Week 5 Flashcards
Wat is het verschil tussen wenselijkheidsvragen en zorgvuldigheidsvragen?
Wenselijkheidsvragen: principiële vragen over wenselijkheid van een nieuwe technologie
Zorgvuldigheidsvragen: onder welke zorgvuldigheidsvoorwaarden kan (IVF) verantwoord worden toegepast?
Wat zijn de kenmerken van zorgvuldheidsvraagstukken?
▪ Op maatschappelijk niveau is sprake van een redelijke consensus over de aanvaardbaarheid van een specifiek ethisch vraagstuk
▪ Vaak vervat in wetten en richtlijnen
▪ Concrete ethische vragen gaan over het zorgvuldig gebruik van een bepaalde technologie
▪ Onder welke voorwaarden is een technologie moreel aanvaardbaar?
Wat zijn de kenmerken van wenselijkheidsvraagstukken?
▪ Op maatschappelijk niveau is geen sprake van een redelijke consensus over de aanvaardbaarheid van een specifiek ethisch vraagstuk
▪ Wetten en richtlijnen ontbreken
▪ Concrete ethische vragen gaan over de wenselijkheid van een bepaalde technologie
▪ Willen we deze technologie wel? Onder welke voorwaarden?
Welke waarden en principes zijn relevant bij de vraag of een IVF-behandeling uitgevoerd moet worden?
Reproductieve autonomie/ voortplantingsvrijheid: de vrijheid van mensen om zelf te beslissen of ze kinderen willen en zo ja, hoe, wanneer, met wie en onder welke omstandigheden
Welzijn wensouders: geen schade toebrengen aan de wensmoeder (principe van niet-schaden)
Welzijn toekomstige kind: is de arts ook verantwoordelijk voor het welzijn/ voorkomen van schade aan het toekomstige kind? (principe van weldoen)
Richtlijn NVOG: arts niet alleen medische expert maar heeft dubbele verantwoordelijkheid voor hulpvrager én welzijn toekomstig kind want de arts draagt, causaal en intentioneel, bij aan tot stand brengen kind
Wat zijn mogelijke standaarden voor IVF?
- minimale welzijn standaard: geen medische hulp als het kind tot een bestaan wordt gebracht dat niet ‘levenswaardig’ is
- maximale welzijn standaard: je mag niet willens en wetens een kind op de wereld brengen in minder dan ideale omstandigheden
- groot risico op ernstige schade / redelijke welzijn standaard: medische hulp bij voortplanting is aanvaardbaar als het toekomstige kind een redelijke kans heeft op een leven met een redelijke levenskwaliteit (toegepast!!)
Wat is de preimplantatie genetische test (PGT) bij IVF?
Toegepast bij paren die een sterk verhoogd risico hebben op het krijgen van een kind met een ernstige genetische aandoening of een hoog risico op verlies van de zwangerschap wegens een chromosomale afwijking (sinds 1990)
Wat is het beleid voor PGT in Nl?
PGT alleen voor hoog risico op ernstige ziekten (zelfde beleid als bij prenatale diagnositek)
Hoe worden nieuwe categorieen van aandoeningen voor PGT beoordeeld?
Door de Landelijke Indicatiecommissoe PGT obv de volgende criteria:
* ernst van de ziekte: hoog risico op een ernstige aandoening
* behandelingsmogelijkheden (effectiviteit + belasting): mogelijkheden tot preventie of een curatieve behandeling biedt geen reëel of aanvaardbaar perspectief
Wat is het doel van preconceptionele dragerschapsscreening?
Niet om geboortes van kinderen met een ernstige ziekte te voorkomen, maar om wensouders in staat te stellen geïnformeerde keuzes rond de voortplanting te maken.
Wat zijn de voordelen van preconceptionele dragerschapsscreening?
▪ meer dragerparen kunnen over hun verhoogde risico worden geïnformeerd
▪ omdat de screening al voor de zwangerschap plaatsvindt, zijn er meer reproductieve handelingsopties voor wensouders
▪ met preconceptionele dragerschapsscreening kan een verhoogd risico worden aangetoond op ernstige erfelijke aandoeningen die met het huidige prenatale screeningsaanbod niet kunnen worden gevonden
Wat zijn de nadelen van preconceptionele dragerschapsscreening?
