Sources Actuelles Et Futures Des Médicaments

Question 1

Par quoi commence le dvlpt d’un médicament ?

Answer 1

Tout commence par le dépôt d’un brevet qui dure 20 ans.

Question 2

Que veut dire CPP ? A quoi sert-il ?

Answer 2

Le CCP (certificat de complémentarité de protection) permet une extension du brevet de 5 ans (maximum)

Question 3

Quelle est la 1ère phase ? En quoi consiste-elle ?

Answer 3

Phase de Recherche : 10 000 molécules identifiées. Parmi ces molécules, on en choisit 100 à tester

Question 4

Quelle est la 2nde phase ? En quoi consiste-elle ?

Answer 4

Phase de Test : Sélection de 10 candidats médicaments parmi les 100 précédentes

Question 5

Quelles est la 3ème phase ? En quoi consiste-elle ?

Answer 5

Phase de développement : un seul médicament.

Question 6

Quelle est la 4ème phase ? En quoi consiste-elle ?

Answer 6

Phase de commercialisation : attente de 2 à 3 ans afin d’obtenir l’AMM

Question 7

Quelles sont les grandes étapes de la découverte d’un médicament ?

Answer 7

la recherche et le développement

Question 8

Comment se passe l’étape de recherche ? De quelles sous-étapes est-elle composée ?

Answer 8

Elle se fait in vitro
1. Identification des cibles
 À partir de gènes on identifie des cibles
 Se fait grâce à la génomique (études des gènes) ou la protéomique (étude des protéines)
 Les cibles sont principalement des récepteurs, enzymes, Hormones…
2. Validation des cibles : essais fonctionnels
3. Criblage
 Recherche de composés pouvant interagir avec la cible dans une chimiothèque (utilisation de chimie combinatoire) : Naissance du criblage à haut débit.
4. Hits (=touches)
5. Leads (=têtes de séries)

Question 9

Comment se passe l’étape de dvlpt ? De quelles sous-étapes est-elle composée ?

Answer 9

D'abord le préclinique
Puis clinique chez l'homme 
Enfin, la rentabilité  
 Temps de développement ≈ 10 - 15 ans.
 Le brevet dure 20 ans.
 Investissement considérable : 500 millions à 1milliard
 Part de marché :
o 1er médicament : 75% des parts du marché
o 2ème : 20%
o Les autres 5%.
 Ennemis :
o Le trafic de médicaments : rentable et peu risqué
o Les tombeurs de brevets

Question 10

Sur quoi repose la sous-étape de préclinique ?

Answer 10

Se fait in vivo : 
 Efficacité
 Sélectivité
 Stabilité
 ADME : paramètres pharmacocinétique
o Absorption
o Distribution
o Métabolisation
o Élimination

Question 11

Sur quoi repose la notion de rentabilité ?

Answer 11

 Temps de développement ≈ 10 - 15 ans.
 Le brevet dure 20 ans.
 Investissement considérable : 500 millions à 1milliard
 Part de marché :
o 1er médicament : 75% des parts du marché
o 2ème : 20%
o Les autres 5%.
 Ennemis :
o Le trafic de médicaments : rentable et peu risqué
o Les tombeurs de brevets

Question 12

Quelles sont les différentes stratégies de découverte d’un médicament ?

Answer 12

1. Découverte par hasard
2. Découverte par inspiration
3. Découverte par criblage à haut débit
4. Découverte rationnelle

Question 13

Par rapport à la définition et aux objectifs du criblage à haut débit, étape du hit au lead, que veut HTS et à quoi ça sert ?

Answer 13

HTS (= High troughput screening) : On est capable de tester 100 000 produits par jour , permet de trouver des touches « hits » plus facilement et donc de développer des têtes de série = « lead » de manière rationnel. L’identification des « hits » représentent 1% des composés.

Question 14

A quoi sert une plate-forme de criblage ?

Answer 14

Plate-forme de criblage : robotisé, étape de miniaturisation des tests (enzymatiques, cellulaire, interaction hormone/récepteur, interaction protéine/protéine), détection de l’activité (par fluorescence, chemiluminescence, absorbance …).

Question 15

Comment évoluent les plaques multi-puits ?

Answer 15

96 à 1536 puits par plaque  augmentation de la rapidité (miniaturisation + robotisation)
 Grâce aux plaques avec 1536 puits, on peut screener 1 million de molécules en 2 semaines.

Question 16

Quels sont les objectifs du criblage ?

Answer 16

 ↗ le taux de découverte de molécules d’intérêt thérapeutique
 Découvrir des petites molécules (= facile à mettre en oeuvre et pas trop cher) présentant des mécanismes d’action biologique nouveaux.
 Utiliser la masse des informations accumulées au cours des différents tests de criblage pour :
o Etablir le profil cytologique des composés
o Guider la synthèse de composés nouveaux

Question 17

Qu’est-ce que le criblage primaire ?

Qu’est-ce que le criblage secondaire ?

Answer 17

Criblage primaire : identification des hits (touches)

Criblage secondaire : identification des leads (têtes de série)

Question 18

Qu’est-ce qui optimise le choix d’un lead ?

Answer 18

 Composé à haute affinité pour la cible (< à 1 μM) : plus la valeur est faible, meilleure est l’affinité
 Bonne disposition pour une modification chimique
 Libre de toute propriété intellectuelle (Brevet)
 Pas de cytototoxicité
 Bonne perméabilité des membranes des cellules
 Pas métabolisé rapidement
 Solubilité dans l’eau
 Stabilité

Question 19

Comment sélectionne-t-on un candidat ?

Answer 19

 Affinité doit être ↗ 5 fois pour être un bon candidat

 Détermination de la toxicité et de la biodisponibilité

Question 20

Exemples de criblage de produits naturels ?

Answer 20

→ Champignons (Cephalosporine C, Ciclosporine)

→ Bactéries (Vancomycine, erythromycine)

Question 21

Quels sont les inconvénients du criblage de produits naturels ?

Answer 21

 Faible quantité des produits isolés
 Présents dans des mélanges complexes
 Isolement et identification structurale difficiles
 Structure complexe : synthèse et identification du pharmacophore difficiles

Question 22

Que signifie la notion de chimiothèques ?

Answer 22

Petite librairie avec diversité limité, grande mais avec diversité limité, grande et diverse
Inconvénient : diversité limité

Question 23

Quel est le but de la chimie combinatoire ? Exemple ?

Answer 23

But : réalisation très rapide d’un certain nombre de composés en 1 seule fois.
Impact au niveau de la découverte et de l’optimisation du lead.
Exemple : synthèse de peptide (enchaînement d’amides)

Question 24

Définition de la découverte rationnelle ?

Answer 24

conception de molécule en fonction de l’interaction qu’elles sont censées établir avec un système biologique précis. (Ex : interaction ligand – site de fixation)

Question 25

Quels sont les avantages du criblage virtuel ?

Answer 25

 10 à 30% de taux de réussite pour découvrir une touche contre 1% pour le haut débit
 Réduction des coûts des essais d’évaluation
 Proposition d’une hypothèse structurale claire pour la liaison du ligand au site.

Question 26

Quelles sont les différentes étapes du criblage virtuel ?

Answer 26

 Détermination de la pathologie à traiter
 Connaissance du mécanisme de la pathologie
 Détermination de la cible visée (récepetur, enzymes…)
 Etude 3D de la cible (« modélisation in silico ») = Assisté par ordinateur
 Conception de molécules originales
 Synthèse de molécules
 Evaluation de l’activité de la cible (vérification)
Le criblage permet de réduire le nombre de cible potentielle

Question 27

Que faut-il faire quand le ligand et la cible sont inconnus ?

Answer 27

1. Chercher des analogues
2. Recherche d’un antagoniste : ajout d’une interaction supplémentaire
   Antagoniste : interaction avec un récepteur en bloquant sa fonction
3. Divers analogues synthétisés

Question 28

Que faut-il faire quand le ligand et la cible sont connus ?

Quel est l’objectif ?

Answer 28

 Isolation de la cible (possible grâce aux progrès de la biologie moléculaire) et cristallisation de la cible protéique (rayon X)
 Faire une modélisation moléculaire et une conception informatisée de la protéine.
 L’étude des procédés d’amarrage ou « docking »
Objectif = identifier la conformation géométrique correcte du ligand dans son site actif.

Question 29

Quelle est la 1ère étape ? La 2nde ? La 3ème ?

