II-22 Physiologie de la douleur Flashcards
Définition de la douleur
La douleur est une expérience sensorielle et émotionnelle désagréable associée à des lésions tissulaires réelles ou potentielles ou décrites en termes de lésion.
Nociception = processus sensoriel à l’origine du message nerveux qui provoque la douleur
Mécanisme de la douleur nociceptive
Douleur par excès de nociception
- stimulation excessive des récepteurs périphériques
• une lésion, une inflammation ou une ischémie provoque - la libération in situ de substances algogènes : H+, K+, prostaglandines, bradykinines et substances P
- dégranulation mastocytaire : histamine, sérotonine
- ces récepteurs ou nocicepteurs sont localisés dans les tissus cutanés, musculaires striés, musculaires lisses (viscères, vaisseaux), articulaires et osseux
- caractéristiques communes : un seuil élevé de déclenchement, une activité dont l’intensité est proportionnelle à celle de la stimulation, une capacité de sensibilisation (répétition de stimulations nociceptives crée une ↓ du seuil du nocicepteur et une ↑ de son activité)
La douleur est la résultante de
- lésion tissulaire
- hyperstimulation des voies de transmission
- hyperalgésie : par exemple en postopératoire (par réaction inflammatoire périphérique)
Mécanisme de la douleur neurogène
- douleur neuropathique - pas de lésion tissulaire
Atteinte du SNC
- traumatisme médullaire : paraplégie, tétraplégie…
- compression tumorale
- lésions cérébrales: trauma crânien, tumeur, AVC thalamique et sous-thalamique
- lésions démyélinisantes ischémiques (SEP)
- névralgie faciale ou de la sciatique (dans la jambe pas dans le dos)
Autres :
- post-interventions chirurgicale : lésion accidentelle de nerfs, cicatrice
- gestes médicaux (extraction dentaire)
Atteintes périphériques :
- traumatiques : étirement du plexus brachial, plaie de nerfs (accidents, coupure profonde)
- mécaniques : hernie discale, canal lombaire étroit, canal carpien
- neuropathies liées à une pathologie chronique : diabète, SIDA
- neuropathie métabolique/toxique (carentielle, toxique, médicamenteuse)
- neuropathie inflammatoire : LED
- amputation (membre “fantôme”)
- infections virales post-zostériennes : zona
Mécanismes de la douleur psychogène
- aucune origine organique
- la sémiologie douloureuse est évocatrice de douleur polymorphe, atypique, variable dans le temps
- due à un abaissement du seuil de perception douloureuse (anxiété, dépression). La douleur peut entretenir ces états dépressifs ou anxieux et ainsi être source d’angoisse et d’anxiété qui vont à leur tour majorer la douleur (cercle vicieux)
- facteurs psychologiques associés à la douleur
- la composante affective confère à la douleur un caractère plus ou moins désagréable pénible, supportable selon les individus (subjectivité)
- la façon dont l’individu interprète la douleur, la comprend, peut moduler la composante émotionnelle et donc la perception globale
- les facteurs culturels ou sociaux modifient la perception et l’expression de la douleur
- Le détournement de l’attention à la douleur est à l’inverse bien connu pour pouvoir atténuer et soulager la douleur
Neurones ascendants et descendants
Transmission du signal aux centres supérieurs
Contrôle descendant de la douleur
Nécessité de 3 neurones successifs jusque dans le cortex cérébral
1) Médiateurs chimiques → neurones afférents (groupes de fibres)
Stimulus (chimique, thermique) → nocicepteurs périphériques (les fibres nociceptives n’ont aucune structure spécialisée. On dit qu’elles ont plutôt des “ terminaisons libres “ qui forment un maillage dense d’arborisations multiples considérées comme les nocicepteurs, c’est-à-dire les récepteurs sensoriels de la douleur
⚠ en dehors de la face :
- fibres afférentes de petit calibre
- corps cellulaire dans le ganglion rachidien d’un nerf spinal
→ projection des fibres dans la corne dorsale sur les neurones des couches IV et V et ceux des couches I et II (substance gélatineuse de Rolando) de Rexed
☞ deux types de neurones médullaires : neurone WDR (wide dynamic range) et NST (neurone spinothalamique)
☆ neurone nociceptif spécifique (NST) à seuil élevé, champ récepteur petit- couche II et I de rexed / fibres Aδ et C
☆ neurone WDR : sensible à large gamme de stimuli - couche V de Rexed
Afférences sur les neurones WDR :
1) informations nociceptives/ structures somatiques et viscérale
- douleur référée = (+) nocicepteurs viscéraux (fibres Aδ et C) → sensation cutanée
↪ infarctus du myocarde ; douleur thoracique + bras gauche car douleur intégrée comme provenant des nerfs sensitifs somatiques
2) informations non nociceptives/mécanorécepteurs du tact (fibres Aβ) :
- douleur évoquée ou allodynie : douleur par stimulus inoffensif
Régulation du niveau d’entrée des messages douloureux sur les neurones médullaires WDR (couche V de Rexed)
→ afférences excitatrices par les fibres de petit calibre Aδ et C et les collatérales des fibres de gros calibre Aβ
→ afférentes inhibitrices par des interneurones à enképhaline situés dans la couche gélatineuse de Rolando (couche II de Rexed)
