V-47 Toxicologie des antalgiques: salicylés Flashcards
Dose toxique des salicylés ?
au-delà de 125mg AAS/kg poids
Mécanisme d’action des salicylés ?
1-AINS
2-analgésique, antalgique (petites douleurs) ≥ 500 mg/prise et/ou < 3g/j
3-antipyrétique ≥ 500 mg/prise et/ou < 3g/j
4-anti-agrégant plaquettaire (faibles doses) : inhibiteur irréversible COX-1 par acétylation : entre 75 et 300 mg/j
→ blocage de la synthèse de thromboxane A2 pro-agrégeant plaquettaire
5-inhibiteur de la synthèse des prostaglandines
car inhibe la cyclooxygénase COX-2 (acétylation SER du site d’action)
→ blocage de la synthèse de prostaglandines antiagrégantes etnpro-inflammatoire
6- à dose antalgique : hyperuricémiant : inhibe excrétion d’acide urique
mais à dose anti-inflammatoire : hypouricémiant = uricosurique
PK et salicylés ?
A : digestive, rapide et complète en 30 mins
- formation d’agglomérats intra-gastriques retardant l’absorption = bézoars = prolonge l’absorption et l’intoxication
- passe la BHE
- hydrolyse plasmatique du salicylate en acide salicylique lié aux protéines (80 à 90%)
D : rapide et importante de l’acide salicylique
Vd : 0,1 à 0,2L/kg
M : métabolisme hépatique, glucuroconjugaison et conjugaison à la glycine saturables
E : t1/2 peut augmenter jusqu’à 40h en fonction de la dose
=> cinétique NON LINEAIRE si intoxication
Elimination sous forme acide salicylurique (100% métabolites)
excrétion : rénale; filtration glomérulaire + réabsorption tubulaire
> dépend de la dose et du pH urinaire
> si pH > 6, réabsorption tubulaire faible
> si pH < 6, excrétion forme libre = 2%
> excrétion formes conjuguées indépendantes du pH
pKa = 3,5
Toxicologie clinique des salicylés ?
- surtout accidentelle chez les enfants < 5 ans (dose ingérée > 1,5g)
- tentative d’autolyse chez adultes : >20g
- application pommade salicylés sur grandes surfaces lésées et huile de gaulthérie
→ acide salicylique, salicylate méthyle ou cholie : topiques uniquement
enfant : doses Thérapeutiques et doses toxiques ?
thérapeutiques : 25-50mg/kg
toxique : 100mg/kg
sévère si > 250mg/kg
☞ répéter les dosages
tant que la phase d’absorption n’est pas complète. Un taux sérique supérieur à 500mg/L est un signe de
gravité.
adulte : doses thérapeutiques et toxiques ?
thérapeutique : 0,5-0,6 g/j
toxique : 10g
létale : 20-30g
☞ répéter les dosages
tant que la phase d’absorption n’est pas complète. Un taux sérique supérieur à 500mg/L est un signe de
gravité.
symptomatologie initiale de l’intoxication aux salicylés ?
ARGUMENTS CLINIQUES
- assocaition évocatrice de
1) signes digestifs : nausées, vomissements +/- hémorragiques, épigastralgies (douleur en haut du ventre)
2) troubles neuro sensoriels (bourdonnements d’oreille, vertige, troubles visuels, hypoacousie, acouphènes car accumulation dans l’endolymphe)
3) hyperventilation : stimulation directe des centres respiratoires (plus fréquent chez les adultes qui ont une alcalose respiratoire - les enfants développent plus souvent une acidose métaboiique)
→ Tableau typique : nausées, vomissements, acouphènes, perte de l’audition.
- Vasodilatation périphérique, pouls frappé ≈ normal et sueurs profuses : intoxication modérément sévères.
- Pétéchies et hémorragies conjonctivales sans conséquences peuvent apparaître : troubles des fonctions plaquettaires
→ Signes d’une intoxication sérieuse incluent une acidose métabolique, une atteint rénale et une attente du SNC comme une agitation, un état confusionnel, un coma et des convulsions.
La mort survient par dépression du SNC et collapsus cardiovasculaire. La survenue d’une acidose métabolique est un signe de mauvais pronostic : transfert accru des salicylés à travers la barrière hématoencéphalique lors d’une acidose.