▪ het risico op de terugkoppeling van dragerschap van aandoeningen die niet ernstig zijn of waarvan het klinisch beloop onzeker is
▪ dat wensouderparen voor moeilijke beslissingen kunnen komen te staan
▪ zorgen over druk op wensouders om deel te nemen
▪ minder acceptatie van mensen met een ernstige erfelijke aandoening
▪ medicalisering van de kinderwens
Wat zijn de criteria voor een ethisch kader rondom preconceptionele dragerschapsscreening?
▪ Het moet gaan om een belangrijk gezondheidsprobleem.
▪ De screening moet zinvolle uitkomsten hebben in verband met het probleem waarop het onderzoek gericht is (gezondheidswinst of handelingsopties).
▪ Er moet een betrouwbare en valide screeningsmethode voorhanden zijn met een gewaarborgde kwaliteit.
▪ Deelname aan screening moet gebaseerd zijn op geïnformeerde, vrijwillige keuze.
▪ De screening moet rechtvaardig zijn (hieronder vallen toegankelijkheid en doelmatigheid).
Ethisch kader bij medische hulp bij voortplanting
- respect voor de reproductieve autonomie /voortplantingsvrijheid
- principes van geen schade toebrengen (handen af)
- principe van weldoen (actief schade voorkomen of welzijn bevorderen) ook van het toekomstige kind!
- principe van rechtvaardigheid
Ethisch kader bij screening
- belangrijk gezondheidsprobleem
- principe van espect voor de autonomie
- principes van geen schade toebrengen en weldoen
- principe van rechtvaardigheid
Welke soorten heterozygotie zijn er?
Compound heterozygoot: op elk van beide allelen van een gen een verschillende mutatie
Dubbel heterozygoot: heterozygoot op 2 loci
Hemizygoot: maar 1 allel aanwezig
Welke vormen van Duchenne zijn er?
Twee klinische vormen:
* Duchenne Muscular Dystrophy (DMD)
* Becker Muscular Dystrophy (BMD)
Wat zijn de klinische symptomen van Duchenne?
Manifesteert zich bij jongens tussen 18 maanden tot 4e levensjaar
Laat lopen
Moeilijkheden bij het opstaan van de grond
Vaak vallen
Moeilijkheden bij het beklimmen van trappen door spierzwakte
Pseudo-hypertrofie van de kuitspieren (opzwellen spierweefsel)
Wat zijn ernstige complicaties van Duchenne?
Orthopedische vervormingen door verkorting van pezen & spieren
Verlamming ademhalingsspieren (permanente beademing op de leeftijd van 20-25 jaar)
Hartstilstand (cardiomyopathie)
Mentale retardatie (30-50%)
Levensverwachting 30 jaar
Reden overlijden: niet te behandelen of niet tijdig onderkende hartproblemen of longinfecties
Hoe erft Duchenne over?
X-linked recessief:
67% moeder draagster: dochters 50% draagsters, zonen 50% aangedaan
33% nieuwe mutatie / de novo
14% kiemcelmozaïcisme (germline mosaicism)
Wat is X-inactivatie/ lyonisatie?
PER CEL heeft de vrouw ook maar één X-chromosoom actief, de andere wordt geïnactiveerd en vormt een zogenaamde Barr body. Vindt plaats in het blastocyst stadium, alle dochtercellen in de cellijnen van die cellen hebben dezelfde X-inactivatie
Hoe wordt X-inactivatie gereguleerd?
In het X-inactivatie centrum (XIC) ligt het XIST gen Xq13-> produceert een 15 kb RNA
dit RNA vormt een soort inactiverende coating
dit RNA is noodzakelijk voor de initiatie van de inactivatie, niet voor het in stand houden
Wat zijn de pseudoautosomale regio’s?
Aan de uiteinden van het X-chromosoom zit een regio die wel actief blijft na inactivatie, komen overeen met tippen Y chromosoom. Crossing over mogelijk
Hoe werkt X-inactivatie bij meervoudige X aneuploidie?
