week 5 Flashcards
1
Q
Welke beeldvormende technieken zijn er en waar maken ze gebruik van?
A
- Conventionele technieken: röntgenstraling
- Echografie: geluidsgolven
- CT: röntgenstraling
- MRI: magnetisme
- PET/CT: radioactieve tracers
2
Q
Wat moet je je bij elke techniek afvragen?
A
- Wat is de sensitiviteit van het onderzoek voor deze vraagstelling
- Wat is de specificiteit van het onderzoek
- Klinische relevantie
3
Q
Wat zijn de kenmerken van röntgenfoto’s?
A
- Röntgenstralen en detector
- Weefsel verschillende absorptie: bot-weke delen-lucht
- X-thorax: metastasen
- X-BOZ: complicaties (ileus): geen nut bij beeldvorming maligniteiten
- Contrastonderzoeken
4
Q
CT is dus veel beter dan X-thorax
Wat moet je checken bij CT?
A
- Nierfunctie
- Allergie voor jodium houdend contrast
5
Q
Wat is de rol van X-thorax in tumordiagnostiek?
A
- Longcarcinoom? Screening: indien echt verdacht dan CT
- Afstand metastasen? Ja, maar CT is beter, nadeel overstadiëren
6
Q
Wat zijn de kenmerken van echografie?
A
- Hoogfrequente geluidsgolven (5 MHz)
- Geen röntgenstraling dus niet schadelijk
- Veel gebruikt screening abdominale klachten: cholecystitis, nieren, scrotum, borst etc.
- Zeer goed voor vaste organen/vocht gevulde organen
- Geen adequate beoordeling maag-darmen door lucht artefacten
→ Wel: appendicitis/diverticulitis
→ Follow Up: metastasen lever en lymfeklieren retroperitoneaal
Echo heeft bij oncologie lage sensitiviteit en specificiteit
7
Q
Wat zijn de indicaties voor CT?
A
· Follow Up
→ Recidief, metastasen
→ Respons metastasen op therapie
· Complicaties
· CT geleide punctie voor PA
· Virtuele colonografie
8
Q
Wat zijn de kenmerken van CT?
A
· Compiter tomografie (X-stralen)
· Ronddraaiende stralenbundel en detector, tafel met patiënt beweegt: dunne plakjes
· Intraveneus contrast (jodium): aankleuring van organen en tumoren
· Afhankelijk van aanvraag ander scanprotocol –> klinische info essentieel
9
Q
Wat is het nut van contrast middel bij CT?
A
· Blanco: concrementen, lithiase
· Arterieel na 30 sec: bloedvaten, hypervasculaire meta’s (NET, melanoom, schildklier)
· Veneus na 80 sec: organen, veneuze structuren, metasatsen: (adenocarcinomen, vaak donkere levermeta)
· Excretie na paar minuten: urinewegen
10
Q
Hoe kan je CT oncologie stadiëren?
A
· All in one techniek: TNM-classificatie
· Evaluatie uitgebreidheid primaire tumor (T) –> hoe groot is de tumor
· Pathologische lymfeklieren (N)
· Metastasen (M)
· Kennis van ziekteproces en metastaseringspatroon
11
Q
Wat zijn de voorkeuren van longcarcinoom diagnostiek?
A
· PET-CT > CT thorax > X-thorax
12
Q
Wat zijn de kenmerken van een longcarcinoom T1 tumor?
A
· T1: <3 cm
· Geen invasie in lobulaire bronchus
· Geen atelectase
· Geen noduli elders
13
Q
Wat is het doel van beeldvorming?
A
· Bepalen prognose en behandeling
· Uitbreiding/stagering: TNM
→ T: lokale invasie primaire tumor (resectabiliteit)
→ N: lymfeklier metastasering
→ M: metastasering op afstand
· Histologie
→ Biopsie
14
Q
Wat is PET-CT?
A
Longcarcinoom: CT en PET-CT stagering
PET-CT: suiker opname
Tumor gebruikt veel suiker dan PET +
→ Positron emission tomography (PET) activiteit dmv injected radionuclide labeled glucose analogue, fluorine-18deoxyglucose (FDG)
PET is beter
15
Q
Wat zijn kenmerken van TNM: lymfekliermetastasen (N)?
A
· N1 verandert de prognose
→ T1NO –> 5 jr survival van 61%
→ T1N1 –> 5 jr survival van 34%
· CT toont anatomie en grootte
→ 20% vergrote lymfeklieren blijken benigne
· PET/CT ter aanvulling
→ Verhoogd glucosemetabolisme = verhoogd signaal
→ DD: tumor… maar ook sarcoidose, infect, TBC
16
Q
Wat betekent M?
A
· Afstand metastasen
· MX: niet te beoordelen/niet bekend
· M0: geen metastasen
· M1: afstandmetastase
17
Q
Wat zijn de meest frequente metastasen van longcarcinoom middels CT of PET-CT?
A
· Long
· Lever
· Bijnier
18
Q
Wat is de nummer 1 metastase van coloncarcinoom?
A
Levermetastase, vanwege vena porta
19
Q
Wanneer pathologische klier?
A
Korte as groter dan 1 cm (10mm)
20
Q
Wat zijn de kenmerken van MRI?
