1- Pharmaco 5 Flashcards

Auteure: Séverine Lemieux

1
Q

Définir agent pharmacologique.

A

Toute substance biologiquement active

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Q

Nommer les 8 classes d’agents pharmacologiques.

A

Toute substance biologiquement active
1) Médicaments
2) Drogues
3) Produits de santé naturels
4) Agents biologiques
5) Poisons
6) Neuromédiateurs/neurotransmetteurs
7) Hormones
8) Autacoïde/hormone locale

“Mes deux petits amis, Pierre et Nathalie, habitent en Amérique”.

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3
Q

Quel médicament est aussi une drogue d’abus

A

Opioïdes (morphine)

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4
Q

Nomme moi un produit de santé naturel, un agent biologique et un poison

A
  • produits de santé naturels: L-tyrosine
  • agents biologiques: anticorps monoclonaux
  • poisons: gaz de combat (anti-acétylcholinestérases)
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5
Q

Pour les agents pharmacologiques de types neurotransmetteur que font-ils précisément? + 3 exemples

A
  • sécrétés par les terminaisons nerveuses
    dans une fente synaptique étroite ou une jonction neuroeffectrice, puis recapturés ou dégradés: NA, ACh, GABA
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6
Q

Pour les agents pharmacologiques de types hormones que font-ils précisément? + 2 exemples

A
  • sécrétées par des cellules endocrines, véhiculées par le sang ou la lymphe et agissant sur des récepteurs spécifiques distants (de leur site de production): A, stéroïdiennes
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7
Q

Pour les agents pharmacologiques de types autacoïdes ou hormones locales que font-ils précisément? + 3 exemples

A
  • sécrétées par des cellules non neuronales et agissant sur des cellules proches: NO, prostanoïdes (prosta
    glandines),histamine
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8
Q

Pour l’efficacité et la puissance des agent pharmacologiques quels sont les 3 palliers de douleurs avec leurs médicament associés

A
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9
Q

Quel est les récepteur des opioïdes qui est activé lorsqu’ils exercent une action analgésique

A

Ils ont le même récepteur µ opioïde

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10
Q

Mettre en ordre de puissance : fentanyl, morphine, hydromorphe

A

1) Fentanyl (+++ puissant)
2) Hydromorphe
3) Morphine

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11
Q

Quelle unité est une mesure de la puissance d’un agent pharmacologique? et s’il est plus petit qu’est ce que cela veut dire?

A
  • CE50: La concentration à laquelle l’effet est à 50% de l’effet maximal.
  • Plus l’agent pharmacologique a une CE50 basse, plus il est puissant et plus grande est son affinité pour le récepteur.
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12
Q

Quelle est la loi d’action de masse? Et comment on caractérise l’intéraction entre A et son récepteur?

A
  • L’interaction entre un agoniste A et son récepteur R est réversible
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13
Q

Dans la loi d’action de masse, que représentent respectivement 1) k1? 2) k-1?

A

1) Constante cinétique d’association de l’agoniste et son récepteur.
2) Constante cinétique de dissociation de l’agoniste à son récepteur.

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14
Q

S’il y a augmentation de la concentration de l’agoniste, qu’arrive-t-il à la liaison des récepteurs?

A

La liaison de l’agoniste aux récepteurs augmente. i.e. entraine à l’équilibre une augmentation
du nombre de récepteurs occupés [A-R]

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15
Q

Inversement, la baisse de [A] favorise quoi?

A

Inversement, la baisse de [A] favorise le détachement de l’agoniste du récepteur et entraîne une baisse du nombre de récepteurs occupés

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16
Q

Définir les variables de l’équation suivante:

A

EA: Effet de l’agoniste
αA: Activité intrinsèque de l’agoniste A
Emax: Effet maximal
[A-R]: Concentration de récepteurs associés à l’agoniste [Rt]: Concentration de récepteurs totale exprimé (une propriété du tissu)

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17
Q

lorsque αA = 1 et lorsque lorsque 0 < αA < 1

A
  • lorsque αA = 1 c’est un agoniste complet – lorsque 0 < αA < 1 c’est un agoniste partie
    - Dès que c’est plus petit que un, on a pas l’effet max du tissus
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18
Q

En combinant les équations pour loi d’action de masse et théorie de l’occupation des
récepteurs on obtient et cette équation représente quoi?

A
  • où Emax = l’effet (ou réponse) maximum
  • CE50 = concentration efficace à 50% de l’Emax
    Cette équation est la représentation mathématique de
    la relation concentration-réponse semi-logarithmique
    montrée précédemment (courbe en S).
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19
Q

L’activité intrinsèque
αA de l’agoniste c’est quoi?

A

C’est une mesure de sa capacité de faire donner au
tissu son maximum de réponse lorsque l’agoniste occupe tous les récepteurs.