Answer 29

1ère étape = caractérisation du site actif de la cible (grâce aux données cristallographiques).
 Structure 3D connue
 Surface moléculaire
 Superposition sphères-atomes
 Remplissage de la surface par des sphères se chevauchant
2ème étape = positionnement du ligand dans le site actif
3ème étape = évaluer les interactions entre le ligand et la protéine, c’est à dire les scores
= + il est haut mieux c’est
(conformation la plus adaptée du ligand pour interagir avec la protéine dans le site actif).

Question 30

Que faut-il faire quand le ligand est inconnu et que la cible est connue ?

Answer 30

Objectif : déterminer le ligand.
 Identifier le site actif de la cible
 Proposer des structures de complexes « ligand-cible » (2 méthodes)
 Evaluation de l’énergie libre des complexes formés

Question 31

En quoi consiste la proposition de structures de complexes « ligand-cible » par criblage virtuel ?

Answer 31

construction d’une base de données de ligand potentiels (structure 3D) que l’on place sur les sites actifs de la cible et on évalue l’affinité relative de chaque ligand pour la cible.

Question 32

39) En quoi consiste la proposition de structures de complexes « ligand-cible » par conception de novo ?

Answer 32

construction d’une base de données de petit fragment de ligands peu/pas flexibles que l’on teste sur la cible pour identifier une potentiel affinité des fragments avec une partie de la cible, on les classe par affinité. On assemble les petits ligands pour former un ligand complet grâce à des espaceurs puis on teste son affinité complète pour la cible.

Question 33

Sur quoi est basé le placement de fragments dans un site actif ?

Answer 33

Le placement des fragments (atomes) dans le site actif est basé sur le principe de la complémentarité stérique et électronique entre le ligand et le récepteur :
 Interactions hydrogènes (donneur/accepteur)
 Interactions ioniques (charge +/charge -)
 Interactions hydrophobe (gpt hydrophobe/gpt hydrophobe)
 Interactions de type π stacking (aromatique/aromatique)

Question 34

Que faut-il faire quand le ligand est connu et que la cible est inconnue ?

Answer 34

Développement d’un pharmacophore ou d’un modèle QSAR puis criblage virtuel d’une banque de données 3D.

Question 35

Qu’est-ce qu’un pharmacophore ?

Answer 35

Pharmacophore : fragments (donneur/accepteurs ; groupement ionisable ; grpmt hydrophobe) de la molécule qui sont responsables de son activité biologique. Le pharmacophore permet d’établir une représentation 3D du ligand pour voir les positions spatiales et les ≠ rapports des fragments.

Question 36

Que signifie le modèle QSAR ? A quoi sert-il ?

Answer 36

Le modèle QSAR (quantitative structure activity relationship) permet de faire une association de l’activité biologique par rapport aux paramètres structuraux. Il donne une série chimique donnée et pour une activité définie, une équation de corrélation va déterminer les valeurs des paramètres qui correspondent à une activité maximale.
Il permet de prédire l’activité biologique de composés non testés.

Question 37

Quels sont les principaux paramètres étudiés dans le modèle QRSA ?

Answer 37

 L’hydrophobicité
 Les effets électroniques
 Les effets stériques
 Autres

Question 38

Qu’est-ce que l’hydrophobicité ? Comment l’étudie-t-on ?

Answer 38

capacité d’une substance à traverser les membranes plasmiques.
Pour cela on va déterminer le log P (P : coefficient de partage).
NB : La plupart des molécules thérapeutiques ont un log P entre 2 et 5 pour avoir une bonne activité (échelle de -3 à +7)

Question 39

Que sont les effets électroniques ?

Answer 39

orbitales électroniques des substituants puisqu’une variation de la distribution électronique (ionisation) sur une molécule se traduit par une réactivité chimique différente. Une augmentation de la densité électronique conduit à un renforcement de l’activité biologique.

Question 40

Que font les effets stériques ?

Answer 40

peuvent modifier l’interaction entre une molécule et son récepteur

Question 41

Quelles sont les limites de ce modèle QSAR ?

Answer 41

 Le modèle QSAR ne tient pas compte de certaines interactions spécifiques déterminantes
 Interdépendance non linéaire des descripteurs : relations qu’il peut y avoir entre les différents paramètres (ex : l’influence de la répartition électronique sur l’hydrophobicité).

Question 42

Quels sont les succès de la conception de médicaments par ordinateur ?

Answer 42

Obtention d’images fixes, qui n’informent pas sur les possibles effets des solvants
Variabilité du protéome, les modifications post-traductionnelles ou encore les voies de régulation non prises en compte.