A
· Magnetische resonantie imaging
· Maakt gebruik van H-atomen
· Elk weefsel ander aantal H-atomen –> is niet het signaal
· Hele hoge contrast resolutie –> kleine verschillen goed detecteerbaar
· Contrast (gadolinium)
· Duur onderzoek 20-40 minuten voor klein gebied
· Contraindicaties: claustrofobie, pacemaker, metaal splinter oog
MRI = karakterisatie
· Beperkt onderzoeksgebied: bovenbuik of onderbuik
· Peristaltiek –> bewegingsartefacten
· Indicaties GI maligniteiten: rectumcarcinoom (voor andere GI maligniteiten (bijna) niet gebruikt)
· Levermetastasen (als CT/echo niet conclusief is), skeletafwijkingen
21
Q
Wat is het nut van RECIST (resonse evalution criteria in solid tumors)?
A
· Aantal laesies
· Metingen pathologische lymfomen
· Betere definiëring ziekteprogressie
· Detectie nieuwe laesies/PET
Op de baseline wordt bepaald of laesies/lymfeklieren meetbaar zijn
Solide tumoren meet je in de lengte, klieren in korte as
22
Q
Wat zijn niet-meetbare laesies?
A
· Tumoren lange as < 10 mm
· Pathologische kieren > 10 mm en < 15 mm
· Slecht afgrensbaar
· Leptomeningeale ziekte
· Vocht: pleuraal, pericardiaal, ascites
· Inflammatoir mammacarcinoom
· Lymfangitis huid of long
23
Q
Wat meet je op?
A
· Baselinge target lesions
· Max 5 laesies, max 2 per orgaan
→ Representatief voor alle betrokken organen
→ Laesies met de grootste diameter
→ Goed reproduceerbaar
· Korte as lymfeklieren
· Som diameters
· Benoemen non-target lesions
24
Q
Welke speciale laesies zijn er?
A
· Bot
→ PET, scintigrafie en X
→ Blastisch: niet meetbaar
→ Lytisch/mix: weke delen, component > 10 mm
· Cysteus
· Eerder behandelde laesies
25
Wat is NADIR?
Minste tumorload op een tijdstip gemeten
26
Wat zijn de respons criteria?
CR: complete respons
· Verdwijnen alle target laesies
· Path klieren < 10 mm
PR: partial respons
· Minstens 30% afname som diameters targetlaesies
PD: progressive disease
· >20% toename som diameters targetlaesies
· Referentie = kleinste som van alle onderzoeken
· Absolute toename van 5 mm
· Ontstaan nieuwe laesies is ook PD
SD: stable disease
· Niet voldoende voor PD of SD referentie de kleinse som
27
Hoe gaat de follow up van targetlaesies?
· Fragmentatie: 2 metingen
· Colonoscopie: optellen
· Te klein om te meten: ook waarde toekennen, 0-5 mm
· Lymfeklieren: target klieren altijd meerekenen in de som, ook wanneer < 10 mm en dus niet pathologisch, bij complete respons dus evt som > 0
28
Wat is de evaluatie non-targetlaesies?
· CR: verdwijnen alle non-targetlaesies alle pathologische lymfeklieren + normale tumormarkers
· Non-PR/CR: persisteren non-targetlaesies en markers
· PD: unequivocal progressie van bestaande non-targetlaesies of ontstaan nieuwe laesies
29
Wat is een nieuwe laesie altijd?
· Altijd progressie
· Nieuwe laesie
· Nieuw anatomisch gebied gescand
· Niet bij veranderde scantechniek, modaliteit of misser
30
De dermatoloog (of chirurg of huisarts) doet een excisie (soms biopt) en stuurt dit naar een pathologie laboratoiurm --> in een 'containertje' (vial of potje) met formaline
Waarom doen we weefsel in een formaline oplossing?
* Weefsel degradeert dtv enzymen (autolyse) en door inwerking microben. Formaline stopt dit.
* Weefsel zonder fixatie is te zacht om heel dun te snijden; Formaline crosslinkt eiwitten zodat weefsel hard wordt (gefixeerd).
31
Welke 6 stappen doen ze op het pathologie lab?
. De standaard workflow van patient- materiaal op de pathologie: ontvangst /fixeren
* → 1) uitpakken op het pathologie laboratorium
* → 2) excisie of biopt (in de foto een biopt) moet “verwerkt” worden (dwz: fixeren, solvent verandering, inbedden...) tbv microscopie.
2. De standaard workflow ‘pathologie’‘ doorvoeren / inbedden ‘)
* 1. Kleine preparaten zijn bij aankomst al grotendeels gefixeerd. Grote preparaten na operatie gaan ongefixeerd naar het laboratorium. Aldaar: eerst fixeren (zoals lobectomie van een long)
* 2. Na fixatie: solvent wisselen: hydrofiel naar hydrofoob (“doorvoeren“). Meestal duurt dit enige uren → daarna: inbedden in paraffine. Formaline crosslinkt eiwit en remt autolyse
3. De standaard workflow ‘pathologie’ ffpe cassette’s maken
* Paraffine stolt op in een metalen bakje en dit bakje plakt men vast aan de buitenkant van een cassette → → cassette bevat nu met formaline gefixeerd paraffine ingebed weefsel (" FFPE: formaline fixed- paraffine embedded" )
4. De standaard ‘workflow’ Pathologie snijden van ffpe cassettes.
Cassette met paraffine blok erop → snijden op microtoom → dunne plakjes paraffine met stukje van biopt (5-7 uM dik) → lintjes van plakjes worden zo gemaakt
5. De standaard ‘workflow’ pathologie plakken en vast laten hechten op glaasjes
* De paraffine plakjes-met-stukje-biopt op een glaasje plakken
→ Vasthechten op een warmte plaat. Paraffine kan weer verdwijnen.
→ Nu heb je transparante coupes (spreek uit: “koepes”) (E: ‘slides’)
6. Kleuren
32
Wat is een resectie?
