week 4 Flashcards
Wat is G-CSF?
Belangrijke groeifactor om neutrofielen te maken
Wat is TPO?
Thrombopoietine, belangrijke groeifactor om trombocyten te maken
Wat doen groeifactoren en hoe gaat dat?
Groeifactoren activeren receptoren op de cel
Factor bindt –> dimerisering receptor –> activatie signaal
Er gaan signalen naar de kern die ervoor zorgen dat er celdeling op gang komt en er gaan signalen naar de kern die ervoor zorgen dat de cel zich functioneel ontwikkelt (dus bv als functionele neutrofielen)
Welke verschillende receptoren zijn er?
- Ion-channel-linked receptors
- G-protein-linked receptors
- Enzyme-linked receptors
Welke 2 typen enzyme-linked receptors zijn er?
- Tyrosine kinase receptoren (groeifactor receptoren) –> intrinsiek kinase domein
- Non-RTK (cytokine receptoren) –> geen intrinsiek kinase domein
Wat is FLT3-ITD?
FLT3-ITD: consequentie voor signaalfunctie
ITD in JM domein veroorzaakt spontane activering van het FLT3 receptoreiwit –> spontane celdeling van AML cellen
–> 30% van de AML patiënten heeft een mutatie in deze receptor
Bij een mutatie gaan de receptoren spontaan dimeren vormen en een signaal geven –> veel blasten die worden geproduceerd, want veel celdeling vnw veel signalen
Wat hebben Non-RTK (cytokine receptoren)?
Deze receptoren hebben geen intrinsiek kinase domein
Ze binden kinase eiwit genaamd JAK –> er moet dus een complex gevormd worden voor kinase activiteit
JAK kan alleen werken als er een ligand bindt en er dimerisering plaatsvindt –> signalen
Wat zijn kenmerken van
CSF3R mutaties in chronische neutrofiele leukemie (CNL)?
- CSF3R mutaties in 16/27 (59%) CNL patiënten
- CSF3R-T618I mutaties in 13/35 CNL; niet in andere vormen van myeloide leukemie of myeloproliferatieve ziekten
- Spontane dimeervorming
- JAKs actief zonder G-CSF binding
- G-CSF onafhankelijke proliferatie
Wat zijn kenmerken van receptoren voor bloedcelgroeifactoren?
Geen intrinsieke tyrosinekinase activiteit (zoals bijv. FLT3 receptor), maar activeren JAK tyrosine kinases (‘just another kinase’), nu bekend als Janus kinases
* Activatie van JAKs vindt plaats in trans (“cross”), na receptor-dimeervorming en conformatie verandering
* JAKs fosforyleren tyrosines in receptor ketens en in signaaleiwitten. Dit activeert de functie van deze signaaleiwitten, wat leidt tot verschillende cellulaire responsen (transcriptie, translatie, proliferatie, differentiatie, celoverleving, metabolisme)
* Afwijkingen in receptoreiwitten en JAKs en cytoplasmatische tyrosine kinases zijn betrokken bij verschillende bloedziekten en vormen een doelwit voor gerichte (“targeted”) therapie
Welke hematologische maligniteiten worden veroorzaakt door storingen in receptor functie/tyrosine kinase activiteit?
- Acute lymfoblasten leukemie (ALL): IL-7 receptor, JAK2
- Myeloproliferatieve aandoeningen (PV, ET, PMF): JAK2, TPO-R (MPL)
- Chronische myeloide leukemie: Abl tyrosine-kinase (bcr-abl)
- Chronische neutrofielen leukemie (CNL): G-CSF receptor
De rol van eiwitinteractiedomeinen (ihb het SH2 domein) in signaaltransductie
Wat zijn kenmerken van signaaleiwitten die fosfotyrosine herkennen?
Er zijn signaaleiwitten die fosfotyrosine herkennen (geen tyrosine), waar ze aan gaan binden
Signaalmoleculen binden aan gefosforyleerde tyrosine in receptor eiwit met hun SH2-domein
Exact deze volgorde van 3 aminozuren en gefosforyleerde tyrosine die ervoor zorgen dat het signaalmolecuul precies daarop kan binden
Wat is de rol van fosfatases bij het uitzetten van receptorsignalen?
Fosfatases die ook weer een SH2 domein hebben kunnen defosforyleren als het teveel is –> signaal stopzetten
Ze binden eraan en remmen JAK2 –> halen fosfaten eraf –> signaal wordt stopgezet
Er zijn patiënten met mutaties in de fosfatases
Wat zijn myeloproliferatieve neoplasieën (MPN)?
