VF Ophtalmiques

Question 1

Définition des préparations ophtalmiques ?

Answer 1

Les préparations ophtalmiques sont des préparations liquides, semi-solides ou solides stériles
destinées à être administrées sur le globe oculaire et/ou les conjonctives ou à être introduites
dans le sac conjonctival.

Question 2

Quelles sont les différentes catégories de formes ophtalmiques ?

Answer 2

􀀀 Collyres
􀀀 Solut ions pour lavage oculaire
􀀀 Les poudres pour collyres et les poudres pour les solutions pour lavage ophtalmique
􀀀 Inserts ophtalmique
􀀀 Préparations ophtalmiques semi - solides

Question 3

Comment est l’action quand la patho est à l’extérieur de l’œil ? A l’intérieur ?

Answer 3

L’extérieur à l’œil : Action topique (locale) du principe actif
Ex : Infection, inflammation…
L’intérieur de l’oeil : Passage transmembranaire du principe actif (doit passer dans l’oeil)
Ex : Glaucome…

Question 4

Comment sont la vascu et l’innervation de l’œil ?

Answer 4

Non-vascularisé avec une surface d’environ 1cm2

Très innervé (réflexe cornéen)

Question 5

Quelles est la structure de l’œil dans le sens antéro-postérieur ?

Answer 5

Cornée puis humeur aqueuse, puis cristallin, puis humeur vitrée, puis macula .

Question 6

6) De quoi est composée la cornée ? Que faut-il pour passer dans l’humeur aqueuse ?

Answer 6

Cornée : non vascularisée ; très innervée
Comporte :
• Épithélium : Zone lipophile
• Membrane de Descemet
• Membrane de Bowman
• Stroma (Lamelle de collagène) : Zone hydrophile
• Endothélium
Pour le passage dans l’humeur aqueuse, il faut un équilibre entre la lipophilie et l’hydrophilie des principes actifs (influence de l’ionisation).
On ne peut pas ajouter des excipients pour forcer le passage car la cornée est une zone fragile

Question 7

Qu’est-ce que la membrane conjonctive ?

Answer 7

• Membrane muqueuse transparente 􀀀 Très vascularisée

* Surface d’environ 16 à 18 cm2

Question 8

Qu’est-ce que l’humeur aqueuse ? A quoi sert-elle ?

Answer 8

• Liquide transparent de faible viscosité
• Drainée par le canal Schlemm (à proximité des muscles ciliaires et du trabéculum) 􀀀
Rôle nourricier et régulateur de la pression intra-oculaire

Question 9

De quoi est composé le système lacrymal ?

Answer 9

Ce qui est le + « important » est le film pré-cornéen
On a une glande
lacrymale principale qui est la base du système lacrymal. C’est elle qui produit les larmes. Après
il y a une vingtaine de minuscules canaux sous la glande lacrymale, appelés les ductules
excréteurs. Ce sont eux qui évacuent les larmes dans l’oeil, par l’intermédiaire de la conjonctive.

Question 10

A quoi servent les larmes et quel est leur trajet ?

Answer 10

Les larmes nettoient, humidifient et lubrifient le globe oculaire et la paupière.
glande lacrymale → ductules excréteurs de la glande lacrymale →
canalicule lacrymal supérieur ou inférieur → Sac lacrymal → Conduit lacrymo-nasal → cavité nasale

Question 11

Quelles sont les caractéristiques du film lacrymal pré cornéen ?

Answer 11

Volume 7 à 10 μL
• pH 6,9 à 7,5
• Osmolarité 295 à 334 mOsm/ L
• Tension superficielle 43,6 à 46,6 dynes/ cm (plus élevée pour des yeux secs) 􀀀
Température 30 à 35°C

Question 12

Quels sont les rôles du film lacrymal pré cornéen ?

Answer 12

• Humidification et protection de l’épithélium cornéen
• Protection mécanique de la cornée (température, vent, poussières, etc.)
• Apport d’éléments nutritifs à la cornéen
• rôle optique
• Lubrifiant pour les paupières
􀀀 Renouvellement du film lacrymal à chaque clignement de paupière

Question 13

Quelles sont les considérations générales par rapport aux aspects biopharmaceutiques de la voie ophtalmique ?

Answer 13

Surface de l’oeil peu favorable à l’administration des médicaments
Sécrétion et écoulements des larmes
􀀀 90 % dilués et éliminés par drainage lacrymale
􀀀 Temps de contact très court (1 à 2 minutes) entre le médicament et surface de l’oeil
􀀀 Faible biodisponibilité pour les formes liquides (1 à 3%) ce qui est totalement ridicule

Question 14

Quelles sont les 3 voies possibles de l’absorption des PA ?