Operatieve verwijdering door snijdend specialist --> vaak grotere preparaten die bewerking vereisen
33
Kankerdiagnosis: noem andere voorbeelden van een weefselpijpje of biopt
* Op geleide palpatie
* Op geleide ultrasound
* Op geleide MRI
* Soms 'blind' (bv verhoogd serum PSA maar geen evidente palpabele of echografische afwijkingen)
* i.h.a altijd multipele biopen, bilateraal tot 12
34
Waarom is een botbiopt is iets bewerkelijker dan een huidbiopt of prostaatbiopt?
* Het bevat namelijk hydroxy-apatiet (gemineraliseerd) en is te hard om met formaline te fixeren
* Men moet eerst ontkalken…
Soms ligt biopt gekronkeld in parrafine: lastig in beeld te krijgen
35
Hoe gaan vriescoupes?
* Vriescoupes omzeilen de hele pathologie ffpe-workflow
* Gebeurt meestal peroperatief om direct een snijdende specialist te kunnen informeren over de aard van iets wat aangetroffen wordt of over de eventuele radicaliteit van de ingreep.
* Duurt ongeveer 20 min
* Het biopt wordt razensnel bevroren (wordt hard) en kan dan gesneden worden.
* Je levert wel betrouwbaarheid in voor de snelheid
36
Wat zijn kenmerken van chirurgische resectie?
* Zgn. chirurgische resecties zijn wat groter dan biopten (=ca 50% v/h werk in pathologie).
* Bij chirurgisch resecties is de diagnose vaak al bekend. De ingreep of resectie is de tweede stap.
* Bv: thyroidectomie, hemicolectomie, prostatectomie, pancreaticoduodenectomie...etc.
* Het laboratorium kan niet ‘alles’ insluiten in cassettes...→ te veel. Er moet worden bemonsterd. Voor hemicolectomie meestal 10-15 cassettes.
37
Hoe gaat exfoliatieve cytologie?
Andere gebieden zijn beter bereikbaar met borstel ipv naald: ‘exfoliatieve’ cytologie (‘smear’ of scape)
* De afgestreken cellen worden dan op vloeistof gebracht.
* Hiervan preparaat maken en kleuren met speciale mix: de Papanicolaou stain.
38
Wat zijn de kenmerken van stageren?
* Hoe ver is de tumor voortgeschreden?
→ Lokaal (ingroei?)
→ Systemisch (metastase op afstand?)
· Stadium bepaalt
→ Behandeling
→ Prognose
→ Tumoren in zelfde stadium --> vergelijkbare prognose en behandeling
→ Tumorstadia gebruikt: 1 taal te spreken bij overleg en wetenschap
39
Waar staat TNM voor?
· T(umour): lokale stadium van de primaire tumor
· N(odes): lymfekliermetastasen
· M(etastasis): wel/geen metastasen op afstand
40
Wat zijn de kenmerken van het T stadium?
· T(umour): lokale stadium van de primaire tumor
· Diepte tumor (T1 oppervlakkig --> T4 ingroei omliggend orgaan)
41
Wat zijn de kenmerken van het N stadium?
· N(odes): de aanwezigheid van lymfekliermetastasen
· N0: geen lymfekliermetastasen
· N3: heel veel lymfekliermetastasen
42
Wat zijn de kenmerken van het M stadium?
· M(etastasis): wel/geen metastasen op afstand
43
Wat is klinisch stageren (cTNM)?
Middels onderzoek voor de start van de behandeling
44
Wat is pathologisch stageren (pTNM)?
Het verwijderde orgaan ligt met meegenomen lymfelieren onder de microscoop
45
Wat zijn de kenmerken van klinisch stageren (cTNM stadium)?
· Stageren vindt plaats voordat enige vorm van behandeling gestart is
· Klinische inschatting van de uitgebreidheid van de ziekte
· Gebaseerd op lichamelijk onderzoek, biopt en aanvullend onderzoek
· Het klinisch stadium is erg belangrijk bij het bepalen wat de meest zinvolle behandeling is
· Waar zit de primaire tumor, van welk orgaan gaat hij uit en groeit de tumor door in zijn omgeving?
· Zijn er lymfekliermetastasen?
· Zijn er metastasen op afstand?
· (soms: type maligniteit, gradering, tumormarkers)
46
Wat hebben wij tot onze beschikking?
· LO
· Biopt
· Endoscopie (endo-echo)
· Radiologisch/nucleair geneeskundig onderzoek
47
Waar gebruiken we echografie voor?
· Met name voor locoregionale ziekte: oksel, hals, liezen
48
Waar gebruiken we CT voor?
· Primaire tumor
· Locoregionaal
· Metastasen op afstand
49
Waar gebruiken we PET-CT voor?
· Locoregionaal
· Metastsasen op afstand
· Hoge sensitiviteit
· Lage specificiteit
· Veel fout positief
· Cave overstagering en overbehandeling
50
Waar gebruiken we MRI voor?
· Gedetailleerde opnames
· Duurt langer
· Niet alle organen even geschikt
51
Wat zijn de kenmerken van nucleair onderzoek?
· Stoffen die gelabeld kunnen worden en zich aan specifieke cellen binden of daardoor worden opgenomen
· Bv total body scan na radio-actief jodium (schildkliercarcinoom)
52
Wat zijn de kenmerken van het pathologische T-stadium?