Clonale, hemopoetische stamcelziektes, gekarakteriseerd door proliferatie in het BM van een of meer myeloide cellijnen. De proliferatie is geassocieerd met min of meer normale uitrijping
Welke 3 vormen van MPN’s zijn er?
- Essentiële trombocytose (ET) –> toename trombocyten
- Polycythemia vera (PV) –> te veel rode bloedcellen, dus toename erytrocyten, evt leuco’s en trombocyten –> hematocriet neemt toe –> bloed wordt dikker
- Primaire myelofibrose (PMF) –> toename fibrosering BM
–> te veel normale rijpende bloedcellen gevormd
Wat zijn de gemeenschappelijke kenmerken van MPNs?
- Stamcel ziekte
- BM hypercellulariteit
- Megakaryocyten hyperplasie en dysplasie
- In vitro groeifactpr-onafhankelijke koloniegroei
- Spontane transformatie acute leukemie of beenmergfibrose
De aandoeningen kunnen in elkaar overgaan of overlappingen hebben
Voornamelijk mensen met PMF kunnen AML krijgen
Welke somatische problemen bij MPN?
- Thrombose (veneus/arterieel)
- Bloedingen
- Ziekte progressie (BM fibrose/extra-medullaire hematopoiese/leukemische transformatie)
Welke quality of life problemen bij MPN?
- Moeheid: 81%
- Pruritus (jeuk): 52%
- Nachtzweten: 49%
- Botpijn: 44%
- Koorts: 14%
- Gewichtsverlies: 13%
Soms hebben mensen geen klachten, vaak mensen met ET
Wat is de levensverwachting van ET?
Conform levensverwachting leeftijdsgenoten indien behandeld
Wat is de levensverwachting van PV?
Verkort, maar tientallen jaren
Wat is de levensverwachting van PMF?
Sterk verkort, gemiddeld 7 jaar overleving (afhankelijk van prognostische score)
Welke complicaties bij PV?
- Slechte doorbloeding (bv necrose vingertoppen)
- Bloedingen (bv netvlies)
- Rood gelaat
- Krabeffecten
Welke complicaties bij PMF?
Vaak grote buik, vanwege vergrote milt
Wat is het klinsich belang van JAK2, MPL en CALR mutaties achterhalen?
Belangrijk voor diagnostiek?
Indien mutatie aantoonbaar, uitsluiten reactieve oorzaak niet noodzakelijk
Belangrijk voor prognose?
Aanwijzingen vetschil ziekte beloop en kans op thrombo-embolische complicaties
Belangrijk voor therapie?
Vooralsnog niet
Welke mutaties hebben patiënten bij PV, ET en PMF?
Bijna alle patiënten met PV hebben en JAK2 mutatie
Bij ET en PMF ook vaak JAK2 mutatie, maar ook MPL mutatie en CALR mutatie
Wat is de behandeling van MPN?
- Plaatjes aggregatie remming (acetylsalicylzuur)
- Evt plaatjes reductie
- Myelofibrose en slechte levensverwachting? Overweeg allogene stamceltransplantatie
- Bij PV: aderlaten
Waar kunnen JAK2 remmers bij helpen?
JAK2 remmers kunnen helpen bij PV met verminderen miltgrootte en hematocriet verlagen zonder aderlaten
–> bij meeste patiënten effectief, niet bij alle
Dit is het enige middel dat effect heeft op kwaliteit van leven
Vooralsnog geen curatie ondanks nieuwe medicatie
Mogelijk ziekte beloop wel te beïnvloeden met combinatie van JAK2 remmer met andere medicatie
Waar liggen de Wnt factoren in darmcellen?
Onderin de buis liggen de stamcellen, de lokale omgeving hier onderin de buis heet de niche. Wnt factoren zijn hier ook. Factoren zorgen dat de stamcellen in stand blijven. De paneth cellen liggen hier ook, zorgen voor het Wnt signaal (factor die Wnt pathway aan zet) en produceren lysofin (afweer)
Waar wordt de WNT receptor door geactiveerd?
WNT receptor wordt geactiveerd door rondzwevende factor genaamd Wnt.
Wat is WNT?
samenvoeging van Int1 (Integration 1) en Wg (Wingless)
Waar wordt beta catenine door gebonden?
