1- Pharmaco 5 Flashcards
Auteure: Séverine Lemieux
Définir agent pharmacologique.
Toute substance biologiquement active
Nommer les 8 classes d’agents pharmacologiques.
Toute substance biologiquement active
1) Médicaments
2) Drogues
3) Produits de santé naturels
4) Agents biologiques
5) Poisons
6) Neuromédiateurs/neurotransmetteurs
7) Hormones
8) Autacoïde/hormone locale
“Mes deux petits amis, Pierre et Nathalie, habitent en Amérique”.
Quel médicament est aussi une drogue d’abus
Opioïdes (morphine)
Nomme moi un produit de santé naturel, un agent biologique et un poison
- produits de santé naturels: L-tyrosine
- agents biologiques: anticorps monoclonaux
- poisons: gaz de combat (anti-acétylcholinestérases)
Pour les agents pharmacologiques de types neurotransmetteur que font-ils précisément? + 3 exemples
-
sécrétés par les terminaisons nerveuses
dans une fente synaptique étroite ou une jonction neuroeffectrice, puis recapturés ou dégradés: NA, ACh, GABA
Pour les agents pharmacologiques de types hormones que font-ils précisément? + 2 exemples
- sécrétées par des cellules endocrines, véhiculées par le sang ou la lymphe et agissant sur des récepteurs spécifiques distants (de leur site de production): A, stéroïdiennes
Pour les agents pharmacologiques de types autacoïdes ou hormones locales que font-ils précisément? + 3 exemples
-
sécrétées par des cellules non neuronales et agissant sur des cellules proches: NO, prostanoïdes (prosta
glandines),histamine
Pour l’efficacité et la puissance des agent pharmacologiques quels sont les 3 palliers de douleurs avec leurs médicament associés
Quel est les récepteur des opioïdes qui est activé lorsqu’ils exercent une action analgésique
Ils ont le même récepteur µ opioïde
Mettre en ordre de puissance : fentanyl, morphine, hydromorphe
1) Fentanyl (+++ puissant)
2) Hydromorphe
3) Morphine
Quelle unité est une mesure de la puissance d’un agent pharmacologique? et s’il est plus petit qu’est ce que cela veut dire?
- CE50: La concentration à laquelle l’effet est à 50% de l’effet maximal.
- Plus l’agent pharmacologique a une CE50 basse, plus il est puissant et plus grande est son affinité pour le récepteur.
Quelle est la loi d’action de masse? Et comment on caractérise l’intéraction entre A et son récepteur?
- L’interaction entre un agoniste A et son récepteur R est réversible
Dans la loi d’action de masse, que représentent respectivement 1) k1? 2) k-1?
1) Constante cinétique d’association de l’agoniste et son récepteur.
2) Constante cinétique de dissociation de l’agoniste à son récepteur.
S’il y a augmentation de la concentration de l’agoniste, qu’arrive-t-il à la liaison des récepteurs?
La liaison de l’agoniste aux récepteurs augmente. i.e. entraine à l’équilibre une augmentation
du nombre de récepteurs occupés [A-R]
Inversement, la baisse de [A] favorise quoi?
Inversement, la baisse de [A] favorise le détachement de l’agoniste du récepteur et entraîne une baisse du nombre de récepteurs occupés
Définir les variables de l’équation suivante:
EA: Effet de l’agoniste
αA: Activité intrinsèque de l’agoniste A
Emax: Effet maximal
[A-R]: Concentration de récepteurs associés à l’agoniste [Rt]: Concentration de récepteurs totale exprimé (une propriété du tissu)
lorsque αA = 1 et lorsque lorsque 0 < αA < 1
- lorsque αA = 1 c’est un agoniste complet – lorsque 0 < αA < 1 c’est un agoniste partie
- Dès que c’est plus petit que un, on a pas l’effet max du tissus
En combinant les équations pour loi d’action de masse et théorie de l’occupation des
récepteurs on obtient et cette équation représente quoi?
- où Emax = l’effet (ou réponse) maximum
- CE50 = concentration efficace à 50% de l’Emax
Cette équation est la représentation mathématique de
la relation concentration-réponse semi-logarithmique
montrée précédemment (courbe en S).
L’activité intrinsèque
αA de l’agoniste c’est quoi?
C’est une mesure de sa capacité de faire donner au
tissu son maximum de réponse lorsque l’agoniste occupe tous les récepteurs.
Que se passe-t-il une fois l’agoniste lié à son récepteur ?
La liaison favorise un changement de conformation du récepteur d’une conformation inactive R à une conformation active R* qui agit comme “stimulus” pour déclencher la cascade de signalisation cellulaire (transduction cellulaire) menant à la réponse biologique
L’activité intrinsèque est une mesure de quoi aussi?
De la capacité d’un agoniste donné de produire le changement de la conformation R à R* complètement (agoniste complet: αA= 1) ou seulement partiellement (agoniste partiel: 0 < αA < 1)
Qu’est ce que GPCR et combien a t il de passage transmembranaire
G Protein Coupled Receptor à 7 passages transmembranaires
L’occupation du GPCR par un agoniste
Induit quoi?
- Induit sa transition de R à R*, ce qui entraîne une dissociation des sous unités de la protéine G:
- Gs,αβγ –> Gs,α (active) + βγ
- et Gs,α déclenche la signalisation en stimulant l’adénylate cyclase (AC) pour
produire le 2nd messager (APM cyclique) via de l’ATP
Que se passe t il après que et Gs,α déclenche la signalisation en stimulant l’adénylate cyclase (AC) pour produire le 2nd messager (APM cyclique) via de l’ATP
Lorsqu’il y a activité constitutive, le
GPCR effectue
GPCR effectue spontanément sa transition de R à R*, ce qui entraîne la dissociation des sous-unités de Gs et la stimulation de l’adénylate cyclase (AC)
Caractéristiques Agoniste complet (αA=1)
- Stabilise le récepteur dans sa configuration active R*
- Son effet maximal est au plus élevé (= Emax) compte tenu du maximum que le tissu peut générer (récepteurs
exprimés, signalisation)
Caractéristique Agoniste partiel (0 < αA <1)
- Produit une stabilization incomplète dans la
configuration active du récepteur - Son effet maximal est limité (< Emax) rapport
aux capacités du tissu (récepteurs, signal) - Agit comme antagoniste en présence d’un
agoniste complet (parce que les 2 compétitionnent pour l’occupation du récepteur)
caractéristiques de Antagoniste neutre (ou pur) (αA= 0) + quel est le % de l’activité maximum de la voie de signalisation
- Activité intrinsèque nulle
- Occupe le récepteur sans induire de transition vers la configuration active
- Aucun effet par lui-même
- antagoniste parce qu’il prend la place au site de liaison d’un agoniste complet (ou partiel)
- On voit sur le graphe ci-contre que l’activité constitutive n’est pas nulle mais se situe(→) à environ 40% de l’activité maximum de la voie de signalisation (par ex.: production d’AMPc)
Caractéristique d’agoniste inverse (αA< 0)
- Pré-requis: le récepteur peut effectuer une transition spontanée de R à R* en l’absence de stimulation par un agoniste
- On dit qu’un tel récepteur présente une activité constitutive (ou basale)
- L’agoniste inverse diminue une activé
constitutive (i.e. il inhibe l’activité basale) - stabilise le récepteur dans sa configuration R
- il agit comme antagoniste en présence d’un
agoniste complet - Exemple: les récepteurs couplés aux
protéines G (GPCR) sont susceptibles de
présenter une activité constitutive
Prise en charge en 1ère ligne des troubles de consommation chez les personnes dépendantes aux opioïdes (morphine, héroïne, oxycodone)
- approche axée sur l’abstinence (arrêt complet de consommation de tout opioïde, avec support psycho-social, groupe d’entraide)
- traitement d’entretien par la buprénorphine-naloxone (qui remplace l’opioïde d’abus)
- traitement d’entretien par la méthadone (qui remplace l’opioïde d’abus)
Qu’est ce Méthadone
un agoniste complet (avec une demi-vie plasmatique longue)
Qu’est ce que buprénorphine et naloxone
Buprénorphine : un agoniste partiel (avec une demi-vie longue)
Naloxone : un antagoniste neutre (avec une demi-vie courte)
Quels sont les 3 agonistes complets (opioïdes forts) et leurs doses respectives par rapport à 10 mg de l’opioïde de référence (récepteur µ)
Ils sont tous 4 semblables au point de vue de leur efficacité analgésique:
- morphine (10 mg) qui est l’opioïde de référence
- fentanyl (0.1 mg), méthadone (0.5 -1 mg), hydromorphone (2 mg) (tous plus puissantq ue la morphine)
Comment un sentiment de douleur se rend jusqu’au centres supérieurs précisément?