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20
Q

Que se passe-t-il une fois l’agoniste lié à son récepteur ?

A

La liaison favorise un changement de conformation du récepteur d’une conformation inactive R à une conformation active R* qui agit comme “stimulus” pour déclencher la cascade de signalisation cellulaire (transduction cellulaire) menant à la réponse biologique

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21
Q

L’activité intrinsèque est une mesure de quoi aussi?

A

De la capacité d’un agoniste donné de produire le changement de la conformation R à R* complètement (agoniste complet: αA= 1) ou seulement partiellement (agoniste partiel: 0 < αA < 1)

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22
Q

Qu’est ce que GPCR et combien a t il de passage transmembranaire

A

G Protein Coupled Receptor à 7 passages transmembranaires

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23
Q

L’occupation du GPCR par un agoniste
Induit quoi?

A
  • Induit sa transition de R à R*, ce qui entraîne une dissociation des sous unités de la protéine G:
  • Gs,αβγ –> Gs,α (active) + βγ
  • et Gs,α déclenche la signalisation en stimulant l’adénylate cyclase (AC) pour
    produire le 2nd messager (APM cyclique) via de l’ATP
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24
Q

Que se passe t il après que et Gs,α déclenche la signalisation en stimulant l’adénylate cyclase (AC) pour produire le 2nd messager (APM cyclique) via de l’ATP

A
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25
Q

Lorsqu’il y a activité constitutive, le
GPCR effectue

A

GPCR effectue spontanément sa transition de R à R*, ce qui entraîne la dissociation des sous-unités de Gs et la stimulation de l’adénylate cyclase (AC)

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26
Q

Caractéristiques Agoniste complet (αA=1)

A
  • Stabilise le récepteur dans sa configuration active R*
  • Son effet maximal est au plus élevé (= Emax) compte tenu du maximum que le tissu peut générer (récepteurs
    exprimés, signalisation)
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27
Q

Caractéristique Agoniste partiel (0 < αA <1)

A
  • Produit une stabilization incomplète dans la
    configuration active du récepteur
  • Son effet maximal est limité (< Emax) rapport
    aux capacités du tissu (récepteurs, signal)
  • Agit comme antagoniste en présence d’un
    agoniste complet (parce que les 2 compétitionnent pour l’occupation du récepteur)
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28
Q

caractéristiques de Antagoniste neutre (ou pur) (αA= 0) + quel est le % de l’activité maximum de la voie de signalisation

A
  • Activité intrinsèque nulle
  • Occupe le récepteur sans induire de transition vers la configuration active
  • Aucun effet par lui-même
  • antagoniste parce qu’il prend la place au site de liaison d’un agoniste complet (ou partiel)
  • On voit sur le graphe ci-contre que l’activité constitutive n’est pas nulle mais se situe(→) à environ 40% de l’activité maximum de la voie de signalisation (par ex.: production d’AMPc)
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29
Q

Caractéristique d’agoniste inverse (αA< 0)

A
  • Pré-requis: le récepteur peut effectuer une transition spontanée de R à R* en l’absence de stimulation par un agoniste
  • On dit qu’un tel récepteur présente une activité constitutive (ou basale)
  • L’agoniste inverse diminue une activé
    constitutive (i.e. il inhibe l’activité basale)
  • stabilise le récepteur dans sa configuration R
  • il agit comme antagoniste en présence d’un
    agoniste complet
  • Exemple: les récepteurs couplés aux
    protéines G (GPCR) sont susceptibles de
    présenter une activité constitutive
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30
Q

Prise en charge en 1ère ligne des troubles de consommation chez les personnes dépendantes aux opioïdes (morphine, héroïne, oxycodone)

A
  1. approche axée sur l’abstinence (arrêt complet de consommation de tout opioïde, avec support psycho-social, groupe d’entraide)
  2. traitement d’entretien par la buprénorphine-naloxone (qui remplace l’opioïde d’abus)
  3. traitement d’entretien par la méthadone (qui remplace l’opioïde d’abus)
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31
Q

Qu’est ce Méthadone

A

un agoniste complet (avec une demi-vie plasmatique longue)

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32
Q

Qu’est ce que buprénorphine et naloxone

A

Buprénorphine : un agoniste partiel (avec une demi-vie longue)
Naloxone : un antagoniste neutre (avec une demi-vie courte)

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33
Q

Quels sont les 3 agonistes complets (opioïdes forts) et leurs doses respectives par rapport à 10 mg de l’opioïde de référence (récepteur µ)

A

Ils sont tous 4 semblables au point de vue de leur efficacité analgésique:
- morphine (10 mg) qui est l’opioïde de référence
- fentanyl (0.1 mg), méthadone (0.5 -1 mg), hydromorphone (2 mg) (tous plus puissantq ue la morphine)

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34
Q

Quels sont les agonistes partiels, leurs doses respectives par rapport à 10 mg de l’opioïde de référence (récepteur µ) et la particularité de leur effet?

A
  • buprénorphine (0.4 mg, donc 25 x plus ‘puissant’ que morphine) est un
    agoniste partiel des récepteurs μ
  • en conséquence: il y a un plafond sur ses effets de dépression respiratoire, sédatifs et euphorisants (effets maximum nettement moins marqués qu’avec les agonistes complets très lipophile, elle est bien absorbée par voie sublinguale, buccale, ou transdermique
35
Q

Quels sont les agonistes neutres, leur biodisponibilité, par quel voies? Ils sont adminitrés comment et pour quels raisons ?

A
  • la naloxone est un antagoniste neutre (possiblement inverse) au niveau de tous les récepteurs opioïdes;
  • sa biodisponibilité est faible par voie orale (dégradée par le foie) et aussi très faibles par voie sublinguale;
  • elle est donc administrée en intramusculaire pour prévenir la dépression respiratoire en cas de surdosage aux opioïdes (trousse de secours disponible); une formulation pour administration intra-nasale est disponible
36
Q

Opioïdes - analgésiques d’action centrale comment agissent-ils sur la neurotransmission douoloureuse?

A
  • Ils inhibent la neurotransmission douloureuse dans la corne dorsale, le tronc cérébral, et les centres supérieurs (thalamus, cortex)
37
Q

Comment un sentiment de douleur se rend jusqu’au centres supérieurs précisément?

A
  1. Corne dorsale: Nocicepteur (sensitf de douleur) qui fait la transduction (envoie) l’information de douleur via le neurone de 1er ordre et fait synapse à la corne dorsale de la moelle épinière.
  2. De la la corne dorsale, il y a un relais de l’information via un neuronne de 2e ordre qui est spino-thalamique qui fait synapse à la médulla.
  3. Ensuite, après avoir passé le tronc cérébral, le neurone spnio-thalamique fait synapse au thalamus.
  4. Le neuronne de 3e ordre, voyage dans le cortex cérébral et fait soit synapse au niveau du cortex limbique (réaction affective de la douleur) ou au cortex somato-sensitif (localisation, intensité, qualité de la douleur - informatif)
38
Q

Comment l’effet des Opioïdes est potentialisées et par quelles substances?

A

Potentialisées par :

  • les antidépresseurs analgésiques (amitriptyline)
  • l’acétaminophène ???

Ils vont utiliser les voies descendantes modulatrices de (noradrénaline) NA et de (sérotonine) 5-HT. Leurs fonctions est de “moduler” (inhiber ou faciliter) la transmission de la douleur qui fait synapse à la corne dorsale pour ensuite monter via le neurone de 2e ordre (spinothalamique)

39
Q

Quel est le mécanisme des opioïdes pour moduler la douleur?

A

Les opioïdes inhibent la neurotransmission à toutes les synapses centrales!!!!

VOICI COMMENT:
* L’interneurone de la corne dorsale libère un agoniste opioïde (enképhaline)
* l’enképhaline est l’un des agonistes opioïdes endogènes (petits peptides)
* l’enképhaline agit en se liant sur un récepteur (mu) opioïde : un GPCR couplé à une protéine G inhibitrice G i/o
* La stimulation du récepteur mu opioïde entraîne l’inhibition de la transmission
synaptique (entre les neurones de 1er et de 2nd ordre) par des effets aux niveaux:
- pré-synaptique: inhibition d’une conductance au Ca2+ ↓(libération de glutamate)
- post-synaptique: activation d’une conductance au K+ (↓ excitabilité (hyperpolarisation de la membrane post-synaptique en laissant sortir du potassium)

40
Q

Quels sont tous les analgésiques complets?

A

AGONISTE COMPLET:

  • fentanyl
  • méthadone
  • Hydromorphones
  • sulfate de morphine
  • Oxycodone
  • Codéine (biotransformation en morphine)

AGONISTES PARTIEL:

  • Buprénorphine

AGONISTE D’ACTIVITÉ MIXTE:

  • Tramadol
41
Q

Dans les AGONISTE COMPLET dit moi s’ils sont naturel ou synthétique et leurs voies d’administration?