Repérer ;
ARGUMENTS BIOLOGIQUES
- acidose métabolique à trou anionique augmenté
- hypoglycémie, hypernatrémie liée à la déshydratation
AUGUMENTS CONTEXTUELS
- tentative d’autolyse sur contexte dépressif ?
- prise fréquente d’antalgique
Que se passe-t-il (biochimiquement) lors d’une intoxication aux salicylés ?
=> stimulation du SNC et découplage de la phosphorylation oxydative
1) stimulation des centres respiratoires bulbaires
=> L’hyperpnée : Hyperventilation d’origine centrale = HYPOCAPNIE : baisse de la PaCO2 (< 36mmHg) = ALCALOSE RESPIRATOIRE (pH > 7,42)
- suivie d’une fuite rénale des HCO3- = ACIDOSE METABOLIQUE compensatrice (pH < 7,35) avec [HCO3-] < 21 mM
NB :
Si la pO2 est normale, on peut supposer que l’augmentation de la pCO2 est liée à une augmentation du métabolisme cellulaire (donc une augmentation de la production de CO2)
Les centres respiratoires vont subir 2 types de stimulation:
- Stimulation directe par l’aspirine
- Stimulation indirecte liée à une augmentation de la pCO2 provoquée par une stimulation du métabolisme cellulaire par l’aspirine
2) découplage de la phosphorylation oxydative
☞ le métabolisme oxydatif cellulaire s’accompagne d’une transformation du NAD et du NADP en NADH2 et NADPH2.
☞ Si l’organisme n’arrive pas à recycler le NADH2 et le NADPH2, le métabolisme oxydatif est bloqué
> diminution de la synthèse d’ATP
> compensation : augmentation de la glycolyse anaérobie (2ATP et production d’acide lactique), utilisation du glycogène, augmentation du métabolisme des lipides (production de corps cétoniques)
+ inhibition des déshydrogénases du cycle de Krebs → accumulation d’acides endogènes
> bilan :
+ acidocétose, hyperlactatémie, accumulation d’acides endogènes, diminution des bicarbonates
-augmentation excrétion de bicarbonates HCO3- par le rein
-rétention H+
-présence d’acide salicylique (1 à 2 mmol/L) ≈ salicylates
=> ACIDOSE METABOLIQUE ET TROU ANIONIQUE ELEVE
L’acidose métabolique provoque une augmentation du passage des salicylés à travers la barrière hématoencéphalique
3) décompensation
- hyperthermie, tachycardie, hypertension artérielle
- hyperventilation +/- vomissement +/- sueurs : déshydratation parfois sévère (IC et EC)
- hypokaliémie (fuite rénale, alcalose)
Pour l’équilibre hydro-électrolytique, on a généralement une déshydratation qui peut être d’origine respiratoire (l’hyperventillation provoque une perte hydrique importante) et/ou digestive.
Cette déshydratation peut être responsable d’une insuffisance rénale aiguë fonctionnelle (donc augmentation de créatinine et d’urée et rétablissement de la fonction rénale dès la mise en place d’une réhydratation)
On peut observer une hypokaliémie du fait de l’alcalose respiratoire : activation de l’antiport K+/H+ ATPase qui fait rentre le potassium dans les cellules en échange de protons.
-chez l’enfant : convulsions +++ et hyperthermie
Trou anionique ?
[Na+ + K+] - [Cl- + HCO3-] n = 16meq/L +/- 4 meq/L = anions non dosés (ac organiques)
La valeur normale du trou anionique est de 16-17 mmol et correspond à des anions non dosés (“indosés anioniques”), le plus souvent ce sont les sulfates, les phosphates…
Sinon : accumulation des acides organiques
Symptomatologie de l’intoxication aux salicylés ? chez adultes ? enfants?
3e temps : décompensation :
- hyperthermie, tachycardie, hypertension artérielle
- hyperventilation +/- vomissement +/- sueurs : déshydratation parfois sévère (IC et EC)
- hypokaliémie (fuite rénale, alcalose)
-chez l’enfant : convulsions +++ et hyperthermie
signes fonction de la gravité : intoxication légère ?
nausée, vomissement, douleurs abdominales, hyperventilation, léthargie
signes : intox moyenne ?
nausée, vomissement, douleurs abdominales, hyperventilation, léthargie
+ hyperexcitabilité, perte de l’ouïe, désorientation
signes : intox graves ?