- Corne dorsale: Nocicepteur (sensitf de douleur) qui fait la transduction (envoie) l’information de douleur via le neurone de 1er ordre et fait synapse à la corne dorsale de la moelle épinière.
- De la la corne dorsale, il y a un relais de l’information via un neuronne de 2e ordre qui est spino-thalamique qui fait synapse à la médulla.
- Ensuite, après avoir passé le tronc cérébral, le neurone spnio-thalamique fait synapse au thalamus.
- Le neuronne de 3e ordre, voyage dans le cortex cérébral et fait soit synapse au niveau du cortex limbique (réaction affective de la douleur) ou au cortex somato-sensitif (localisation, intensité, qualité de la douleur - informatif)
Quel est le mécanisme des opioïdes pour moduler la douleur?
Les opioïdes inhibent la neurotransmission à toutes les synapses centrales!!!!
VOICI COMMENT:
* L’interneurone de la corne dorsale libère un agoniste opioïde (enképhaline)
* l’enképhaline est l’un des agonistes opioïdes endogènes (petits peptides)
* l’enképhaline agit en se liant sur un récepteur (mu) opioïde : un GPCR couplé à une protéine G inhibitrice G i/o
* La stimulation du récepteur mu opioïde entraîne l’inhibition de la transmission
synaptique (entre les neurones de 1er et de 2nd ordre) par des effets aux niveaux:
- pré-synaptique: inhibition d’une conductance au Ca2+ ↓(libération de glutamate)
- post-synaptique: activation d’une conductance au K+ (↓ excitabilité (hyperpolarisation de la membrane post-synaptique en laissant sortir du potassium)
Comment une exposition aiguë désensibilise les GPCR, ce qui est une tolérance
Phosphorylation (ajout de phosphate) des boucles intracellulaires et liaison de
bétà-arrestine
● Découplage (dissociation) entre le récepteur et la voie de signalisation
● Internalisation du récepteur (de phospahte et de bétà-arrestine
● Dégradation protéolytique (lysosomes) de GPCR, ce qui entraîne une régulation à la baisse (down regulation) des récepteurs exprimés à la surface membranaire - il y a aussi possibilité de recyclage en surface de récepteurs internalisés
Un autre exemple de tolérance via l’Adaptation des voies modulatrices de la neurotransmission douloureuse
↓ activité des voies NA et sérotoninergiques (5-HT) descendantes qui inhibent la neurotransmission douloureuse via interneurone opioïde
Quels sont les 6 types de cibles pharmacologiques?
A. Récepteurs membranaires (majoritairement les GPCR) : mu opioïde, β adrénergique
B. Canaux ioniques (canaux Ca2+ et Na+ voltage-dépendants) et transporteurs
C. Récepteurs nucléaires (hormones stéroïdiennes)
D. Enzymes (anti-inflammatoires non-stéroïdiens)
E. Acides nucléiques (anti-cancéreux)
F. Cibles non déterminées (acétaminophène)
Quelle est la cible pharmacologique la plus importante?