Fentanyl, méthadone (+ demi-vie), hydromorphe, morphine, codéine (+comment dépend son action), oxycodone (+ cb de fois + fort que la morphine)

A
  • fentanyl - agoniste opioïde synthétique; intramusculaire, intrathécale, transdermique (timbre, patch)
  • méthadone - agoniste opioïde synthétique; bien absorbée per os, demi-vie variable (15 – 40 h) plus longue que celle de la morphine
  • hydromorphone (Dilaudid®, génériques) – agoniste opioïde semisynthétique; voie orale, intramusculaire, sous-cutané
  • sulfate de morphine (agoniste complet de référence) : injection sous-cutanée, voie intrathécale (pompe auto-contrôlée par le malade), voie orale (préparations à libération graduelle)
  • codéine (pro-drogue): opioïde naturel; possède une affinité négligeable pour les récepteurs opioïdes in vitro - son action analgésique in vivo dépend de sa biotransformation en morphine administrée par voie orale (absorption supérieure à celle de la morphine), en association avec acétaminophène ou aspirine: Atasol®, Empracet®
  • oxycodone (OxyContin®, OxyNeo®) : agoniste opioïde semisynthétique complet 2x plus puissant que la morphine
42
Q

Dans les AGONISTE PARTIEL dit moi leur temps de demi-vie, leur activité et leurs voies d’administration?

A

AGONISTE PARTIEL

buprénorphine :

  • demi-vie prolongée
  • activité analgésique;
  • administration transdermique (timbre); bien absorbée par voie sublinguale ou buccale
43
Q

Dans les AGONISTE ACTIVITÉ MIXTE dit moi leur activité, agit sur quels récepteurs et comment

A

AGONISTE ACTIVITÉ MIXTE:

  • analgésique d’action centrale,
  • agoniste faible des récepteurs µ;
  • inhibe la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine (activité mixte)
44
Q

Par quoi sont limitée les effets analgésiques des Agonistes opioïdes?

A

Leurs effets indésirables:
- dépression du SNC,
- dépression respiratoire,
- constipation

Ainsi que leur potentiel de développement de :
* la dépendance
- De l’accoutumance - tolérance

45
Q

Définie la dépendance aux agonistes opioïdes?

A
  • ## Besoin compulsif de continuer l’absorption d’une substance devenue nécessaire pour maintenir un équilibre physique et/ou psychique
46
Q

Comment mesure-t-on la dépendance physique aux agonistes opioïdes?

A

Est mesuré par l’intensité du syndrome de sevrage survenant après l’arrêt de la prise de l’opioïde (ou même la diminution des doses) chez le sujet dépendant:

- humeur dysphorique, insomnie, anxiété, irritabilité, nausées, vomissements,
diarrhée, piloérection, sudation, crampes musculaires et abdominales, tachycardie, hypertension artérielle

47
Q

Définie l’accoutumance aux agonistes opioïdes

A
  • Perte progressive de sensibilité au médicament requérant l’augmentation des doses pour maintenir l’effet thérapeutique (analgésie) ou satisfaire la dépendance
  • Il y a aussi développement de tolérance à certains effets indésirables comme la dépression respiratoire (le plus catastrophique) mais pas à certains autres (comme la constipation et le myosis – pin point pupil)
48
Q

Quels sont les mécanismes de la tolérance/accoutumance aux agonistes opioïdes

A

1. désensibilisation des récepteurs
- L’exposition aiguë (min, heures) ↓ réponses fonctionnelles aux opioïdes ce qui nécessité d’↑ la dose

2. adaptation des circuits neuronaux de contre-régulation
- exposition chronique (jours, semaines)

par ex.: il y a normalement un mécanisme de modulation à la baisse de la
neurotransmission douloureuse dans la corne dorsale de la moelle épinière
par des voies descendantes noradrénergiques et sérotoninergiques (5-HT)
projetant du tronc cérébral vers des interneurones inhibiteurs opioïdes dans la
corne dorsale (diapo suivante) une ↓ de l’influence inhibitrice de ces voies serait un exemple simple d’adaptation physiologique à une exposition soutenue à des opioïdes et une nécessité d’↑ la dose d’un analgésique opioïde pour maintenir leur effet

49
Q

Quelles sont les réponses fonctionnelles de tolérance à

1) Une exposition aiguë?
2) Une exposition chronique?

A

1) Désensibilisation des récepteurs.
2) Utilisation de nouveaux mécanismes de signalisation pour exprimer la douleur et de voies nerveuses de contre-régulation.