· Primaire tumor
→ Grootte
→ Uitgebreidheid binnen het orgaan van origine
→ Ingroei in omliggend weefsel
· TX tumor onvindbaar
· T0 unknown primary
· Tis carcinoma in situ
· T1, T2, T3, T4
→ Toenemende omvang en/of
→ Ingroei in omliggend weefsel
→ Hoe hoger het nummer, hoe verder voortgeschreden de tumor
· T4 doorgaans ingroei in andere structuur/orgaan
53
Wat zijn de kenmerken van het pathologische N-stadium?
· Of er locoregionale lymfeklieren zijn
· NX: niet met zekerheid vast te stellen
· N0: geen aangedane lymfeklieren
· N1, N2, N3: lymfekliermetastasen
→ Omvang
→ Aantal
→ Locatie
→ Hoe hoger, hoe uitgebreider de lymfogene verspreiding
54
Wat zijn de kenmerken van het pathologische M-stadium?
· Wel/geen metastasen op afstand
· M0: geen metastasen op afstand
· M1: wel metastasen op afstand
55
Waar staat ypTNM voor?
Pathologisch stadium na voorbehandeling
56
Wat zijn kenmerken van epitheliale cellen?
Epitheliale cellen hechten onderling (adhesief) en aan een basis
Epitheliale cellen zijn gepolariseerd (apicale zijde is niet gelijk aan basale zijde). De gepolariseerde organisatie is cruciaal voor de functie.
57
Waarvoor zijn die cel-cel contacten zo belangrijk?
* Cel-cel contact vooral bij epitheliale cellen
* Nutriënt opnamen en sap productie (darm)
* Barrière functie (bv huid)
* Gespecialiseerde epitheel cellen maken haar, talg
* Hormoon secretie (endocrien), zweet, traan, melk secretie (exocrien)
* Zintuig functie (oor, cornea, oog)
* Onderling: hechten aan elkaar ('zijdelings')
* Hechten zich aan een basis of een basaalmembraan, die weer verankerd is aan een onderliggende matrix (intertsitial matrix)
58
Wat is de definitie van de basaalmembraan (engels)?
* Basement membrane. A highly organized layer of the ECM below epithelial cells and around endothelial, and smooth muscle cells
* This is synthesized conjointly by the overlying epithelium and the underlying mesenchymal cells
* Forms a flat lamellar “chicken wire” mesh (although labeled as a membrane, it is quite porous).
* The major constituents are amorphous nonfibrillar type IV collagen and laminin.
59
Wat zijn de verschillen tussen de basaalmembraan en de interstitiële matrix?
* Bevatten dezelfde bouwstenen maar in een andere samenstelling
* Worden tezamen de extracellulaire matrix (ECM) genoemd
* Maligne cellen ('kankercellen') lijken het vermogen te hebben om de compositie van interstitial matrix 'aan te sturen'. NB als de kankercellen door de BM heen zijn gegaan (= invasie)
60
Waar liggen absorptieve en muceuze cellen?
Absorptive en muceuze cellen liggen naast elkaar in darm en hebben gescheiden stromen.
* Absorptive cells (met microvilli), which take up nutrients, and goblet cells (so called because of their shape), which secrete the mucus that protects and lubricates the gut lining
61
Welke 4 systemen liggen tussen de cellen?
* Tight junctions
* Adherens junctions
* Desmosomen
* Gap junctions
62
Welk systeem ligt onder de cel (verbindt met BM)?
Hemidesmosomen
63
Wat is een tight junction?
* Hele dichte verbinding --> waterdicht
* Hoogste verbinding
* Er kan geen vloeistof door de vebinding komen
64
Wat is een adherens junction?
* Intra- en extracellulair component: cadherine moleculen
* Verbindt een actine bundel in een cel aan een gelijke bundel in een naburige cel (homotypishe verbinding)
65
Wat is een desmosoom?
* Gebruikt zelfde moleculen als adhernes junctions
* Intermediaire filamenten van 1 cel verbinden aan die van een ander
66
Wat is een gap junction?
* Kanaaltje tussen cellen
* Vloeistof heen en weer vloeien
* Communicatie tussen cellen
67
Wat is een hemidesmosoom?
* Liggen onder de cel
* Verbinding tussen cel en BM
68
Verankering onderling op een rijtje:
Cel-Cel
* Tight junctions (1) zijn afsluitend (occludin, claudin, JAM en CAR)
* Adherens junctions (2) heten ook adhesion belt of belt desmosomes via actine
* Desmosomen (3) intermediaire filamenten (keratine)
* Gap junctions (4) : kanalen
Cel-Matrix
* Naar ‘beneden’ verbonden aan de basaal membraan via hemidesmosomes, dmv intermediaire filamenten
69
Wat zijn kenmerken van E-cadherine?
E-cadherine: shared component of Adherente junctions/belt desomoses (2) & desmosomen (3)
* Adherens junctions and desmosomes are both built around transmembrane proteins that belong to the cadherin family.
* a cadherin molecule lies in the plasma membrane of one cell, binds directly to an identical cadherin molecule, bound to the plasma membrane of its neighbor.
* = homophilic binding.
* Cadherin functions CA 2+ dependent
* E-cadherine = Epithelial - cadherin
Verder met (E-)Cadherine familie
* Cel-cel adhesie molecuul
* Weefsel specifieke subtypes: E-, P- en N-cadherine
* Afhankelijk van Ca++ ionen
* Homotypische interactie
* Gekoppeld aan het cytoskelet (actine) en intermediaire filamenten (keratine) via linker-moleculen
* Remt uitzaaiing van kankercellen verlies van cadherines vaak betrokken bij metastasering
70
Welke cel-adhesie receptoren zijn er?
