Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne Flashcards
W naszym pokoleniu częściej uzależniamy się…
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Behawioralnie (niż od substancji)
Kryteria diagnostyczne zaburzeń związanych z używaniem substancji
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
- używanie większych ilości substancji przez długi czas
- powracające pragnienie/nieskuteczne próby przerwania/kontroli zażywania;
- głód substancji;
- dużo czasu na zdobycie/używanie/trzeźwienie
- niepowodzenie w rolach
- redukcja aktywności
- problemy społeczne i interpersonalne
- używanie w syt. ryzykownych
- używanie pomimo konsekwencji
Wyzwanie terapii SUD
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
skuteczne zmniejszanie nasilenia kluczowych symptomów
Przyczyną przerywania/braku cukcesu leczenia może być…
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Głód substancji
Definicja głodu substancji (DSM/ICD)
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Przemożna chęć przyjęcia substancji, która nasila się w toku abstynencji (mieszanka myśli i uczuć z komponentą fizjologiczną)
Napędy głodu
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Wzmocnienie pozytywne i negatywne
Wzmocnienie pozytywne
Napędy głodu
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
chęć uzyskania przyjemności: efekt euforyczny, rush dopaminowy
Wzmocnienie negatywne
Napędy głodu
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
chęć uniknięcia negatywnych konsekwencji związanych z odstawieniem
Syndrom odstawienia
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Nasila się wraz z czasem abstynencji (peak 24-48h, trwają nawet tydzień)
Głód jest zmienny w czasie
Aspekty głodu
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Aspekt pragnienia
Aspekt poznawczy
Aspekt afektywny
Komponent fizjologiczny
Aspekt pragnienia
Aspekty głodu
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Motywacyjny - poszukiwanie substancji
Aspekt poznawczy
Aspekty głodu
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Zawężenie uwagi i procesów pamięciowych oraz poznawczych tak, aby rozwiązać dominujący problem związany z głodem
Aspekt afektywny
Aspekty głodu
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Dysforia, negatywne emocje
Komponent fizjologiczny
Aspekty głodu
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Podobne jak przy odstawieniu (drżenie, potliwość, poczucie stresora, wzrost kortyzolu, adrenaliny i noradrenaliny, dominacja układu sympatycznego)
Im młodsze osoby palące…
Zależności związane z głodem
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
tym większy głód
Ze wzrostem głodu występuje spadek…
Zależności związane z głodem
afektu pozytywnego związanego z paleniem
W początkowej fazie uzależnienia palacz motywowany jest przez to, że…
Zależności związane z głodem
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
substancje mają działanie wzmacniające
Leshner: centralnym punktem uzależnienia jest…
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
głód
W terapii uzależnień stosuje się:
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
- tworzenie kwestionariuszy mierzących głód
- badanie uzależnień behawioralnych
- monitorowanie reakcji fizjologicznych na bodźce wywołujące głód
- terapia CBT - nauka unikania sytuacji wywołujących głód/radzenia sobie z nimi
- DDS - terapia bioelektryczna
- Magnetyczna stymulacja przezczaszkowa - wyłączanie aktywności niektórych struktur w celu zmniejszenia nasilenia głodu/zwiększenia możliwości kontroli
Przykłady kwestionariuszy badających uzależnienia
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Tobacco craving quesionnaire (TCQ) - mierzy poziom głodu
Test Fagerstroma - test poziomu uzależnienia od substancji
* powyżej 6: palacz nałogowy, nieuzależniony
* powyżej 12 - uzależnienie
Czynniki wywołujące głód
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
- stres
- mała dawka substancji - warunkowanie klasyczne
- bodźce środowiskowe - bodźce spustowe, triggery, warunkowanie klasyczne, prowadzą do poszukiwania substancji, bodźce sytuacyjne - np. zapach tytoniu
Drzewo emocji (Damasio)
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Trzon stanu –> zachowania związane z bólem i przyjemnością –> motywacje i pobudki –> uczucia i emocje
Jak wpłynąć na trzon stanu?