⚠ théorie de la porte ou gate control
→ rôle de interneurones inhibiteurs à enképhaline dans la transmission de la douleur
☞ dans un 1er temps, arrivée des informations par les fibres Aβ (tact, conduction plus rapide)
↔ activation des interneurones inhibiteurs par les collatérales
→ fermeture du portillon et absence de transmission des messages nocicepifs par les neurones WDR
☞ dans un 2e temps, arrivée des informations par les fibres Aδ et C :
- inhibition des interneurones inhibiteurs par les collatérales
→ ouverture du portillon et transmissions messages nociceptifs
Moléculairement : Les enképhalines sécrétées par l’interneurone enképhalinergique vont :
- bloquer l’afflux de Ca2+ dans les terminaisons des neuro fibres neuciceptives
→ la vésicule de glutamate et de substance P ne sont pas libérées
Effets hypoalgésiques :
↪ méthodes physique de stimulation d’une zone voisine du foyer douloureux : activation des mécanorécepteurs pour bloquer la nociception
↪ les douleurs dans le zona, l’herpès ou la varicelle
→ destruction des fibres Aα et Aβ : absence d’inhibition au niveau médullaire sur les neurones WDR
3) information des centres supérieurs (tronc cérébral) ↪ contrôle descendant (central) de la douleur : système analgésique endogène = contrôle de la transmission médullaire des messages nociceptifs Mésencéphale : Substance grise périaduqueducale → (+) Bulbe : noyau du raphé (neurones sérotoninergiques) → (+) ME : corne dorsale (interneurones à enképhaline - couche II)
Contrôle segmentaire au niveau de la corne dorsale:
• récepteurs NMDA (glutamate → récepteur NMDA ) : (+) neurone WDR
• récepteurs NK1 (substance P → récepteur rNK1) : (+) neurone WDR
• récepteurs aux endorphines enképhalines et dynorphine ↪ Récepteurs de différents types : ✯ récepteurs présynaptiques (κ) ↓ conductance des canaux Ca+ VD ↔ ↓ entrée de Ca2+ dans le neurone présynaptique ↔ ↓ libération des neurotransmetteurs
✯ récepteurs posts-synaptiques (µ et δ)
Activation des canaux K+
↔ hyperpolarisation des neurones WDR (↓ seuil d’activation)
2) Neurone de 2e ordre spinothalamique dit de convergence
- corps cellulaire dans les couches de Rexed
- croisement immédiat de l’axe immédiat (décussation)
→ projection sur le thalamus en formant le faisceau spinothalamique situé dans le quadrant antéro-latéral de la ME controlétarle = voie antérograde-latérale
- faisceaux spino-thalamqiue composé de 2 parties selon la destinée des fibres
• noyau VPL du thalamus pour la composante discrimination de la thermosensibilité et de la nociception
• ou projection sur l’ensemble des structures du cerveau pour la composante de l’éveil généralisé du cerveau et de l’activation végétative
- projection des fibres sur le noyau VPL du thalamus (tronc cérébral)
3) Neurones de 3e ordre de projection corticale
Contrôle supraspinal descendant
- neurone du 3e ordre du VPL → projections le cortex somesthésique primaire (à l’avant du cortex moteur): localisation précise et intensité de la douleur ou de la température
=> composante discriminative de la thermosensibilité et de la nociception
✯ Transmission du signal aux centres supérieurs → Les neurones de 2e ordre font synapse dans le bulbe rachidien et l'hypothalamus (voie SPINORETICULAIRE) assurent la composante EMOTIONNELLE - désagréable - défense
→ Les neurones de 2e ordre par la voie SPINOTHALAMIQUE assurent la composante SENSORIELLE :
- emplacement
- intensité
- nature
→ Les neurones de 3e ordre ralayent le signal du thalamus jusqu’aux aires somesthésiques du cortex cérébral et assurent la composante COGNITIVE :
- apprentissage
- action
✯ Contrôle descendant de la douleur Les neurones descendants dont la stimulation est responsable de l'analgésie partent :
- du tronc cérébral
- du locus ceruleus
Ils sont relayés au niveau bulbaire. Leur terminaison sont la corne postérieure de la moelle.
Les neurotransmetteurs seraient : - endorphine (tronc cérébral) - noradrénaline (pont) - sérotonine (bulbaire) Ils bloquent les neurones de la corne dorsale impliqués dans la transmission des messages nociceptifs
Le récepteur aux opioïdes endogènes et exogènes sont concentrés au niveau :
- du cortex
- du thalamus et de l’hypothalamus
- de la SGPA (substance grise périaqueducale) et de la formation réticulée
Les interneurones médullaires producteurs d’enképhalines contrôle le message douloureux.
Au niveau périphérique, les endorphines interviennent comme inhibiteurs de la substance P.
→ Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et les opioïdes pourront renforcer le contrôle supraspinal de la douleur.
Nocicepteurs
Les principaux récepteurs de la douleur (nocicepteurs) sont des terminaison nerveuses libres et ramifiées disséminées dans tous les organes et tissus aux le cerveau.
On distingue des nocicepteurs :
- mécaniques : unimodaux, activés par une pression, un pincement ou une piqûre
- thermiques : sensibles à la température. Ils sont reliés aux axones de type Aδ (muscle, viscère, articulation)
- polymodaux sensibles à la pression, la température et aux stimuli chimiques avec libération de substances allogènes par les cellules lésées. