestas…sem aumento brb
(Antagonistas dos recetores ADP) A combinaçao clopidogrel com aspirina na angina instavel reduziu em ..% o risco relativo mas aumentou o risco hemorragico em ..% pelo que a combinaçao so deve ser feita quando ha beneficio inequivoco
Diminuiu 20% o risco relativo
Aumentou 2% o risco hemorragico
(Anticoagulantes) Quais sao os efeitos secundarios da HBPM? (3)
Hemorragia - principal
TIH
Osteoporose
- TODOS menos comuns com HBPM do que com HNF
(Antagonistas dos recetores ADP) V ou F? Clopidogrel, prasugrel e ticagrelor devem ser suspensos 5-7 dias antes de cirurgia major e em caso de hemorrgia grave a transfusao de plaquetas é util
F - Transfusao de plaquetas nao é util no caso do Ticagrelor pois liga-se ap P2Y12 das plaquetas transfundidas
(Anticoagulantes) Como é confirmado o diagnostico de TIH?
Confirmado pela detecçao de anticorpos contra o complexo heparina-PF4 ou ensaios de activaçao plaquetaria
- Ensaios ligados a enzimas - sensiveis, mas podem ser positivos sem TIH
- Ensaio da Serotonina - mais especifico (se anticorpos associados à TIH - activaçao das plaquetas e libertaçao de serotonina)
(Anticoagulantes) Doses terapeuticas por mais de ..(tempo) pode causar reduçao da densidade ossea; ate ..% dos pacientes tratados com heparina a longo-prazo desenvolvem osteoporose e fraturas vertebrais sintomaticas ocorrem em..%
- Apos 1 mes pode haver reduçao da densidade ossea
- 30% a longo prazo tem osteoporose
- 2 a 3% destes com fraturas vertebrais sintomaticas
(Anticoagulantes) Alem da hemorragia, que é o efeito lateral mais comum dos novos anticoagulantes orais, tb ocorre …. em …% com o …(anticoagulante)
DISPEPSIA em 10% com o DABIGATRAN
Ps:
- melhora com o tempo e pode ser minimizada se administrada com alimentos
- rara com rivaroxaban, apixaban e edoxaban
(Anticoagulantes) Na TIH deve-se interromper a heparina e subtituir por um anticoagulante alternativo (para prevenir ou tratar trombose) (4)
- Lepirudina
- Argatroban
- Bivalirudina
- Fondaparinux
Ps:
- NAO fazer transplante de plaquetas
- NAO administrar varfarina ate contagem das plaquetas normal e so dps de um minimo de 2 dias com niveis terapeuticos de varfarina é que se descontinua o anticoagulante alternativo (IDT ou fondaparinux)
- Investigar trombose, especialmente TVP
(Anticoagulantes) Dizem varias indicaçoes para os novos anticoagulantes, mas basicamente em que doentes nao se podem usar?
Nao se pode usar em doentes com valvulas mecanicas ou doença reumatica severa (particularmente estenose e/ou regurgitaçao mitral)
(Aspirina) O risco global de hemorragia significativa com aspirina é de ..% ao ano
2-3%
Ps: aumenta 2-3x com a utilizaçao concomitante de antiagregante ou anticoagulante - usar doses inferiores a 75-100mg
Para resumir os antifibrinoliticos xD qual o melhor?
Tenecteplase
(Antagonistas dos recetores ADP) Qual é a tienopiridina que é afetad pelo alelo sub-funcionante CYP2C12-2? E em que % esta presente nos caucasianos, afro-americanos e asiaticos?
Clopidogrel
25% caucasianos
30% afro-americanos
50% asiaticos
Ps: o Prasugrel nao parece ser afetado por este alelo sub-funcionante
(Anticoagulantes) A varfarina tem 2 isomeros, o R e S; qual o mais ativo e é metabolizado por qual citocromo?
isomero S ("S de super-homem - é o mais ativo")
CYP2C9
Ps: CYP2C9-2 e-3 sao enzimas com actividade reduzida
- Doses de manutençao mais baixas de varfarina
- 25% caucasianos com pelo menos um alelo variante
- Menos comuns nos afro-americanos e nos asiaticos
- HeZ - reduçao da dose de varfarina em 20 a 30%
- HoZ - reduçao da dose de varfarina em 50 a 70%
(Antagonistas dos recetores ADP) Com quantos dias de antecedencia de uma cirurgia major interromper o clopidogrel e o prasugrel?