50
Q

Comment une exposition aiguë désensibilise les GPCR, ce qui est une tolérance

A

Phosphorylation (ajout de phosphate) des boucles intracellulaires et liaison de
bétà-arrestine

Découplage (dissociation) entre le récepteur et la voie de signalisation
Internalisation du récepteur (de phospahte et de bétà-arrestine
Dégradation protéolytique (lysosomes) de GPCR, ce qui entraîne une régulation à la baisse (down regulation) des récepteurs exprimés à la surface membranaire - il y a aussi possibilité de recyclage en surface de récepteurs internalisés

51
Q

Un autre exemple de tolérance via l’Adaptation des voies modulatrices de la neurotransmission douloureuse

A

↓ activité des voies NA et sérotoninergiques (5-HT) descendantes qui inhibent la neurotransmission douloureuse via interneurone opioïde

52
Q

Quel type d’opioïdes sont utilisés pour la Désintoxication et traitement de maintien du sujet dépendant pendant la phase aiguë de désintoxication ou dans le cadre de programmes de maintien à long terme chez le toxicomane + 2 exemples

A

Des opioïdes dont la demi-vie est longue sont utilisés:

  1. méthadone (demi-vie assez longue de 24-36 heures, mais variable)
    agoniste complet;
  2. buprénorphine est aussi utile dans ce contexte; puisqu’il s’agit d’un
    agoniste partiel
53
Q

Pourquoi on utilise le méthadone pour la Désintoxication et le traitement de maintien du sujet dépendant + on l’admistre cb de fois par jours pour la phase aiguë et cb de fois pour le maintient de traitment

A
  • demi-vie assez longue de 24-36 heures, mais variable
  • agoniste complet; très bien absorbée par voie orale ;
  • 2-3 fois/jour pendant la phase de désintoxifation aiguë, une fois par jour
    pour un traitement de maintien
54
Q

Pourquoi on utilise le buprénorphine combinée avec le naloxone pour la Désintoxication et le traitement de maintien du sujet dépendant (type d’agoniste, moins ou plus de risque que méthadone et absorbé où)

A
  • Il s’agit d’un agoniste partiel,
  • le risque d’E.I. (en surdose) est moindre qu’avec la méthadone, mais il y a risque d’induction d’un syndrome de sevrage chez le sujet très dépendant à un agoniste complet ;
  • très bien absorbée par voie sublinguale, buccale ou transdermique
55
Q

Quelle est la demi-vie de l’héroïne?

A

Seulement 5 minutes pour être transformé en morphine t1/2 = ~3-4 heures

NB: les concentrations plasmatiques plafonnent vite via sa courte demi-vie et son injection IV (toxicité menant au coma et à la dépression respiratoire) et descendent vite (sevrage)

56
Q

Pourquoi utilise-t-on un autre opioïde comme la méthadone pour traiter la dépendance aux opioïdes?

A

Sa demi-vie longue prise par voie orale (1-2 fois/jour) diminue les risques d’intoxication et le syndrome de sevrage, car elle maintient les concentrations plasmatiques dans une zone sécuritaire et de bien-être satisfaisant :

i) supprime le ‘craving’ (envie irrésistible),
ii) évite le syndrome de sevrage,
iii) tolérance se développe à l’effet sédatif ce qui permet d’entamer une démarche de réadaptation psychosociale.

57
Q

Prise en charge en 1ère ligne des troubles de consommation chez les personnes
dépendantes aux opioïdes quels méthodes ont la meilleure fidélité au traitement?

A
  1. Les groupes méthadone et buprénorphine-naloxone (traitement d’entretien) présentent une fidélité au traitement supérieure à l’approche axée sur l’abstinence
    Abstinence : syndrome de sevrage chez la personne dépendante, donc: ↓ fidélité à la prise en charge (malgré le groupe d’entraide) : rétention ~ 11% chez les usagers d’opioïdes p.o. sur ordonnance avec diminution progressive des doses prescrites
58
Q

Quel traitement est à prioriser pour les usagers d’opioïdes p.o. (oralement)

A

Buprénorphine (agoniste partiel) : satisfait partiellement l’envie de consommer (craving) mais présente un risque de surdose plus faible que la méthadone

  • préférable chez les usagers d’opioïdes sur ordonnance p.o. qui ont par ailleurs des obligations familiales et professionnelles : rétention de 66% à 14 semaines sous traitement d’entretien (réf. 24 de l’article cité)
59
Q

Quel est le traitement d’entretien recommandé chez les personnes à haut risque d’abandon, en particulier les usagers d’opioïdes par injection;

A
  • Méthadone (agoniste complet)
  • par contre, la méthadone comporte un risque de toxicité par surdose chez le
    toxicomane qui consomme d’autres agents dépresseurs du SNC (EtOH, benzodiazépines) ou avec des récidives occasionnelles d’opioïdes IV (slips), ce qui
    justifierait un transfert au traitement buprénorphine-naloxone (mais cercle vicieux)
60
Q
  • C.J. femme de 21 ans (que vous connaissez depuis qu’elle est enfant; et sa mère est aussi votre patiente) : elle a un trouble de consommation d’alcool
  • C.J. se présente à votre clinique pour renouveler une ordonnance d’hydromorphone et de lorazépam, qu’elle dit avoir reçue d’une clinique près de chez elle pour des migraines et des spasmes dans la nuque
  • lorsque vous demandez le nom du médecin, sa réponse est vague et elle est incapable de vous donner les informations pour vous aider à obtenir le dossier médical
  • À l’examen, vous remarquez qu’elle a maigri et qu’elle présente des traces d’injection sur les bras, et le test urinaire de dépistage de drogues est positif pour l’hydromorphone, la morphine et le cannabis
  • En poursuivant l’anamnèse auprès de C.J. et d’après l’anamnèse collatérale obtenue auprès de sa mère, vous posez un diagnostic de trouble de consommation d’opioïdes.
    QUEL EST-IL ? S’IL NE FONCTIONNE PAS QUE FAIRE?
A