Answer 14

1. Voie trans - cornéenne
2. Voie lacrymale
3. Voie trans-conjonctivale

Question 15

Comment fonctionne la voie trans-cornéenne ?

Answer 15

Diffusion passive des PA à travers la cornée (fonction des propriétés physico-chimiques du PA : influence du log P, ionisation, PM….)
Humeur aqueuse puis dans le canal de Schlemm
􀀀 biodisponibilité intra-oculaire possibles seulement au niveau du canal de Schlemm
Passage dans la circulation systémique

Question 16

Quelles sont les 2 possibilités de passage que la voie trans-cornéenne propose ?

Answer 16

2 possibilités de passage :
→ Voie trans-cellulaire (quantitativement la +
importante)
• A travers les pores membranaires pour les
molécules hydrophiles
• A travers la couche phospholipidique pour les
produits lipophiles
→ Voie para-cellulaire
• Pour les grosses molécules hydrosolubles

Question 17

Comment fonctionne la voie lacrymale ?

Answer 17

• Drainage par le canal naso-lacrymal : un clignement de paupière équivaut à 30 μL de fil lacrymal étalé en surface de l’oeil sans élimination par le canal naso-lacrymal
• Une goutte de collyre (50 μL), il y a donc 40% de la goutte qui sont éliminés par le canal naso-lacrymal
o Perte importante de PA dans les minutes après l’instillation d’un collyre
o Passage dans le pharynx après drainage
o Absorption systémique au niveau du tractus digestif
=> Entraîne une faible biodisponibilité

Question 18

Comment fonctionne la voie trans-conjonctivale ?

Answer 18

• Absorption systémique rapide
• Effet pharmacologique systémique possible du principe actif
• Très supérieure à l’absorption trans-cornéenne (+ intense + rapide) du fait principalement de la surface
o 16-18cm² de conjonctive
o 1cm2 de cornée

Question 19

Comment fonctionne la diffusion intraoculaire des PA ?

Answer 19

• Pénétration à travers la cornée (voie trans-cornéenne)
• Dilution dans l’humeur aqueuse (biodisponibilité faible (< 5 % de la dose))
• Distribution dans les tissus voisins (iris, corps ciliaire, cristallin, corps vitré)

Question 20

Comment fonctionne le métabolisme oculaire ? Exemples d’enzymes ?

Answer 20

Pénétration d’enzymes de biotransformation → inactivation possibles
• Catécho-o-méthyl transférase
• Monoamines- oxydases 
• Peptidases
• Estérases ...

Question 21

Comment fonctionne l’élimination oculaire ?

Answer 21

Par voie systémique

• demi-vie d’élimination de 0,7 à 3h selon les PA

Question 22

Quels sont les facteurs modifiants la biodisponibilité des PA ?

Answer 22

1. Facteurs physiologiques
2. Facteurs physico-chimiques
3. Osmolarité
4. pH de la préparation
5. Etat de dilution
6. Viscosité
7. Agents de surface

Question 23

Quels sont les facteurs physiologiques et quels sont leurs effets ?

Answer 23

• État de fonctionnement de la cornée et de la conjonctive
• lésions épithéliales → augmentation de la perméabilité e t de la vitesse d’absorption
• lésions conjonctivales → augmentation du passage systémique
• Lésions cornéennes → augmentation du passage intra-oculaire
• Liaison aux protéines lacrymales et de l’humeur aqueuse → grande perte d’activité

Question 24

Qu’est-ce que les facteurs physico-chimiques influencent ? Quels sont les 5 paramètres ?

Answer 24

-> Influencent la tolérance aux produits, peuvent occasionner un larmoiement
-> Influencent la perméabilité cornéenne
5 paramètres :
􀀀 osmolarité
􀀀 pH
􀀀 État de dilution
􀀀 Viscosité
􀀀 Présence d’agent de surface

Question 25

Par rapport à au facteur d’osmolarité, quels sont les caractéristiques des larmes qui rentrent en jeu ? quelles sont les conséquences sur la formulation du PA ?

Answer 25

􀀀 iso-osmotique au plasma
􀀀 zone de tolérance : 0,7 à 1,4 % NaCl
􀀀 Influence de sécrétion lacrymale
􀀀 meilleure tolérance des solutions hypertoniques qu’hypotoniques. Retour à la normale après 1 à 2 min
Conséquences sur la formulation
􀀀 dissolution des PA dans des solutions à 0,8 ou 0,9 % d’agents isotonisants (NaCL)
→ Hypertonicité limitée

Question 26

Par rapport au pH de la préparation, quelles sont les caractéristiques des larmes qui rentrent en jeu ?