Model powstawania uczuć Damasio
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
reakcje na obwodzie, ciele wywołane bodźcami docierającymi do organizmu → głód substancji powinien mieć podobne fizjologiczne podstawy
bodziec → wymienione efekty → przekazywanie do CUN → nakładanie etykiet przez korę → Uczucia, emocje
Mentalizacja
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
co myślimy o naszym funkcjonowaniu, jakimi etykietami się posługujemy, narracja
oddziałuje na wcześniejsze elementy drzewa Damasio - możemy zadziałać wcześniej, żeby nie wytworzył się stan emocjonalny
Jak powstają stany motywacyjne? (LeDoux)
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Wpływ bodźca warunkowego (wywołuje syndrom diagnostyczny - poszukiwanie substancji)
*osoby uzależnione mają silniejsze stany motywacyjne
Podstawa neurobiologiczna stanów motywacyjnych jest…
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
prawdopodobnie wspólna dla drug seeking i craving
Badania dotyczące efektów fizjologicznych związanych z przeżywaniem głodu
Przebieg
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
badano pacjentów uzależnionych od kokainy, których poproszono o abstynencję
prezentowano im bodźce warunkowe związane z kokainą
mierzono pragnienie kokainy i poziom lęku
Badania dotyczące efektów fizjologicznych związanych z przeżywaniem głodu
Wnioski
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
- bodźce warunkowe i stres wywołują pragnienie i lęk
- pojawiały się stany emocjonalno-afektywne
- głód gwałtownie rośnie i utrzymuje się paredziesiąt minut (bardziej przy bodźcach warunkowych)
- przyspieszenie bicia serca, wzrost ciśnienia, na obwodzie aktywność układu sympatycznego (adrenalina i nor-), aktywacja osi HPA
Jak powstają uczucia (Damasio)
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
- bodźce warunkowe skojarzone z kokainą wywołują pobudzenie organizmu (wzrost aktywności HPA i SAM)
- pobudzenie organizmu (via SAM) jest odbierane przez OUN via nerw błędny
- Nerw błędny reguluje aktywność jądra pasma samotnego w rdzeniu przedłużonym oraz twór siatkowaty w pniu mózgi
- z pobudzenia organizmu (stan emocjonalny) powstaje świadome uczucie głodu substancji uzależniającej wytworzone przez aktywność OUN (interpretacja poznawcza)
Trzonem głodu substancji są…
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
stare jądra mózhowe związane z pobudzeniem, czuwanie, stresem i uwagą
Podstawowe struktury układu nagrody
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Pole brzuszcze nakrywki (VTA) i jądro półleżące (NAc)
Miejsce projekcji z VTA zależy od…
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
subjąder VTA - każde z nich prowadzi projekcję w inne miejsca
Ścieżka mezolimbiczna
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
- jądro półleżące przegrody
- część układu nagrody
- rozpoczyna się w brzusznej części nakrywki, leżącej w obrębie pnia mózgu
- w brzusznej części nakrywki znajdują się perykariony neuronów dopaminergicznych tworzących ten szlak. Wysyłają one wypustki do pewnych elementów układu limbicznego, zwłaszcza do jądra półleżącego w wentralnej części prążkowia
- funkcja: udział w kontroli zachowań emocjonalnych, motywacji, nagrody, przyjemności
Mezokortykalny szlak dopaminergiczny
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
- jeden ze szlaków, którymi aksony wydzielające dopaminę przebiegają w ośrodkowym układzie nerwowym
- zaczyna się w brzusznej części pola nakrywki VTA
- Znajdują się tam perykariony tworzących go neuronów. Ich aksony kierują się ku korze przedczołowej. Ich neuroprzekaźnik stanowi dopamina
Badania głodu za pomocą fMRI
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
większość substancji uz. wpływa na układ dopaminergiczny (podnosi poziom dopaminy w synapsie - pozytywne wzmocnienie)
Aktywność struktur przy głodzie
Badania głodu za pomocą fMRI
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
struktury mezolimbicznego układu dopaminergicznego
kora przedczołowa
Dopaminę początkowo uwalnia niewiele neuronów:
Badania głodu za pomocą fMRI
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
VTA (pole brzuszne nakrywki) w obu półkulach - mało neuronów, duży efekt
SN (istota szara) w obu półkulach - związane z czuwaniem, uwagą, pobudzeniem
SKutki stymulowania pęczka przedmózgowia
Badania głodu za pomocą fMRI
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
uwalnianie dopaminy w mózgu
Schemat wyłoniony z badań fMRI
Badania głodu za pomocą fMRI
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
- obwód
- rdzeń
- pień mózgu: VTA (ciała neuronów dopaminergicznych), SN → wysyłanie
wiązek aksonów do przez pęczek…
różne kierunki:
jądro migdałowate
kora przedczołowa
nie tylko ”JPP” - …przodomózgowia (okolice przegrody) →
→ stymulacją pęczka przegrody → uwalnianie dopaminy - Do jądra półleżącego przegrody
Eksperyment Heatha
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Implantował elektrodę i stymulował aktywność jądra półleżącego przegrody
Skutek: ekstatyczne doznania pacjenta, chciał stymulować jądro, źle reagował na próby odebrania kontroli
Typy aktywności neuronów dopaminergicznych
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Aktywność toniczna
Aktywność erupcyjna
Aktywność toniczna
Typy aktywności neuronów dopaminergicznych
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
- uwalnianie małych porcji dopaminy w synapsie i duży wychwyt zwrotny
- częstotliwość generowania potencjałów czynnościowych: 2-5Hz
- wpływ na receptory D2
Aktywność erupcyjna
Typy aktywności neuronów dopaminergicznych
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
- fazowe uwalnianie dopaminy, dużo potencjałów czynnościowych uwalnianych w krótkim czasie (powyżej 10Hz)
- duża częstotliwość
- duża ilość dopaminy
- wpływ na receptory D1
Badanie Schultza: znaczenie aktywności fazowej DA (błąd przewidywania nagrody)
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
algorytm matematyczny wykonywany przez mózg - przewidywanie skutków
Interpretacja systemu przewidywania
Badanie Schultza: znaczenie aktywności fazowej DA
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
- układ dopaminergiczny włącza się na etapie myślenia o nagrodzie
- zdobywanie wiedzy jako przyszła nagroda
- błąd przewidywania nagrody: najważniejszy moment, otrzymujemy więcej, niż oczekiwaliśmy
neurony dopaminergiczne w polu brzusznym nakrywki…
Badanie Schultza: znaczenie aktywności fazowej DA
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
wykazują iskrzenie napadowe
Wyniki badania
Badanie Schultza: znaczenie aktywności fazowej DA
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Neurony dopaminergiczne przestały reagować na słodki sok, mimo wciąż obecnej chęci picia soku. Neurony te reagowały wcześniej - na bodziec zapowiadający nagrodę!