Alle overtollige Xen worden geïnactiveerd, meerdere Barr bodies
Xpter is altijd actief
* monosoom (haploïnsufficient) in Turner females 45,X of 46,X,del(Yp)
* disoom + Y in XXY-> verklaart mogelijk het fenotype
* trisoom in XXX-> verklaart mogelijk het fenotype
Wat zijn de kenmerken van X-inactivatie?
Random in de blastocyst (mozaïek)
Dochtercellen hetzelfde activiteitenpatroon
Gecondenseerd X-chromosoom (Barr body): geen transcriptie, late replicatie
Xpter is altijd actief
In de meiose zijn beide X-chromosomen actief
Welke soorten hemofilie zijn er?
85% hemofilie A-> stollingsfactor VIII
15% hemofilie B-> stollingsfactor IX
X-linked recessieve overerving
Welke gradaties van hemofilie zijn er?
- < 1% ernstige hemofilie – spontane bloedingen
- 1-5% matig ernstige hemofilie – bloedingen na gering trauma
- 5-40% milde hemofilie – bloedingen na grotere traumata / ingrepen (soms wordt dit pas op volwassen leeftijd ontdekt)
- de ernst binnen één familie is vrijwel constant
Hoe komt hemofilie tot uiting bij draagsters?
Een dochter van een hemofiliepatiënt is obligaat draagster.
Draagsters kunnen alle mogelijke factor VIII of IX waardes hebben, meestal echter rond de 60-65%, hetgeen voldoende is voor een normale stolling.
Hoe kan onderscheid gemaakt worden tussen draagsters en niet-draagsters?
- een laag factor VIII of IX (<50%) maakt de kans groot dat een dergelijke zgn. ́50%-risicodraagster ́ daadwerkelijk draagster is
- een factor VIII of IX van bijvoorbeeld 70% discrimineert draagsters niet van niet-draagsters; er is DNA-onderzoek noodzakelijk om te bepalen of er sprake is van dragerschap of niet
Wat is het beleid bij zwangere draagsters van hemofilie A of B?
Jongen:
- moeder % FVII of FIX <50%-> prenataal DNA-onderzoek-> hemofilie behandelcentrum
- moeder >50%-> + prenataal DNA-onderzoek in behandelcentrum, - in 1e lijn.
Meisje:
- <50%-> behandelcentrum
- >50%-> 1e lijn
Wanneer hebben vrouwen klachten van hemofilie?
- factor VIII of IX < 40%
- in de zwangerschap stijgt FVIII fysiologisch – cave: kraambed !
Welke klachten kunnen dystrofine mutatie draagsters krijgen?
22 % had symptomen, 8% van de DMD vrouwen had een gedilateerde cardiomyopathie, 18% linker ventrikel dilatatie
Een ongelijk verdeelde lyonisatie kan het klinische beeld bij vrouwen verergeren
Wat is incontinentia pigmenti?
Aandoening met afwijkingen aan de huid, tanden en nagels
X-linked dominant / lethaal voor de meeste mannen
De huidafwijkingen doorlopen karakterestieke stadia:
* Stadium 1: blaarvorming (geboorte-> 4 maanden)
* Stadium 2: wratachtige uitslag (diverse maanden)
* Stadium 3: krulvormige maculaire hyperpigmentatie (6 maanden-> volwassen leeftijd)
* Stadium 4: lineaire hypopigmentatie, alopecia, hypodontie, afwijkende tandvorm en dystroplastische nagels
Sommige patiënten hebben retinale vasculaire afwijkingen die predisponeren voor netvliesloslatingen op de vroege kinderleeftijd
Beperkingen in de verstandelijke ontwikkeling en soms mentale retardatie
Hoe ontstaat incontinentia pigmenti?
IKBKG gen op chromosoom Xq28
Genproduct: NEMO
NEMO is nodig voor activatie van de transcriptiefactor NF-kappaB
NF-kappaB speelt een rol in immuun-, ontstekings-en apoptose pathways
NEMO deficiënte cellen hyperprolifereren en gaan in apoptose-> volledig verschoven X-inactivatie
Wat zijn oorzaken van mannelijke IP patienten?