Beta catenine wordt gebonden door APC –> die 2 samen zorgen voor de balans of de pathway werkt of niet
APC is actief als de pathway niet aan staat –> bindt aan beta catenine en breekt dit af
Welke 2 functies heeft beta catenine?
- WNT pathway transcriptie regulatie (cytoplasma, kern)
- Cel-cel adhesie (membraan)
Wat is E-cadherine?
Betrokken bij: epitheliale cel-cel adhesie
Wat gebeurt er als de pathway wordt aangezet door er Wnt bij te doen?
We zetten nu de pathway aan door er WNT bij te doen
APC bindt niet aan beta catenine –> veel beta catenine in de cel –> beta catenine bindt aan TCF –> zorgen samen voor signalen waardoor proliferatie kan worden beginnen
Wat doet de WNT pathway in de stamcel?
faciliteren van asymmetrische deling van de stamcel als dat nodig is
Hoe binden WNT eiwitten aan de celmembraan?
WNT eiwitten hebben een lipide groep en binden daarmee aan de celmembraan, daarom werkt het WNT signaal alleen over korte afstanden
Wat bepaald het punt waar WNT aan de receptor bindt?
Het punt waar WNT aan de receptor bindt bepaald hoe de stamcel gaat delen –> wegdelen van het WNT signaal
Cel die dichtsbij WNT signaal zit blijft stamcel, andere cel kan differentiëren tot een eindstadium
Wat voor mutaties zijn er bij familiaire adenomateuze polyposis?
Bij familiaire adenomateuze polyposis zijn er mutaties in het APC gen
En bij sporadische gevallen vaak ook
Wat zijn de kenmerken van familiaire adenomateuze polyposis (FAP)?
- Autosomaal domonante predispositie voor de ontwikkeling van het multipele adenomateuze poliepen in colon en rectum
- Patiënten hebben ook verhoogd risico op andere tumoren
- Ontstaat op relatief jonge leeftijd (tussen 20 en 30 jaar)
- Veroorzaakt door mutaties in het APC gen
- Klinische variabiliteit in leeftijd waarop de eerste symptomen optreden, aantal poliepen in de darm, soort en aantal andere tumoren (genotype-fenotype relatie).
Wanneer wordt de WNT pathway geactiveerd?
WNT pathway wordt geactiveerd als er geen APC is: beta catenine wordt niet afgebroken en gaat naar de kern
–> er blijft proliferatie plaatsvinden –> duidelijk onderdeel kanker proces
Wat gebeurt er bij een mutatie in beta catenine?
Mutatie in beta catenine: beta catenine niet meer herkend door APC –> kan niet worden afgebroken –> pathway staat wederom continue aan
Wat gebeurt er met de WNT pathway bij darmkanker?
In darmkanker is WNT pathway constitutief geactiveerd
Wat zijn kenmerken van 85% van de darmtumoren?
- Het APC tumorsuppressor gen wordt geinactiveerd.
- Hierdoor werkt het destructiecomplex niet meer.
- De β-catenine concentratie stijgt.
- Door de hoge β-catenine concentratie gaat β-catenine ook naar de kern.
- Daar vormt β-catenine een complex met TCF.
- β-catenine en TCF samen activeren transcriptie.
Wat zijn kenmerken van 5% van de darmtumoren?
- Er treedt een oncogene mutatie op in het β-catenine gen.
- β-catenine kan niet meer worden afgebroken door het destructie complex.
- Etc.
Wat is LGR5?
LGR5 is een andere factor om te zorgen dat de stamcel ‘happy’ blijft
Welke Β-catenine-TCF target genen (WNT-target genen) zijn er en wat zijn hun functies?
Cycline D en CDK4: activering cel cyclus
MYC: Hoge expressie leidt tot korte duur van de G0 fase van de cel cyclus
MYC activeert expressie van CDKs en inactiveert CKD inhibitors
LGR5: belangrijk voor onderhouden stamcel karakter
Wat moet er gebeuren voordat een goedaardige poliep in een kwaadaardige tumor overgaat?
Meerdere mutaties moeten achter elkaar gebeuren om van goedaardige poliep naar kwaadaardige tumor te komen –> duurt aantal jaren, gemiddeld 17 jaar bij darmkanker
Wat zijn de kenmerken van het bevolkingsonderzoek van darmkanker?
- Doel: 2400 minder sterfgevallen per jaar
- Start bevolkingsonderzoek 2014
- Leeftijdsgroep: 55-75 jaar: 1X per 2 jaar onderzoek ontlasting (fecal occult blood test)
- Occult bloed in de ontlasting