5-7 dias antes
Ps: Ticagrelor o mesmo tempo
Diferença: hemorragias com o ticagrelor nao beneficiam de transfusao de plaquetas ao contrario destes 2 farmacos, pois como a ligaçao do tica é reversivel vai-se ligar tb às plaquetas transfundidas
(Aspirina) Aspirina reduz em ..% o risco de morte CV, EAM ou AVC
25%
(Anticoagulantes) Podem-se usar os novos anticoagulantes orais na gravidez?
estao CI - passam a placenta
(Anticoagulantes) A TIH é mais comum em pacientes com condiçoes medicas ou cirurgicas? E mais em que genero? E ocorre trombose arterial ou venosa? E é mais comum com algum dos tipos de heparina ou é igual?
- CIRURGICAS e pacientes com CANCRO
- MULHERES
- ocorre quer trombose arterial quer venosa mas a VENOSA é mais COMUM
- mais comum com HNF
(Aspirina) Em que genero é mais eficaz?
IGUAL
Mas…
- HOMENS reduz sobretudo o risco de EAM
- MULHERES reduz sobretudo o risco de AVC
(Anticoagulantes) Qual é o INR alvo nos doentes a tomar varfarina?
2-3
Excepçao - doentes com valvulas cardiacas mecanicas: 2,5-3,5 (particularmente na posiçao mitral e tb valvulas antigas em “bola e jaula” na posiçao aortica)
(Anticoagulantes - Varfarina) Concentrados de complexo protrombinico, que contem todas as proteinas de coagulaçao dependentes de vit k, sao o tratamento de escolha para ..(3)
- Hemorragias life-threatning
- Reversao rapida dos niveis de INR em doentes com necessidade de cirurgia ou intervençao
- Doentes incapazes de tolerar o aumento do volume com plasma fresco congelado
(Anticoagulantes) Varfarina é segura na gravidez? E na amamentaçao?
CI no 1o e 3o TRIMESTRES
- atravessa a barreira placentaria
- associada a malformaçoes fetais
- Hipoplasia nasal
- Epifises pontilhadas (ambas caracteristicas do 1oT)
- Alteraçoes do SNC (qlqr altura da gestaçao!!)
- associada a maior risco de hemorragia fetal (efeito anticoagulante no feto); traumatismo da cabeça no canal de parto pode causar hemorragia intracraniana
- utilizar HNF, HBPM ou fondaparinux (quer para profilaxia ou terapeutica)
- PODE ser usada na AMAMENTAÇAO
(Anticoagulantes) Em relaçao à varfarina, quais sao os polimorfismos mais prevalentes, os do CYP2C9 ou os do VKORC1?
Do VKORC1
Ps: estas variaçoes geneticas foram designadas Haplotipos nao-A
(Anticoagulantes) Em casos de hemorragia, a dialise é qual dos novos anticoagulantes orais em caso de IR?
Dabigatran
Ps: Sem efeito no rivaroxaban, apixaban ou edoxaban pq estes se ligam fortemente a proteinas
(Anticoagulantes) A varfarina é rapida e quase totalmente absorvida pelo trato GI; pico em ..(tempo) apos administraçao; …% circula liga à albumina - só o restante tem acçao biologica
Pico em 90 mins
97% ligado à albumina - so o restante tem acçao biologica
Ps: Semi-vida de 36-42h
(Anticoagulantes) Em relaçao à varfina: os polimorfismos VKORC1 sao mais prevalentes que os do CYP2C9 (sendo que estas variaçoes geneticas foram designadas de haplotipos nao-A); as variantes VKORC1 explicam …% da variabilidade das doses de varfarina sendo que os heterozigoticos podem diminuir a dose de varfarina necessaria em..% e os homozigoticos em ..%; é qual é a raça mais maior prevalencia destes polimorfismo?
- Variantes VKORC1 explicam 30% da variabilidade das doses de varfarina
- HeZ - reduçao da dose de varfarina em 25%
- HoZ - reduçao da dose de varfarina em 50%
Mais ASIATICOS, dps caucasianos e dps afro-americanos
(Dipiridamol) V ou F? As queixas GI, cefaleias, rubor facial, tontura e hipotensao normalmente regridem com a continuaçao do tratamento
V
Ps: Dipiridamol produz efeitos vasodilatadores, deve ser usado com precauçao nos doentes com DAC e NAO deve ser utilizado nestes doentes para prevençao de AVC - clopidogrel é superior
(Anticoagulantes) Como é definida a trombocitopenia na TIH?