* Homotypische of homofiele adhesies: dezelfde moleculen binden elkaar (Cadherine-Cadherine)
* E-cadherine bindt beta-catenine (APC ook) a/d binnenzijde
71
Wat zijn de kenmerken van integrines?
* Verbindt epitheel cel met BM en ECM
* Dimeer opgebouwd uit een alpha en een beta keten
* Samenstelling dimeer bepaalt specificiteit voor ECM eiwit
* Binden RGD sequenties (arginine-glycine-aspartaat zuur)
* Tevens signaal transductie (groei regulatie)
* gekoppeld aan cytoskelet
* Onderdeel van hemidesmosoom
* Heterotypische of heterofiele adhesie: verschillende moleculen binden elkaar (bv integrin aan matrixmolecule)
72
Wat zijn de belangrijke onderdelen van het ECM?
* Basaal membraan (basement membrane = basal lamina)
* Interstitiële matrix
* Onoplosbaar, dynamisch, netwerk van geglycosyleerde eiwitten
* Zorgt voor stevigheid en compartimentalisatie van cellen, weefsels en organen en heeft invloed op cel gedrag
73
Wat zijn de componenten van de interstitiële matrix?
* Collageen type I
* Elastine
* Fibronectine
* Proteoglycanen
Cellulaire componenten: fibroblasten, lymfocyten,
macrofagen, bloedvaten, lymfevaten, zenuwen, etc
74
Welke 5 stappen zijn er bij de tumorigenese?
1. normaal: proliferatie en differentiatie van het epitheel --> Normale cel-cel en cel-ECM adhesie
2. dysplasie: gestoorde differentiatie en proliferatie (precancereuze afwijking) --> Verminderde cel-cel en cel-ECM adhesie
3. Carcinoma in situ: gestoorde differentiatie in alle lagen, basaal membraan nog niet doorbroken --> Verminderde cel-cel en cel-ECM adhesie
4. invasief carcinoom: autonome groei, tumorcellen penetreren omringende --> ECM Veranderde cel-cel en cel-ECM adhesie
5. metastase: autonome uitgroei van tumorcellen op afstand van de primaire tumor: in lymfeklieren, andere organen --> Gedeeltelijk herstel van cel-cel en cel-ECM adhesie
75
Wat is invasie?
Begrenzing overschrijden
76
Wat is metastase?
Het vermogen zich te verplaatsen en ergens anders te vestigen
77
Hoe verloopt invasie van de matrix?
* Begint met “los maken” van intercellulaire ‘junctions’ (tight -, hemidesmosomen, desmosomen, gapjunctions) oa door verlies van E-Cadherine
* Daarna begin van migratie door de basaal membraan (‘detachment’) met proteolyse (dus: afbraak van bm)
* Begin met matrix afbraak, waarin metalloprotease (MMP-9) een hoofdrol heeft. Deze protease heeft hoge expressie in invasieve tumoren; het klieft collagen IV
* Voltooien ‘afbraak’ van de extra cellulaire matrix (ECM) met proteases, vrijkomen van angiogene-, chemotactische- en groei bevorderende factoren.
Verplaatsing van tumorcellen door de extra- cellulaire matrix (‘locomotion’) en ‘manipulatie’ van ECM tbv tumor stroma vorming (“ECM exploitatie”)
Invasie door epithelia is een complex proces wat een
ingrijpende reorganisatie van het cytoskelet van een cel vereist.
78
Wat is EMT?
* Epitheliale mesenchymale transitie
* De epitheelcel verandering die cruciaal is voor invasieve
* Epitheelcel gaat klassieke epitheliale celeigenschappen verliezen en gaat eigenschappen van stromale of mesenchymale cellen upreguleren --> kan beter invaseren
* Nb het model suggereert dichotomie, maar er zijn ook 'tussenstadia'. Heel veel genen moeten up/down gereguleerd worden. ZEB, Twist en Snail zijn belangrijke transcriptiefactoren.
79
Na invasie →
Na invasie → metastasering
* Deze processen zijn NIET noodzakelijk gekoppeld. Na invasie kunnen tumor-epitheel cellen niet zomaar metastaseren.
* Verspreiding van ovariumtumoren in de buikholte, bv, wordt NIET beschouwd als uitzaaiing.
* Nog een voorbeeld: basaalcel carcinoom.
80
Wat is de metastase cascade?
Het vermogen zich te verplaatsen en te vestigen
Melanomen kunnen heel klein zijn, maar al heel snel metastaseren
81
Valt op basis van primaire tumor eigenschappen te voorspellen of ze gaan metastaseren?
Tumorgrootte voorspelt meestal vermogen tot uitzaaien, maar niet altijd
82
Welke andere invloeden zijn er voor metastasering?
* Tumor type: metastasering is grotendeels een intrinsieke eigenschap van het specifieke tumor soort. Sommige mammacarcinomen metastaseren snel (vroeg), andere niet of traag.
* “Host” response: bv immuniteit faciliteert of belemmert kolonisatie. Langdurige suppressie geeft tumoren.
* Andere factoren ”nesting site” : bot lijkt veel permissive dan spier of milt
83
Welke 3 hoofdgroepen van wijzen van metastaseren zijn er?
* Lymfatische verspreiding
* Hematogene verspreiding
* Anders: Transcoelomisch en/of ‘seeding’. Transcoelomic = uitzaaiing in lichaamsholtes. Seeding kan optreden in een bioptspoor.
84
Hoe verloopt lymfatische verspreiding?
* Lymfatische verspreiding verloopt min of meer typisch voor carcinomen
* Uitzaaiingen volgen meestal de natuurlijk route van lymfdrainage
* Bronchustumoren gaan eerst naar intrabronchiale klieren en dan naar hilaire klieren en dan verder...(zie ZO-5)
* Uiteindelijk komt lymfogene drainage in de ductus thoracicus terecht en daarna in de circulatie.
85
Waar komt de eerste metastase terecht bij lymfeklier verspreiding?
* De eerste metastase komt terecht in een randsinus van een lymfeklier en groeit daarna uit
* Vaak lokaal (in drainage gebied) --> 1e kleier wordt wel schildwachterklier genoemd
Soms liggen tumorcellen ergens 'verstopt' in de lymfeklier
Metastase kan zelfs voorkomen in deels vervette lymfeklieren
Uiteindelijk treedt volledige 'kolonisatie' op. NB de klier is nog niet vergroot
86
Hoe gaat de voorspelbaarheid van de eerste megastase plek in een lymfeklier station?
Verloopt vaak via een voorspelbare wijze, zoals bv bij mammacarcinomen. Gaan meestal eerst naar de oksel maar vanuit mediaal eerder naar de intramammaire
Lymfeklieren
Eerste lymfeklier = sentinel node (schildwachterklier) mamma/melanoom
87
Wat is in transit metastase?
Bijzondere vorm lymfogeen: in transit metastase (vooral bij
melanomen).
▪ Soms zien we ‘uitgroei’ van tumor cellen in een
lymfbaan, al voordat de ‘node’ of lymfklier wordt bereikt.
88
Wat is skipmetastase?
Soms afwijkend: skipmetastase
De metastase ‘omzeilt’ de gangbare route (of kan zich niet vestigen in de 1e klier) en loopt dan vast in de volgende
lymfklier: SKIP METASTASE
89
Wat is lymfangitis carcinomatosa?
Massaal vol-lopen van lymfbanen; (lymfangitis carcinomatosa):
* -massaal in transit = Lymfangititis carcinomatosa. --> hele uitgebreide tumordeposities in lymfevaten
* -NB de term pleuritis carcinomatosa wordt ook wel gebruikt maar verwijst dan naar pleuraholte
90
Wat is een tumordeposit?
Tumorgroei buiten orgaan, maar niet in een duidelijke lymfeklierstructuur
91
Is een vergrote lymfeklier in nabijheid van een primaire tumor altijd een metastase?
Nb een vergrote lymfeklier in nabijheid van een primaire tumor is niet automatisch een metastase!
Tumorproducten kunnen hyperplasie van follikels (lymfadenitis) of dilatatie van sinushistiocyten geven (sinus histiocytosis)
Nb een niet-vergrote lymfeklier kan dus wel tumor bevatten
92
Waar leidt hematogene metastasering toe?
Hematogene metastasering --> leidt vooral tot de eindfase en dood van patiënten
Ook hier komen 'preferential' pathways voor (net als bij lymfekliermetastase)
1. Vena cava type
2. Vena porta type
3. 'mediaanlijn-type' bv bij schildklier en prostaatcarcinoom, die vooraal naar/langs de wervelkolom metastaseren
93
Wat zijn kenmerken van vascular dissemination & homing (2)?
* In circulatie worden tumorcellen opgeruimd door macrofagen etc.
* Als klompjes (tumor embolus) hebben cellen wrs meer overlevingskansen
* De volgende stap: afremmen en plakken aan endotheel & immigratie. (Reverse of fase 1-4?)
94
Wat zijn de kenmerken van hematogene metastasering?
* Bij niet-epitheliale tumoren, cq sarcomen (zie VO eerste week en ZO eerste week), is hematogene metastasering meestal de eerste en enige vorm van uitzaaiing.
* Bij epitheliale tumoren meestal eerst lymfogeen
* Soms gaat dit niet op. Bij schildkliercarcinomen van het ene type (papillair) is er preferentieel lymfbaan metastasering en bij het andere (folliculaire) type juist hematogene metastasering.
95
Invasie is complex maar metastasering ook: noem 2x dramatische reorganisatie vh cytoskelet
* Een hecht aan buurcellen verbonden epitheelcel, kruipt door een basaalmembraan en ECM (locomotie)
* Dringt een bloed- of lymfevat binnen
* Transport in de ongastvrije bloedstroom
* Dringt door endotheel weer naar 'buiten'
* Vestiging en cohesieve tumorcellen
96
Wat zijn kenmerken van moleculaire veranderingen bij metastasering?
* Staan onder controle van zgn EMT-inducing transcription factoren (EMT-TFs)
* Deze transscriptiefactoren zijn oa TWIST, SNAIL, SLUG of ZEB1. Deze activeren meerdere genen voor een EMT programma. SNAIL en TWIST bevorderen oa beta- catenine levels door E-cadherine suppressie
* Verhoogde expressie van proteases en mesenchymale genen is in veel invasieve tumoren aanwezig
97
Kan het patroon van metastasering (Robbins p 222) voorspeld of verklaard worden?
* Globaal geldt: het vasculaire bed/drainage speelt een grote rol. Maar verklaart niet dat longtumoren vaakt naar de bijnier uitzaaien. Diafragma geldt als barriere.
* We zien zelden metastasen in bv milt of dwarsgestreept spiervezels: “unfavorable soil” (seed & soil hypothesis)
* Soil is niet onveranderlijk: in een regenerende lever groeiten meta’s sneller.
* Tumorstroma cellen (‘matrix’) speelt wrs een rol
98
Wat zijn kenmerken van lymfoïde neoplasieën?