Bodziec warunkowy wywołuje…
Badanie Schultza: znaczenie aktywności fazowej DA
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
uwalnianie fazowe dopaminy w jądrze półleżącym przegrody (NAc)
Fazowe uwalanianie DA - badanie detekcji dopaminy (szczory)
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
- naciśniecie dźwigni
- bodźce dźwiękowe i świetlne
- abstynencja
- badanie cravingu i zachowania poszukiwawczego
Badania cravingu i zachowana poszukiwawczego
Badanie detekcji dopaminy
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
- egzocytoza DA w czasie milisekund - sensor ma być mały, szybki, wrażliwy, selektywny
- peak ustępuje po 3 dniach (mierzony naciskaniem szczura na dźwignię)
Wnioski badania
Badanie detekcji dopaminy
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Dwa sposoby momenty uwalniania dopaminy u szczura narkomana:
* intencja, decyzja (idę czy nie idę) = głód substancji, chcica (za Vetulanim): w czasie bodźca warunkowego uwalnia się dużo dopaminy
* także tuż przed naciśnięciem na dźwignię dochodzi do wzrostu dopaminy
Dwa sposoby momenty uwalniania dopaminy u szczura abstynenta:
* głód substancji, chcica (za Vetulanim) – znika!
* tuż przed naciśnięciem na dźwignię dochodzi do wzrostu dopaminy
Badanie Soleckiego: podanie lidokainy do pola brzusznego nakrywki (VTA)
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Lidokaina - anestetyk
szczur nie interesuje sie dźwignią
Badanie Soleckiego: podanie lidokainy do jądra półleżącego przegrody (NAc)
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
NAc jest antagonistą receptorów dpaminergicznych D1
Zniesienie głodu
Badanie: elektryczna stymulacja VTA pola brzusznego nakrywki (VTA)
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Elektorda stymuluje VTA
wydzielanie dopaminy do jądra półleżącego przegrofy (NAc)
wzrost naciskania dźwigni pod wpływem dopaminy
Optogenetyka
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Możliwość ekspresji światłoczułych opsyn na neuronach
Opsyny to kanały jonowe na błonie neuronów, światło otwoera kanał lub go hamuje
Wybarwienie
Optogenetyka
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
- czerwone: selektywne dla neuronów dopaminergicznych dla VTA
- zielone: transdukowane wektorem wirusowym: poddane ekspresji światłoczułej opsyny – tylko neurony dopaminergiczne jednego VTA, jednej półkuli → idealne pokrywanie się, nałożenie trzech kanałów na siebie, efektywność iselektywność transdukcji sięga powyżej 90%
Wyniki świecenia zielonym światłem
Optogenetyka
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
hamowanie neuronów dopaminergicznych
Wnioski badań nad optygenetyką
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
Hamowanie pola brzusznego nakrywki (VTA) znosi głód substancji jak lidokaina - efekt utrzymywał się co najmniej 24h
Rostromendial Tegmental Nucleus (RMTg)
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
stymulacja nauronów dopaminergicznych przez stymulowanie neuronów GABA (optogenetyka)
Skutek: zniesienie poszukiwania kokainy
Lateral Habenula
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
stymulacja neuronów glutaminergicznych - stymulacja synaps z aksonami RMTg - stymulacja VTA
Zniesienie poszukiwania kokainy
Laterodorsal Tegmental Nucleus (LDTg)
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
LDTg uwalnia acetylocholinę, która stymuluje receptory nikotynowe w polu brzusznym nakrywki
Hamowanie LDTg: mniejszy, ale widoczny efekt zniesienia poszukiwania kokainy
Zablokowanie nAChR (antagonisty receptora niikotynowego)
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
zatrzymanie efektu poszukiwania kokainy
Zablokowanie receptora NMDA
Wykład 7: Neurobiologia głodu substancji uzależniających - badania przedkliniczne
brak efektów