Klinefelter syndroom (XXY)
Milde mutatie (hypomorphische allelen)
Somatisch mozaïcisme (postzygotische mutaties)
Hoeveel van de nakomelingen zijn aangedaan bij geslachtsgebonden afwijkingen?
Hoeveel kinderen worden geboren met aangeboren afwijkingen?
Mild: 7%
Ernstig: 2-3%
Welke typen geavanceerd ultrageluidsonderzoek zijn er?
GUO 1: vrouwen die een verhoogd risico hebben op een kind met een aangeboren afwijking. Screening
GUO 2: tijdens de zwangerschap ontstaat een verdenking op een afwijking bij de foetus. Diagnostiek
Wat is het verschil tussen aangeboren afwijkingen die in de verschillende trimesters gezien kunnen worden?
Eerste: grove afwijkingen, hart nog niet goed beoordeelbaar
Tweede: foetus volledig nagekeken, ideale verhouding foetus/ vruchtwater
Derde: uitrijpingsstoornis hersenen, gastro-intestinale problemen, hart, refkuxpathologie urinewegen
Waarvan is het vruchtwater afkomstig?
Tot 15 weken: vliezen en de huid via diffusie
Na 15 weken: huid verhoornt, vooral foetale urine
Wat zijn de gevolgen van oligohydramnion?
- Foetus moet vruchtwater inademen om de longen goed te laten rijpen
- Beperkt bewegingsruimte kind waardoor gewrichten minder beweeglijk worden
Wat zijn mogelijke oorzaken voor oligohydramnion?
- Afwezigheid van de nieren
- Ernstige bilaterale nierfunctiestoornissen
- Problemen met het urogenitale stelsel (bv urethrakleppen)
- Foetale groeistoornis
- Placentaire insufficientie: bv door roken, ondervulling of HT/ pre-eclampsie. Kan leiden tot nierfalen bij de foerus
Wat zijn mogelijke oorzaken van polyhydramnion?
- Diabetes mellitus: hyperglycemie foetus
- Oesophagusatresie (kijken naar maagvulling)
- Genetische afwijkingen
- Micrognatie: te kleine mandibula
- Slikstoornis
- Obstructie in mondholte
Hoe worden voedingsstoffen van de dooierzak naar het embryo vervoerd?
Via de ductus Vitellinus (dooierzaksteel)
Welke afwijkingen zijn bij de termijnecho zichtbaar?
Afwijkingen aan de vliezen, navelstreng, grove afwijkingen van het embryo (bv ledematen), hernia umbilicalis (fysiologisch, na 12 weken pathologisch-> omfalocele)
Wat is het verschil tussen omfalocele en gastroschisis?
Omfalocele: vlies om buikorganen, 40% chromosoomafwijking
Gastroschisis: geen vlies, meestal geisoleerde afwijking
Hoe kan de termijnbepaling gedaan worden?
Voor 12 weken adhv crown-rump-length (CRL)
Daarna beweegt embryo te veel-> transcerebellaire diameter (TCD), minder zeker dan CRL
Hoofdomtrek, buikomtrek en beenlengte om groei te bepalen
Bij wie wordt een GUO-1 gedaan?
- Eerstegraads familieleden met een aangeboren afwijking of al eerder kind met afwijking
- Niet-goed gereguleerde DM
- Drugsgebruik tijdens zwangerschap, mn cocaine (vasoconstrictie-> niet goed ontwikkelde ledematen, gastroschisis)
- Medicatiegebruik, vooral oude gen anti-epileptica
- Eeneiige tweeling
Wat zijn oorzaken van ventriculomegalie?
- Ruimte innemend proces
- Obstructie
- Genetische afwijkingen zoals Down
- Hersenbloeding of -infarct
- Neuralebuisdefecten
- Infecties (TORCHeS): vooral parvovirus B19, toxoplasma gondii, zikavirus, CMV
Wat is een hemivertebra?
-Een wervel is niet goed aangelegd en wigvormig waardoor de wk scheef groeit
- Kan leiden tot een scoliose
Wanneer vindt de foetale botvorming plaats?