Answer 26

• pH 6,9 à 7,5
• plus acide au réveil
• plus acide chez les porteurs de lentilles
• plus alcalin chez les nouveaux nés et les patients atteints d’affections oculaires douleur fonction du pH, du volume instillé, du pouvoir tampon de la dilution et de la durée de contact
• neutralisation après 20 min (beaucoup + long que pour osmolarité)

Question 27

Quelles sont les conséquences sur la formulation du PA ?

Answer 27

• pH idéal 7,4 à 7,7 rarement compatible avec la stabilité et/ ou la dissolution du PA
• choix du pH guidé par des critères de stabilité de tolérance d’efficacité
• influence le niveau de sécrétion lacrymale
• utilisation de mélange tampon

Question 28

Quel pH prime ?

Answer 28

C’EST TOUJOURS LE PH DE STABILITÉ QUI PRIME SUR LE PH DE TOLÉRANCE !!!

Question 29

Que concerne l’état de dilution ?

Answer 29

Absorption par diffusion passive (loi de Fick)
• influence de C1 – C2 (concentration de part et d’autre de la cornée)
• un goutte de collyre = 50 à 75 μL
• volume des larmes à la surface de la cornée =10μL

Question 30

Quand intervient-il ?

Answer 30

FAIBLE INTERVENTION DE LA DILUTION SAUF EN CAS D’IRRITATION (larmes plus
abondante)

Question 31

Par rapport à la viscosité, quelles sont les caractéristiques des larmes qui rentrent en jeu ?

Answer 31

• viscosité des larmes humaines à 20°C = 6, 5 mPas.s
• diminution à 1,5 mPas.s lors du clignement
• force exercée au niveau des paupières = 0,2 N

Question 32

Quelles sont les conséquences sur la formulation du PA ?

Answer 32

• augmentation le temps de contact avec les épithéliums

* action topique (cornée ou conjonctive)

Question 33

Par rapport aux agents de surface, quelles sont les caractéristiques des larmes qui rentrent en jeu ?

Answer 33

• tension superficielle des larmes = 45 mN/ m
• un agent tensioactifs
o augmente la miscibilité avec le film lacrymale
o favorise l’étalement et contact de la solution à la surface de l’oeil mais risque de rupture du film lacrymal en cas d’utilisation d’agent de surface et solubilisation de la couche lipidique → évaporation de la phase aqueuse et apparition de points secs (douleurs intenses)

Question 34

Quelles sont les conséquences sur la formation du PA ?

Answer 34

• utilisation d’agent de surface en faible quantité

* choix des agents de surfaces les moins irritants (non ioniques mieux tolérés que les anioniques et les cationiques)

Question 35

Définition collyres ?

Answer 35

Les collyres sont des solutions, émulsions ou des suspensions stériles aqueuses ou huileux
(véhicule aqueux ou huileux) contenant une ou plusieurs substances actives et destinées à l’instillation oculaires

Question 36

Composition des collyres ?

Answer 36

• PA : un ou plusieurs (corticoïdes / ATB / antiseptiques / vasoconstricteurs)
• Véhicules aqueux (eau purifiée) ou huile (qualité injectable)

Question 37

Qualités importantes des collyres ?

Answer 37

• Stérilité

* Tolérance

Question 38

Pour la stérilité, quels sont les mécanismes de défense de l’œil ?

Answer 38

• isolement vis-à-vis de l’extérieur par les paupières
• Clignement des paupières → élimination du film lacrymal superficiel toutes les 15 secondes
• présence de lysozymes dans le liquide lacrymal → lyse des bactéries gram +
• Présence d’IgA contre certains virus (influenza, polio)

Question 39

Quels sont les germes responsables des infections oculaires ?

Answer 39

Pseudomonas aerugionosa, colibacilles, virus…

Question 40

Quelles sont les sources de contamination des collyres lors de la préparation ?

Answer 40

o Les préparations sont préparées à partir de produits et par des
méthodes propres à assurer leur stérilité et à empêcher l’introduction de contaminants et la croissance des micro-organismes.
→ Contamination possible de l’eau : donc toujours utilisation d’EPPI (eau pour préparation
injectable)

Question 41

Quelles sont les sources de contamination des collyres lors de l’utilisation ?

Answer 41

o Contamination par le compte-gouttes (30-40 germes pour un oeil sain, 1000 germes
en cas de conjonctivite)
o Infections peu fréquentes mais attention aux utilisations pour plusieurs patients (consultation)
o Certaines infections peuvent être graves (diminution ou perte de la vue)
• Délivrance de collyres stériles (contrôle obligatoire)
• Utilisation de conservateurs antimicrobiens pour les flacons multidoses
• Conditionnement unidose préférable

Question 42

En quoi consiste le critère de tolérance pour les collyres ?