PREMIEREMENT

  • Il s’agit d’une jeune adulte avec de bons repères familiaux / sociaux faisant usage d’opioides p.o. Et par injection IV
  • Vous instaurez un traitement avec buprénorphine-naloxone pour C.J.

NE FONCTIONNE PAS : Elle dit continuer à manifester des symptômes de sevrage et à consommer de l’hydromorphone même si vous avez augmenté sa dose à la dose maximale; après 2 mois, elle arrête le traitement.

DONC:

  • À sa visite suivante, vous la recommandez à la clinique de méthadone locale.
  • Après 3 mois sous méthadone, ses symptômes de sevrage ont disparu, son humeur s’est améliorée et elle a complètement arrêté de consommer de l’hydromorphone. Elle continue de prendre à l’occasion le lorazépam (d’une autre source), et vous l’avisez des risques associés au mélange de benzodiazépines et d’opioïdes.
61
Q

Quels sont les 6 types de cibles pharmacologiques?

A

A. Récepteurs membranaires (majoritairement les GPCR) : mu opioïde, β adrénergique
B. Canaux ioniques (canaux Ca2+ et Na+ voltage-dépendants) et transporteurs
C. Récepteurs nucléaires (hormones stéroïdiennes)
D. Enzymes (anti-inflammatoires non-stéroïdiens)
E. Acides nucléiques (anti-cancéreux)
F. Cibles non déterminées (acétaminophène)

62
Q

Quelle est la cible pharmacologique la plus importante?

A

Récepteurs membranaires.

63
Q

Quels sont les récepteurs de la protéine G (GPCR) et activent-ils ou inhibent-ils la voie de l’adénylate cyclase (AC)

A
  • réc. β-adrénergique stimule adénylate cyclase (via Gs)
  • réc. mu-opioïde inhibe adénylate cyclase (via Gi/o - inhibe toujours)
64
Q

Quels sont 2 récepteurs membranaires qui engendrent l’inactivation de l’AC?

A

Sont couplés à l’adénylate cyclase via une protéine Gi/o

1) Cannabinoïdes (CB1)
2) Dopaminergiques (D2)

65
Q

Que fait PKA après être activé par l’aAMP cyclique

A

PKA est une kinase qui, en phosphorylant différentes cibles protéiques, entraîne différentes réponses dépendamment du tissu cible (leçon 2).

66
Q

Quels sont les récepteurs membranaires couplés à la phospholipase (PLC) C via Gq (3)?

A

1) Alpha-adrénergique
2) AT-1 (Angiontensine II)
3) Muscariniques

67
Q

Quelle est la voie des phosphoinositides dans les muscles lisses? (6 étapes)

A
  1. Récepteur couplé à protéine Gq (Alpha-adrénergique; AT-1 (Angiontensine II); Muscariniques)
  2. Phospholipase C (PLC)
  3. Phosphatidylinositol biphosphate (PIP2)
  4. Inositol triphosphate (IP3)
  5. Relargage du calcium du réticulum endoplasmique
  6. Contraction des muscles lisses
68
Q

Réponse sympathique Vs Parasympathique

Oeil, glandes lacrymales, poumons, coeur, foie, estomac, pancréas, intestin grêle, rectum, vessie, Organe reproducteur

A

Sympathique:

Œil : dilate la pupille
Glandes lacrymales : augmente la sécrétion lacrymale
Poumons : dilate les bronches
Cœur : accélère le rythme cardiaque
Foie : stimule la glycogénolyse
Estomac : diminue la motilité gastrique
Pancréas : diminue la sécrétion d’insuline
Intestin grêle : diminue la motilité intestinale
Rectum : diminue la motilité rectale
Vessie : se contracte
Organe reproducteur : provoque l’éjaculation et diminution de l’érection

Parasympatique = le contraire

69
Q

Quelles sont les différences entre la voie sympathique et parasympathique

A

Voie sympathique:

  • Ganglion proche de la moelle épinièrer ou le tronc cérébral
  • Récepteur nicotinique et synapse au ganglion via de l’acétylcholine
  • Synapse dans les muscles lisses, cardiaques et ¢ sécrétrices via de la Noradrénaline et des récepteurs alpha ou bétà

Voie parasympathique

  • Ganglions proche des muscles lisses cardiaques, lisses et sécrétrices
  • Synapse au ganglion parasympathique via de l’acétylcholine
  • Synapse au muscles lisses cardiaque et ¢ sécrétrices via de l’acétylcholine et des récepteurs muscarinique (M)
70
Q

Que se passe-t’il dans la jonction neuroeffectrice sympathique

A

Pré-synapse
1. Capture du précurseur (Tyrosine)
2‐4. Biosynthèse et stockage dans des vésicules de Noradrénaline
5. Dégradation intracellulaire via MAO, une enzyme qui catalyse la dégradation de la NA
6. Fusion de la vésicule contenant NA avec la membrane, puis libération de la NA (exocytose)

Synapse
7. Interaction NA avec les récepteur alpha ou β
8. Recapture de NA intacte et re‐stockage

71
Q

Neurotransmission cholinergique

A

– Jonction neuro‐effectrice PΣ (réc. M) et jonction neuro‐musculaire (réc. N)

  1. Biosynthèse – 1 seule étape (Choline + acétyl-CoA)
  2. Stockage
  3. Fusion vésicule‐membrane
  4. Libération
  5. Interaction ACh ‐ récepteur M ou N (jsp c quoi N)
  6. Dégradation – 1 seul mécanisme (donne de l’acétate et choline)
  7. Recapture du précurseur (choline)
72
Q

adrénergique (Σ) versus cholinergique (PΣ) pour les muscles lisses vasculaires. Qu’est ce qui cause la vasoconstriction et vasodilatation ?

A

Le système adrénergique SYMPATHIQUE:

  • Le système adrénergique utilise l’adrénaline et la noradrénaline comme neurotransmetteurs pour se lier aux récepteurs adrénergiques situés sur les cellules musculaires lisses vasculaires.
  • La stimulation des récepteurs adrénergiques alpha-1 provoque la vasoconstriction (resserrement des vaisseaux sanguins des lits vasculaires de la peau et du tractus gastro-intestinal),
  • tandis que la stimulation des récepteurs adrénergiques beta-2 provoque la vasodilatation (élargissement des vaisseaux sanguins des lits vasculaires des muscles squelettiques et du foie).

Le système cholinergique CHOLINERGIQUE:

  • Le système cholinergique utilise l’acétylcholine comme neurotransmetteur pour se lier aux récepteurs cholinergiques (muscariniques) situés sur les cellules musculaires lisses vasculaires.
  • La stimulation des récepteurs cholinergiques muscariniques provoque, avec du Monoxyde d’azote et un endothélium intact, la vasodilatation,
  • tandis que la stimulation des récepteurs nicotiniques (récepteur M), sans endothélium, provoque la vasoconstriction.
73
Q

adrénergique (Σ) versus cholinergique (PΣ) pour les muscles lisses des voies respiratoires. Qu’est ce qui cause la bronchorelaxation et bronchoconstriction ?

A

Le système adrénergique SYMPATHIQUE:

  • Bronchorelaxation (réc. bétà-2)

Le système cholinergique CHOLINERGIQUE:

  • Bronchoconstriction (réc. M)
74
Q

adrénergique (Σ) versus cholinergique (PΣ) pour les muscles lisses de la musculature intrinsèque de l’œil

A

Le système adrénergique SYMPATHIQUE:

  • Contraction du muscle radial –> mydriase (réc. alpha-1) –> Dilatation de la pupille

Le système cholinergique CHOLINERGIQUE:

  • Contraction du sphincter de l’iris –> myosis (réc. M) –> Constriction de la pupille
75
Q

pourquoi pour les muscles lisse intrinsèque de l’oeil on peut les qualifier d’antagonistes fonctionnels Σ – PΣ?

A

Parce ce qu’ils sont antagonistes. Ils contractent des muscles lisses qui font exactement le contraire.

76
Q

Qu’arrive-t-il lors d’une atteinte du nerf crânien III ?

A

Le nerf crânien III est contingent au système parasympathique et donc il y a mydriase

77
Q

Qu’arritve-t-il lors d’une atteinte Σ centrale (voie prémotrice) ou périphérique (ganglion stellaire) ?