- Start va week 9 cervicothoracaal
- Rond week 14 begint de aanleg van de lumbale wk
Wat is een spina bifida?
- Gestoorde vorming van de wervels (arcus van de wervel is onvoldoende ontwikkeld), waardoor de wk niet goed afsluit
- Als de huid ook dun/ niet goed gesloten is, kunnen de hersenvliezen met vocht uitstulpen (meningocele)
- Is een neurale buis defect
Wat zijn risicofactoren voor een neuralebuis defect?
- Bepaalde anti-epileptica
- Ontregelde DM (in 1e trimester)
- Foliumzuurdeficientie
Waaruit ontstaat de wervelkolom?
- Paraxiaal mesoderm uit de primitiefstreek-> somieten (gesegmenteerd mesodermaal weefsel)
- Vorming somieten begint week 3 na conceptie
Welke structuren ontstaan uit somieten?
Van binnen naar buiten:
- Sclerotoom: hieruit zal botweefsel ontstaan
- Myotoom: hieruit zal spierweefsel ontstaan
- Dermatoom: hieruit zal onderhuids weefsel ontstaan
Welke signaalmoleculen zijn betrokken bij somitogenese?
Vitamine-A-zuur en FGF8
Wat is de relatie tussen Hox-genen en de verschillende delen van de werelkolom?
- Occipitaal tot cervicaal: Hox3
- Cervicaal tot thoracaal: Hox6
- Thoracaal tot lumbaal: Hox10
- Lumbaal tot sacraal: Hox11
Welke structuren zijn belangrijk voor de aanleg van de cranio-caudale as?
- de primitiefknoop (knoop v. Hensen)
- de AVE (anterior visceral endoderm)
Wanneer ontstaat een duidelijke craniale en caudale zijde?
12-14 dagen: 2-lagige kiemschijf zonder duidelijke kanten
15-17 dagen (begin 3e week): in midden hypoblast ontstaat een groepje gespecialiseerde cellen die verschuiven naar 1 kant van de hypoblast: wordt de anterior visceral endoderm (AVE). Caudaal ontstaat de primitiefstreek in het epiblast.
Welke stucturen zjn belangrijk voor de organisering in het vroege embryo?
De primitiefknoop en notochord-> oiv morphogen, gradient eiwitten
Waarvoor is de AVE belangrijk?
Ontwikkeling van de hersenen, hoofdregio en hart-> oiv transcriptiefactoren
Wat zijn homeotische transformaties?
Anterieur: identiteit van wervel daarvoor
Posterieur: identiteitstransformatie waardoor die lijkt op de wervel daarachter
Uit welk soort mesoderm ontstaan somieten?
Paraxiaal mesoderm
Relatie sclerotomen aan wervelkolom
- S1-4: occipitaal
- S5-12: cervicaal
- S13-24: thoracaal
- S25-29: lumbaal
- S30-34: sacraal
Wanneer vindt de ontwikkeling van de wervelkolom plaats?
- Somieten worden gedurende week 4 van craniaal naar caudaal aangelegd. Om de 6 uur ontwikkelt een nieuw paar
- Skelet ontwikkelt week 5-7, verbening in week 8
Hoeveel Hox genen hebben zoogdieren?
- 39 Hox genen
- Transcriptiefactoren
- 4 clusters: A, B, C en D (homoloog)
- 3’ meest craniaal
- Spatio-temporele expressie
Hoe worden Hox genen geactiveerd?
Ze worden gedurende de vroege embryogenese van de 3’ naar de 5’ zijde uitgepakt, wat samenhangt met modificaties in de staart van histonen
Wat is het gevolg van te vroeg aanzetten van HoxA10?
Remt vorming ribben= posterieure homeotische transformatie
Wat zijn de gevolgen van HOX mutaties bij mensen?
- HOXA2: microtia (oorafwijking)
- HOXB1: facial abnormalities
- HOXA13: hand-foot-genital syndrome, abnormal fingers, hypospady
- HOXD13: abnormal hand and foot
Wat is de embryonale periode?