Lymfoïde neoplasieën zijn itt leukemiën bij presentatie sessiel ipv circulatoir
* Lymfoïde neoplasieën: de indelingen in twee 'hoofdklassen' is een handig beginpunt
* Twee hoofdklassen: non-Hodgkin lymfomen (NHL) en Hodgkin Lymfomen (HL)
* Verhouding NHL / HL: 91%/9%
Als een lymfoom in een lymfeklier ligt heet het een nodaal lymfoom
99
Wat is een extranodaal lymfoom?
Lymfoide tumoren kunnen ook extranodaal ontstaan bv in lymfoide cellen van maag- of darmslijmvlies
* Maaglymfomen of MALT lymfomen, dunne darm lymfomen (vaak enteropathy)
* Extranodaal = op plaatsen waar normaal geen lymfeklieren zitten
100
Wat zijn lymfomen van mature B cellen?
NB lymfomen van mature B-cellen heten plasma cel lymfoom. Vaak in beenmerg: "myeloom"
* De term ziekte van Kahler (=eponiem) wordt ook gebruikt.
* Produceren fragmenten van immunoglobulinen (vaak light chains).
* Voorkeurs locaties is in het beenmerg ( vaak multiple = multiple myeloom)
101
Wat is de meest voorkomende tumor in de long?
Longtumoren: benigne
De meest voorkomende tumor in de long (tot 4 cm) is een hamartoom. Dit geeft een afgeronde
haard of “coin lesion” op een X-thorax. Hamartoom: vet, kraakbeen, bloedvaten en bindweefsel (definitie in Robbins op pag 191). Het blijkt clonaal. Hamartoma is een benigne neoplasie (dit was vroeger niet zo).
102
Wat zijn de symptomen van longcarcinoom?
* Pneumonie bij bronchus afsluitende tumor
* Bloedingen
* Lymfekliermetastasen
* Clubbing (dikkere nagels)
* Cushing
* Symptomen metastasering: cachexie, gewichtsverlies
103
Wat zijn maligne tumoren voornamelijk?
Bronchuscarcinomen
104
Wat zijn de kenmerken van plaveiselcelcarcinomen in de long?
* Plaveiselcelcarcinomen bevinden zich vooral hoog in de luchtweg
* 98% rokers
* 75% in 1e-3e orde bronchi
* Moleculair: p16ink4 inactivatie (--> verhoogt replicatief vermogen)
* Vaak p53 mutatie
105
Wat zijn de kenmerken van een adenocarcinoom in de long?
* 75% rokers
* Vaker perifeer gelegen --> dieper in de long
* Soms geassocieerd met littekens
* K-RAS mutaties in smokers
* EGFR mutaties in non-smokers --> TKI’s, zoals osimertinib
* p16INK4 inactivatie/ p53 mutatie/ Rb inactivatie
106
Adenocarcinomen kunnen nader ingedeeld worden op grond van moleculaire kenmerken, hoe gaat die indeling?
* Een subset van de adenocarcinomen heeft of een stimulerende EGFR mutatie of een KRAS mutatie (mutually exclusive).
* De adenocarcinomen met een activerende EGFR mutatie blijken goed te reageren op tyrosine kinase remmers
Adenocarcinoom long: 10-20% heeft EGFR mutatie --> die reageren goed op EGFR-TKI
Derde type tumor long is in het trachebronchiale systeem, ontstaan met name uit neuroendocriene cellen van het respiratoire epitheel
* Neurendocriene carcinoom (NEC)
107
Wat zijn de kenmerken van neurendocriene carcinomen in de long?
* van de NEC kennen we een kleincellige variant (SCLC: small cell lung cancer)
* >98% rokers
* Aggressiever dan niet-kleincellige types (NSCLC:zie tabel 13-7)
* P53 mutaties (50-80%)
* RB mutaties (80-100%)
* P16 overexpressie
* Kleincellig, want heel weinig cytoplasma en bestaan vooral uit kernen die dicht tegen elkaar aanliggen --> vervormen elkaar beetje (molding) --> hele hoge mitotische activiteit en vaak veel necrose
* Geen verhoorning en geen buisvorming
108
Welke grootcellige variant van neuroendocriene carcinomen in de long is er?
Er is ook een zeldzame grootcellige variant (LCNEC), deze is zeldzamer dan SCLC
* Cellen ruim cytoplasma
* Celkernen heeft blasig cytoplasma, niet zo egaal als bij kleincellig
109
Waar worden bronchuscarcinomen per definitie aan voorafgegaan?
Bronchuscarcinomen worden voorafgegaan door voorloperlaesies --> kunnen transformeren
110
Waar liggen de voorloperlaesies van adenocarcinomen vaak?
Precursor lesions van adenocarcinomen liggen vaak dieper in de long (alveoli) --> transformeren naar adenocarcinomen
111
Waar ontstaat coloncarcinoom uit?
Coloncarcinoom ontstaat uit colonslijmvlies.
Dit morfologisch type coloncarcinoom heeft vaak een somatische APC mutatie (precursor: poliep)
112
Welke tweede pathway naar coloncarcinoom is er?
Er is ook een tweede pathway naar coloncarcinoom: via sessiel serrated adenoma
--> micro satelliet instabiele carcinoom
* Somatische afwijking kiembaan van mismatch repair genen
* Verlies tweede kopie gen
* Instabiel genoom
* Meer mutaties ontstaan
* Groei carcinoom
113
Wat zijn de macroscopische kenmerken van coloncarcinoom?
Coloncarcinoom macroscopisch: vaak krater/ulcus met opgeworpen rand (precursor poliep vrijwel altijd overgroeid)
114
Wat zijn de microscopische kenmerken van coloncarcinoom?