A

PARASYMPATHIQUE DOMINE
- syndrome de Claude Bernard Horner : myosis
- ptose palpébrale (affaissement de la paupière)
- anhydrose faciale (insuffisance de sécrétion)

78
Q

adrénergique (Σ) versus cholinergique (PΣ) pour les muscles lisses du sphincter de la vessie et du muscle détrusor? + leur récepteurs

A

Le système adrénergique SYMPATHIQUE:

  • Contraction du sphincter lisse de la vessie (réc. alpha1)
  • Relaxation du muscle détrusor de la vessie (réc. bétà2)
  • = RÉTENTION URINAIRE (lorsque le détrusor est relaxé, la vessie se remplie d’urine)

Le système cholinergique CHOLINERGIQUE:

  • Contraction du muscle détrusor (réc. muscarinique)
  • = VIDANGE URINAIRE
79
Q

Quels sont les 2 stimulus possibles pour la contraction du muscle lisse vasculaire

A

A. Couplage pharmaco-dépendant: le stimulus est un agent pharmacologique

  • Dépend d’un sitmulus qui est un neurotransmetteur ou une hormone qui joue le rôle d’agoniste. Ce dernier va stimuler un récepteur alpha ou bétà.
  • Lorsque les récepteurs bêta sont activés, ils stimulent la production d’AMPc par la cellule musculaire lisse vasculaire. L’AMPc active alors une cascade de réactions biochimiques qui conduisent à la relaxation du muscle lisse, réduisant ainsi la résistance vasculaire et augmentant le débit sanguin.
  • En revanche, l’activation des récepteurs alpha stimule la production d’un autre messager secondaire, l’IP3 (inositol triphosphate), qui augmente la concentration de calcium intracellulaire en relâchant du Ca2+ et provoque la contraction du muscle lisse vasculaire, entraînant ainsi la vasoconstriction.

B. Couplage excitation-contraction: le stimulus est une dépolarisation membranaire

  • Les forces de cisaillement peuvent influencer l’ouverture des canaux ioniques voltage-dépendants situés sur la membrane des cellules musculaires lisses et créer une dépolarisation membranaire. Lorsque ces canaux s’ouvrent, des ions tels que le calcium peuvent pénétrer dans la cellule, ce qui déclenche la dépolarisation membranaire et, éventuellement, la contraction du muscle lisse vasculaire.
80
Q

Donne moi tous les détails de la contraction et la relaxation du muscle lisse en réponse à la stimulation α et β adrénergique

A

CONTRACTION

Via les récepteur α qui cause l’élévation du Ca2+ cytoplasmique induite par l’IP3 (ou le Ca-induced Ca release dans le couplage excitation-contraction) entraîne
sa liaison avec la calmoduline (CaM), qui devient active. Le couple Ca-CaM s’associe
à son tour à la kinase des chaînes légères de la myosine (KCLM), ce qui en entraîne
l’activation et la phosphorylation de la myosine, induisant ainsi l’interaction avec
l’actine (CONTRACTION)

RELAXATION

Via les récepteurs β adrénergique. Leur stimulation entraîne la
phosphorylation de PCLM (par PKA), qui devient ainsi plus active et la relaxation s’ensuit.

DONC, La contraction dépend ultimement d’un équilibre entre l’activité de KCLM et celle PCLM.

81
Q

Donne moi tous les détails de la contraction et la relaxation du muscle lisse en réponse à un couplage excitation via un canal Ca2+ voltage-dépendant (de type L)

A
  • Le canal Ca2+ voltage-dépendant (de type L) est un ensemble de sous-unités protéiques dont l’une (α1) se referme sur elle-même pour former un canal (pore) perméable aux ions calcium (Ca2+) lorsque le canal est à l’état ouvert.
  • Le canal est fermé lorsque le potentiel intracellulaire est négatif (hyperpolarisé)
  • Le canal s’ouvre à mesure que le potentiel intracellulaire se dépolarise et cause:
  • entrée d’ions calcium, le Ca2+ signal,
  • relargage plus important d’ions Ca2+ par le réticulum sarcoplasmique (Ca2+ induced Ca2+ release).
  • l’interaction actine-myosine et la contraction musculaire
82
Q

Pourquoi on cible les antagonistes des canaux calciques et quel types de médicament le font?

A
  • Cela engendre une relaxation du muscle lisse vasculaire
  • ce qui ↓ résistance vasculaire périphérique
  • ce qui ↓ pression artérielle diastolique

ce sont des médicaments antihypertenseurs

83
Q

Quel est le stimulus pour la dépolarisation initiale dans le muscle lisse vasculaire ? Comment peut-on qualifier ce sitmulus initial?

A
  • ce sont les forces de cisaillement exercées sur la paroi vasculaire par le flot sanguin;
  • ces forces de cisaillement sont particulièrement élevées lorsque le flot sanguin est ‘turbulent’ par exemple aux sites de bifurcation des artères.
  • Le stimulus initial est donc purement mécanique, et le canal s’ouvre en raison de ses propriétés voltage-dépendantes – aucun agent pharmacologique n’est impliqué.