Tot en met week 8: embryo
Na week 8: foetus (vanaf 20- 24 weken is de foetus levensvatbaar)
Beschrijf de stappen van embryogenese
week 1: Van eicel tot blastocyst
week 2: innesteling in de baarmoederwand, vorming ellipsvormige schijf, aanleg extraembryonale structuren
week 3/ 4: Van ellipsvormige schijf tot het bouwplan: primitiefstreek, gastrulatie: van 2- naar 3-lagig (aanleg mesoderm), neurulatie, kromming
week 5/8: Organogenese, ontwikkelingsstadia en groeicurve
Beschrijf wat er in week 1 van de embryogenese gebeurt
Vorming blastocyst:
1. 30 uur na bevruchting beginnen de klievingsdelingen, tot 32 cellen, morula. Dan blastocyst: embryoblast en trofoblast.
2. Na 5-6 dagen begint de innesteling. Va hatching kan het groeien, oa door water dat in de holte wordt gepompt. Trofoblast kan factoren maken die innesteling mogelijk maken. Duurt 2-3 dagen
Beschrijf wat er in week 2 van de embryogenese gebeurt
Innesteling, aanleg 2-lagige kiemschijf (epiblast en hypoblast) en extra-embryonale vliezen
Epiblast grenst aan de amnionholte, hypoblast grenst aan de dooierzak. Ruimte eromheen is de chorionholte (extra-embryonaal coeloom), verbonden met weefsel dat later de navelstreng wordt.
-Amnionholte zal uiteindelijk de hele embryo omgeven, dooierzak verdwijnt/ wordt steel door navelstreng, chorionholte verdwijnt
-Placenta ontstaat uit trofoblast (bij 8 weken)
Waarvan zijn de extra-embryonale weefsels een voortzetting?
Van intra-embryonale weefsels:
- Dooierzak= extra-embryonale darm (+ allantois= uitwendige blaas/ cloaca)
- Amnionvlies= extra-embryonale huid
- Chrionholte= extra-embryonaal mesoderm
Beschrijf wat er gebeurt in week 3 van de embryogenese
- In de primitiefstreek vindt gastrulatie plaats→ cellen delen zich en kruipen naar binnen, wordt mesoderm (paraxiaal, intermediair, lateraal).
- Craniaal vindt neurulatie plaats (einde week 3/ week 4)→ cellen worden dikker en gespecialiseerd, instulping plaat cellen→ wordt buis, epitheliale verband blijft behouden. Perifere zenuwstelsel gevormd uit de neurale lijst
Waar blijft het embryo 2-lagig?
Geen mesoderm bij de anus (cloacale membraan) en overgang mond naar keel (buccopharyngeale membraan)
Welk proces vindt in week 3/4 van de embryogenese plaats?
- Kromming: van schijf tot cilinder
- Ontstaan primitieve darm, hart komt op de goede plek, navelstreng ontstaat, vorming borst- en buikwand, specialisatie mesoderm
- Septum transversum wordt het middenrif. Blaas uit de allantois
- Aan eind week 4 is bouwplan af
Welke structuren ontstaan uit welke kiembladen?
- Endoderm: darm, longen, lever
- Mesoderm: skelet, spieren, nieren, hart
- Ectoderm: epidermis, zenuwstelsel
Wanneer wordt de links-rechts as aangelegd?
In week 3 tijdens de gastrulatie (voordat de embryonale inwendige organen zichtbaar zijn)
- Einde week 3 worden links genen aangezet in het linker zijplaat mesoderm→ sturen signalen. Als cascade niet aangaat ontstaat 2x rechts, andere verstoring 2x links, als downstream pathways verstoord half half.
Hoe begint de links cascade?
Met draaiende trilharen aan de ventrale zijde van de knoop van Hensen. Situs afwijkingen gaan vaak gepaard met trilhaar afwijkingen
Wat is een anencephalie?
Open hoofd, hersenen sterven af door het vruchtwater
Wanneer ontstaan de meeste grove aangeboren afwijkingen?
3-8 weken na conceptie tijdens de aanleg van het bouwplan en de organogenese