Coloncarcinoom: microscopisch zijn dir altijd cylindrische cellen --> adenocarcinomen dus
Indeling:
* Goed gedifferentieerde adenocarcinoom
* Weinig- of slecht gedifferentieerd adenocarcinoom
* Slijmvormend carcinoom
115
Waar kan het coloncarcinoom naar metastaseren vaak?
* Lymfogene metastase
* Long metastase
* Lever metastase
116
Wat zijn kenmerken van levermetastasen?
* Kleine metastasen in de lever betekenen niet altijd een slechte prognose
* Levermetastasen kunnen gereseceerd worden --> patiënten doen het beter na resectie van levermetastasen t.o.v. patiënten die dat niet kregen
* Grote tumorheterogeniteit
117
Wat voorspellen K.ras mutaties?
K.ras mutaties voorspellen effect van Cetuximab in gemetastaseerde colon kanker --> ze reageren minder goed op cetuximab als ze deze mutatie hebben
Dus alleen mensen met wild type K-ras doen het goed op cetuximab
118
Hoe kan je mammacarcinoom indelen?
* Ductale carcinomen: 80%
* Lobulaire carcinomen: 10% --> E-cadherine expressie verlies --> gaan losliggen
* 10% anders
119
Wat zijn de voorloperstadia van de mammacarcinomen?
LCIS (lobulaire carcinoma in situ) en DCIS (ductale carcinoma in situ) vormen de voorloperstadia
DCIS goed herkennen met mammogram, want ontstaan kleine kalkjes
DCIS kan weer variaties hebben: goed gedifferentieerd vs slecht gedifferentieerd
120
Wat is de uitdaging bij DCIS?
Uitdaging bij DCIS: niet alle DCIS ontwikkelen zich tot carcinomen maar we vinden ze bij bevolkingsonderzoek --> risico op overbehandeling
121
Wat zijn kenmerken van Her2 overexpressie?
De klassieke indeling is deel achterhaald door moleculaire
kennis: Her2 overexpressie type: targeted therapie
* Her2 overexpressie wordt meestal met immunohistochemie gemeten. Bij twijfel; in situ hybridisatie (FISH of CISH).
* Aanwezigheid van Her2 is indicatie voor traztuzumab
122
Hoe gaat de metastasering van het mammacarcinoom?
Mammacarcinomen verspreiden zich langs lymfebanen in oksel of thoracaal, maar ze kunnen ook hematogeen metastaseren.
* Metastaseringsgedrag lijkt samen te hangen met receptor status --> ER negatieve tumoren metastaseren heel snel en agressief
123
Wat is het ongebruikelijke kenmerk van het mammacarcinoom?
Het fenomeen van tumor dormancy --> metastase pas na 10-20 jaar
124
Wat zijn wat kenmerken van tumoren?
* Zijn genomisch instabiel
* Ontstaan door mutaties in tumoruppressorgenen en in proto-oncogenen
* Zijn clonale proliferaties
* Vertonen intratumor heterogeniteit (subclones)
125
Wat is het dogma in de kankerbiologie?
Kanker is een ziekte van het DNA
Oorzaak: afwijkingen (mutaties) in het DNA die leiden tot afwijkingen van eiwitten (te weinig/te veel/te actief/te inactief)
126
Wat zijn kenmerken van kankercellen?
* Hebben afwijkingen in hun DNA (mutaties)
* Onttrekken zich aan regulatie van groei (blijven zich ongeremd delen, gaan niet meer dood)
* Dringen het omringende weefsel binnen (invasie) en vormen uitzaaiingen op afstand (metastasen)
127
Wat zijn verschillen tussen de tumor cel en de normale cel?
* Genomische afwijkingen in het DNA
* Veranderingen op transcriptieniveau: mRNA, non-coding RNAs
* Epigenetische veranderingen: DNA methylering, histon modificaties
* Verandering in eiwitten: expressie, activiteit
128
Wat zijn de genomische afwijkingen um tumorcellen?
* Agv genomische instabiliteit
* Specifieke afwijkingen:
→ Drivers, zijn oorzakelijk betrokken bij de transformatie van een normale cel in een tumorcel, of spelen een rol bij de progressie van de getransformeerde cel
· Niet-specifieke genomische afwijkingen:
→ Passengers/hitchhikers
→ Age-related genomic aberrations
→ Hebben geen direct effect op het ontstaan/progressie van een tumor
129
Wat zijn de kenmerken van proto-oncogenen?
· Iedereen heeft deze genen
· Op het moment dat er een mutatie is in een proto-oncogen verandert het in een oncogen
· 1 foutje verandert een proto-oncogen al in een oncogen (dus in 1 allel)
· De oncogen kan bijdragen aan het ontstaan van de tumor
130
Wat zijn de kenmerken van tumor suppressor genen?
· Eerst 1 deletie of inactiverende mutatie
· Dan kan er nog suppressie zijn van tumoren
· Als de andere ook muteert dan kan het gen de tumor niet meer onderdrukken
· Dus 2 fouten nodig voor het laten groeien van de tumor
131
Wat is clonale proliferatie?
Allemaal uit dezelfde cellen ontstaan en exact dezelfde afwijking, maar het blijft hier niet bij
132
Wat is clonal dominance?
1 kloon groeit harder dan de rest
Netto op het einde hebben alle tumorcellen wel dezelfde driver, maar hebben onderweg andere passengers opgepikt --> heterogeniteit
133
Wat is de coverage (deep sequencing)?
· Aantal malen dat een basepositie (onafhankelijk) bepaald is
· Hoe hoger de coverage hoe 'deeper' gesequenced