Récepteurs membranaires.
Que fait PKA après être activé par l’aAMP cyclique
PKA est une kinase qui, en phosphorylant différentes cibles protéiques, entraîne différentes réponses dépendamment du tissu cible (leçon 2).
Quels sont les récepteurs membranaires couplés à la phospholipase (PLC) C via Gq (3)?
1) Alpha-adrénergique
2) AT-1 (Angiontensine II)
3) Muscariniques
Quelle est la voie des phosphoinositides dans les muscles lisses? (6 étapes)
- Récepteur couplé à protéine Gq (Alpha-adrénergique; AT-1 (Angiontensine II); Muscariniques)
- Phospholipase C (PLC)
- Phosphatidylinositol biphosphate (PIP2)
- Inositol triphosphate (IP3)
- Relargage du calcium du réticulum endoplasmique
- Contraction des muscles lisses
Réponse sympathique Vs Parasympathique
Oeil, glandes lacrymales, poumons, coeur, foie, estomac, pancréas, intestin grêle, rectum, vessie, Organe reproducteur
Sympathique:
Œil : dilate la pupille
Glandes lacrymales : augmente la sécrétion lacrymale
Poumons : dilate les bronches
Cœur : accélère le rythme cardiaque
Foie : stimule la glycogénolyse
Estomac : diminue la motilité gastrique
Pancréas : diminue la sécrétion d’insuline
Intestin grêle : diminue la motilité intestinale
Rectum : diminue la motilité rectale
Vessie : se contracte
Organe reproducteur : provoque l’éjaculation et diminution de l’érection
Parasympatique = le contraire
Quelles sont les différences entre la voie sympathique et parasympathique
Voie sympathique:
- Ganglion proche de la moelle épinièrer ou le tronc cérébral
- Récepteur nicotinique et synapse au ganglion via de l’acétylcholine
- Synapse dans les muscles lisses, cardiaques et ¢ sécrétrices via de la Noradrénaline et des récepteurs alpha ou bétà
Voie parasympathique
- Ganglions proche des muscles lisses cardiaques, lisses et sécrétrices
- Synapse au ganglion parasympathique via de l’acétylcholine
- Synapse au muscles lisses cardiaque et ¢ sécrétrices via de l’acétylcholine et des récepteurs muscarinique (M)
Que se passe-t’il dans la jonction neuroeffectrice sympathique
Pré-synapse
1. Capture du précurseur (Tyrosine)
2‐4. Biosynthèse et stockage dans des vésicules de Noradrénaline
5. Dégradation intracellulaire via MAO, une enzyme qui catalyse la dégradation de la NA
6. Fusion de la vésicule contenant NA avec la membrane, puis libération de la NA (exocytose)
Synapse
7. Interaction NA avec les récepteur alpha ou β
8. Recapture de NA intacte et re‐stockage
Neurotransmission cholinergique
– Jonction neuro‐effectrice PΣ (réc. M) et jonction neuro‐musculaire (réc. N)
- Biosynthèse – 1 seule étape (Choline + acétyl-CoA)
- Stockage
- Fusion vésicule‐membrane
- Libération
- Interaction ACh ‐ récepteur M ou N (jsp c quoi N)
- Dégradation – 1 seul mécanisme (donne de l’acétate et choline)
- Recapture du précurseur (choline)
adrénergique (Σ) versus cholinergique (PΣ) pour les muscles lisses de la musculature intrinsèque de l’œil
Le système adrénergique SYMPATHIQUE:
- Contraction du muscle radial –> mydriase (réc. alpha-1) –> Dilatation de la pupille
Le système cholinergique CHOLINERGIQUE:
- Contraction du sphincter de l’iris –> myosis (réc. M) –> Constriction de la pupille
Qu’arritve-t-il lors d’une atteinte Σ centrale (voie prémotrice) ou périphérique (ganglion stellaire) ?