Plaquetas abaixo de 100 000/uL
ou
Descida superior a 50% da contagem plaquetaria
devem levantar a suspeita de TIH
(Antagonistas dos recetores ADP) O clopidogrel quando comparado com a aspirina em pacientes com EAM recente, ou historia de doença arterial periferica, diminuiu o risco de morte CV, EAM e AVC em …
8,7%
Ps: Clopidogrel mais eficaz que aspirina mas tb mais caro
(Anticoagulantes) O isomero S da varfarina é o mais ativo e é metabolizado pelo CYP2C9; contudo …% dos caucasianos têm pelo menos 1 alelo variante - CPY2C9-2 e-3, enzima com actividade reduzida; como tal, os heterozigoticos diminui-se a dose em ..% e nos homo em ..%
CYP2C9-2 e-3 sao enzimas com actividade reduzida
- Doses de manutençao mais baixas de varfarina
- 25% caucasianos com pelo menos um alelo variante
- Menos comuns nos afro-americanos e nos asiaticos
- HeZ - reduçao da dose de varfarina em 20 a 30%
- HoZ - reduçao da dose de varfarina em 50 a 70%
(Anticoagulantes) É necessario monitorizaçao da HBPM?
- MAIORIA NAO REQUER MONITORIZAÇAO
- Se necessario Nivel do factor anti-Xa (pq pouco efeito no aPTT):
1. Insuficiencia renal (ClCr igual ou inferior a 50 mL/min)
2. Obesidade morbida
3. Gravidez (principalmente 3o trimestre)
4. Valvulas mecanicas cardiacas
5. Lactentes e crianças (se doses terapeuticas)
(Anticoagulantes) V ou F? Quer em doses profilaticas, quer terapeuticas, a heparina necessita de monitorizaçao
F - Em profilaxia nao ha necessidade de monitorizaçao
(Anticoagulantes) O risco de TIH é …x menor com a HBPM do que HNF
5x
Ps: isto é no cap 143; no 140 dizem que é 10x menor
(Anticoagulantes) O efeito anticoagulante da varfarina é influenciado por ..(4)
- Variaçoes geneticas
- Dieta
- Farmacos
- Varias doenças
Pelo que monitorizaçao é essencial para assegurar obtençao do efeito terapeutico desejado
(Anticoagulantes) Até …% dos doentes necessitam de mais de 35 000 unidades/dia para alcançar niveis terapeuticos; estes doentes sao considerados resistentes à heparina
25% - resistentes à heparina
Ps: Medir nivel do fator anti-Xa pois alguns apresentam anti-Xa terapeutico e aPTT sub-terapeutico
(Anticoagulantes) Qual é o efeito colateral mais comum dos novos anticoagulantes orais?
Hemorragia (tal como todos os anticoagulantes)
- menos hemorragia intracraniana que a varfarina (inibe menos o fator VII que esta)
- contudo, maior risco de hemorragia GI (24% num estudo)
(Anticoagulantes) Passado quanto tempo normalmente se desenvolve TIH?
5-14 dias
- pode-se manisfestar antes dos 5 dias se o paciente recebeu heparina nos ultimos 3 meses
(Anticoagulantes) Para determinaçao QUALITATIVA da actividade anticoagulante usa-se..(que teste para cada novo anticoagulante)
- aPTT: Dabigatran (o inibidor da trombina)
- PT: inib FXa
- Rivaroxaban e edoxaban prolongam mais TP vs Apixaban
- Apixaban tem pouco efeito no PT pelo que se deve usar anti-FXa
Ps: Ensaios QUANTITATIVOS
- Ensaios cromogenicos anti-FXa e tempo de trombina
(Aspirina) Potenciais causas de resistencia à aspirina incluem.. (4)
- Ma adesao à terapeutica
- Reduzida absorçao
- Interaçao com ibuprofeno
- Sobreexpressao de COX-2
(Anticoagulantes) Em que tipo de procedimentos suspender os novos anticoagulantes orais e quanto tempo antes?
- Risco moderado/ elevado (igual à varfarina)
- 1-2 dias antes ou mais se IR (vs 5 dias na varfarina)