- troubles de la conscience, hallucinations, convulsions,
- acidose métabolique et troubles des électrolytes
- oedèmes pulmonaire
- rarement coma : surtout chez l’enfant
→ répéter les dosages
tant que la phase d’absorption n’est pas complète. Un taux sérique supérieur à 500mg/L est un signe de
gravité.
Traitement / intox aux salicylés ?
TRAITEMENT EVACUATEUR
- Lavage gastrique à discuter au cas par cas
lavage gastrique même TARDIF jusqu’à plus de 12h (car pylorospasme par les doses toxiques, ralentissement de la vidange gastrique pour les formes retards et tamponnées - Les salicylés ont tendance à former des concrétions au niveau de l’estomac qui peuvent être à l’origine d’un retard d’absorption.)
- charbon activé à doses répétées (0,5g/kg poids)
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE
-correction rapide de la déshydratation, des troubles acido-basiques (HCO3-) et hydro-électriques
⚠ ne pas créer une surcharge hydrosodée : risque d’oedème pulmonaire → surveiller la volémie
→ perfusion de soluté de remplissage : glucose 5% ou NaCl 0,9% : traiter la déshydratation (glucose : traite l’hypoglycémie)
→ traiter l’acidose métabolique par bicarbonate de sodium pour obtenir un pH = 7,4
-assistance respiratoire
- refroidissement par des moyens mécaniques (couverture froide, poche de glace) : lutte contre l’hyperthermie
☞ si coma : intubation + ventilation assistée
☞ si convulsions : diazépam
☞ si hypokaliémie : perfusion de potassium
* Voie orale sauf si impossible ( vomissements
* KCl 10%, ampoule hypertonique, dans hypokaliémie sévère
⚠ posologie selon kaliémie, en général : 2 8 g/j
⚠ vitesse max environ 1g/h
⚠ concentration max : 4g/L de KCl
1g de KCl = 13,4 mmol de K+
☞ si hémorragie : injection de vitamine K ou PPSB
TRAITEMENT EPURATEUR
1) diurèse alcaline : alcalinisation des urines ; 7,5 < pH< 8,5 par perfusion de soluté bicarbonaté à 14 pour mille
=> augmente l’élimination rénale de l’acide salicylique par ↓ de réabsorption de l’aspirine
Surveiller la kaliémie car il est difficile d’obtenir une diurèse alcaline chez le patient avec une hypokaliémie.
Une hypokaliémie peut survenir rapidement une fois l’alcalinisation des urines obtenue : associer 20 à 40 mL de potassium à chaque litre de bicarbonate de sodium. (alcalose n’est pas une contre-indication à l’administration de bicarbonate de sodium)
2) épuration extrarénale : efficace (molécule très dialysante) mais indication exceptionnelle
→ intoxication grave avec salicylémie > 1g/L, acidose sévère (pH < 7,4), insuffisance rénale, Oedème Aigu pulmonaire (OAP)
⚠ Hémodialyse recommandée si au moins un des points peut-être pris en compte :
> altération de l’état mental (désorientation, agitation, confusion)
> hypoxie récente qui requiert un apport d’oxygène
> si le taux de salicylate a été mesuré :
- supérieur à 7,2 mmol/L (100mg/dl)
- supérieure à 6,5 mmol/L (90mg/dL) + INSUFFISANCE RÉNALE
⚠ hémodialyse proposée si traitement standard échoue une hémodialyse est proposée, si au moins un des points peut être pris en compte : - pH < 7,20 - si taux de salicylate a été mesuré => supérieur à 6,5 mmol/L (90mg/dL) => supérieur à 5,8mmol/L (80mg/dl) + IR
TRAITEMENT SPECIFIQUE
Pas d’antidote
toxicologie analytique ?
recherche des salicylés dans les urines
→ bandelettes Phénistix (violette si > 200mg/L : méthode de Trinder = méthode colorimétrie)
= réaction des salicylates avec chlorure de fer : coloration violette → spectrométrie
→ dosage sanguin de la salicylémie (méthode colorimétrique de Trinder ou immunochimique)
⚠ répéter les dosages tant que la phase d’absorption n’est pas complète. Un taux sérique supérieur à 500mg/L est un signe de gravité.
→ HPLC (chromatographie liquide haute performance) ou CPG (chromatographie phase gaz) couplée à la spectrométrie de masse
réaction de Trinder : salicylates + FeCl3
→ violette = 540 nm
quantification par gamme d’étalonnage
HPLC/ CPG