Answer 42

Un collyre doit être bien toléré pour ne pas provoquer de larmoiement (ce qui provoque une perte
de PA) d’où la nécessite de réaliser des tests au cours de la mise au point sur tous les composants des collyres (PA et excipients)

Question 43

Que se passe-t-il en cas de suspensions ?

Answer 43

􀀀 risque d’abrasion de l’épithélium cornéen → normes

􀀀 Microniser les particules pour arrondir les angles pour que ce soit moins abrasif

Question 44

Quelles sont les exigences de la Pharmacopée ?

Answer 44

􀀀 Dans 10 μg de poudre
o Moins de 20 pa rticules de plus de 25μm
o Deux au plus > 50 μm - Aucune particules > 90 μm

Question 45

Quels sont les 3 principaux groupes de composition des collyres ?

Answer 45

􀀀 Des PA
􀀀 Un véhicule
􀀀 Des adjuvants

Question 46

Quels sont les 2 types de véhicules dans la compo des collyres ?

Answer 46

􀀀 L’eau
o Cas le + fréquente
o Aucune exigence pour la qualité d e cette eau mais de manière systématique c’est
de l’EPPI qui est utilisée pour des raisons de sécurité
􀀀 Huileux
o Beaucoup moins fréquent (destruction du film pré - cornéen et reconstitution après
5 h ! Troubles de la vision )
o Aucune huile préconisée par la Pharmacopée
o Choisir une huile avec un indice d’acidité faible
o Huile hémisynthétique (Miglyol) de préférence

Question 47

Quels sont les adjuvants rentrant dans la compo des collyres ?

Answer 47

􀀀 Qualités générales
􀀀 Comparables avec les autres constituants du collyre et les matériaux de conditionnement
􀀀 Thermostables si on effectue une stérilisation par la chaleur
􀀀 Bien tolérés non irritants
􀀀 sans incidence sur l’action médicamenteuse
􀀀 utilisés dans des concentrations aussi faibles que possible

Question 48

Quelles sont les 6 catégories de produits entrant dans la compo des collyres ?

Answer 48

• substances isotonisantes
• Mélange tampon
• Antioxydants
• Agents de surfaces
• Viscosifiants

Question 49

Quelles sont les étapes de fabrication des collyres ?

Answer 49

• Dissolution des PA et adjuvants
• Filtration clarifiante
• Conditionnement
• Stérilisation par la chaleur humide

Question 50

Variante en cas d’instabilité à la chaleur ?

Answer 50

Filtration stérilisante avant conditionnement

Question 51

38) Quelles sont les propriétés principales du conditionnement des collyres ?

Answer 51

􀀀 Protéger la solution ou la suspension
􀀀 Isolant vis -à -vis des contaminants (bactéries et particules)
􀀀 Imperméable à la vapeur d’eau et aux gaz
􀀀 Bonne résistance mécanique
􀀀 Être adaptés à l’administration

Question 52

Quelles sont les caractéristiques des récipients multidoses ?

Answer 52

􀀀 Contenance maximale de 10ml
􀀀 Difficultés d’utilisation pour les personnes âgées
􀀀 Conservation : maximum 4 semaines après ouverture

Question 53

Quelles sont les caractéristiques des récipients unidoses ?

Answer 53

􀀀 Contenance pour une administration ou une journée
􀀀 Pas d’agent antimicrobien
􀀀 Grande sécurité : dosettes en matière plastique avec embout effilé 0,3 à 0,5 mL
􀀀 Irrégularité de l’ouverture
􀀀 Manque de souplesse
􀀀 Coût (non remboursé…)

Question 54

Définition solutions pour lavage ophtalmique ?

Answer 54

Solution aqueuse stériles destinées à rincer ou à baigner l’oeil ou à imbiber des compresses

Question 55

Définition pommades ophtalmiques ?

Answer 55

Pommades, crèmes ou gels stériles destinés à être appliqués sur les conjonctives ou les
paupières contiennent un ou plusieurs PA dispersées dans un excipients approprié. Elles
présentent un aspect homogène.
→ Introduction dans le sac conjonctival ou application sur la face externe des paupières

Question 56

Quels sont leurs conservateurs ?

Answer 56

o Moins utilisés dans les collyres (1/ 3 des formes, celles contenant de
l’eau principalement)
o Essentiellement antiviraux et antibiotiques

Question 57

Comment se passe leur fabrication ?

Answer 57

o « Les pommades ophtalmiques sont préparées par une méthode qui assure
leur stérilité et évite l’introduction de contaminants ainsi que la croissance de microorganismes »
o Utilisation de mélangeur planétaire à double paroi
o Conditionnement