PARASYMPATHIQUE DOMINE
- syndrome de Claude Bernard Horner : myosis
- ptose palpébrale (affaissement de la paupière)
- anhydrose faciale (insuffisance de sécrétion)
adrénergique (Σ) versus cholinergique (PΣ) pour les muscles lisses du sphincter de la vessie et du muscle détrusor? + leur récepteurs
Le système adrénergique SYMPATHIQUE:
- Contraction du sphincter lisse de la vessie (réc. alpha1)
- Relaxation du muscle détrusor de la vessie (réc. bétà2)
- = RÉTENTION URINAIRE (lorsque le détrusor est relaxé, la vessie se remplie d’urine)
Le système cholinergique CHOLINERGIQUE:
- Contraction du muscle détrusor (réc. muscarinique)
- = VIDANGE URINAIRE
Quels sont les 2 stimulus possibles pour la contraction du muscle lisse vasculaire
A. Couplage pharmaco-dépendant: le stimulus est un agent pharmacologique
- Dépend d’un sitmulus qui est un neurotransmetteur ou une hormone qui joue le rôle d’agoniste. Ce dernier va stimuler un récepteur alpha ou bétà.
- Lorsque les récepteurs bêta sont activés, ils stimulent la production d’AMPc par la cellule musculaire lisse vasculaire. L’AMPc active alors une cascade de réactions biochimiques qui conduisent à la relaxation du muscle lisse, réduisant ainsi la résistance vasculaire et augmentant le débit sanguin.
- En revanche, l’activation des récepteurs alpha stimule la production d’un autre messager secondaire, l’IP3 (inositol triphosphate), qui augmente la concentration de calcium intracellulaire en relâchant du Ca2+ et provoque la contraction du muscle lisse vasculaire, entraînant ainsi la vasoconstriction.
B. Couplage excitation-contraction: le stimulus est une dépolarisation membranaire
- Les forces de cisaillement peuvent influencer l’ouverture des canaux ioniques voltage-dépendants situés sur la membrane des cellules musculaires lisses et créer une dépolarisation membranaire. Lorsque ces canaux s’ouvrent, des ions tels que le calcium peuvent pénétrer dans la cellule, ce qui déclenche la dépolarisation membranaire et, éventuellement, la contraction du muscle lisse vasculaire.
Donne moi tous les détails de la contraction et la relaxation du muscle lisse en réponse à la stimulation α et β adrénergique
CONTRACTION
Via les récepteur α qui cause l’élévation du Ca2+ cytoplasmique induite par l’IP3 (ou le Ca-induced Ca release dans le couplage excitation-contraction) entraîne
sa liaison avec la calmoduline (CaM), qui devient active. Le couple Ca-CaM s’associe
à son tour à la kinase des chaînes légères de la myosine (KCLM), ce qui en entraîne
l’activation et la phosphorylation de la myosine, induisant ainsi l’interaction avec
l’actine (CONTRACTION)
RELAXATION
Via les récepteurs β adrénergique. Leur stimulation entraîne la
phosphorylation de PCLM (par PKA), qui devient ainsi plus active et la relaxation s’ensuit.
DONC, La contraction dépend ultimement d’un équilibre entre l’activité de KCLM et celle PCLM.
Donne moi tous les détails de la contraction et la relaxation du muscle lisse en réponse à un couplage excitation via un canal Ca2+ voltage-dépendant (de type L)
- Le canal Ca2+ voltage-dépendant (de type L) est un ensemble de sous-unités protéiques dont l’une (α1) se referme sur elle-même pour former un canal (pore) perméable aux ions calcium (Ca2+) lorsque le canal est à l’état ouvert.
- Le canal est fermé lorsque le potentiel intracellulaire est négatif (hyperpolarisé)
- Le canal s’ouvre à mesure que le potentiel intracellulaire se dépolarise et cause:
- entrée d’ions calcium, le Ca2+ signal,
- relargage plus important d’ions Ca2+ par le réticulum sarcoplasmique (Ca2+ induced Ca2+ release).
- l’interaction actine-myosine et la contraction musculaire
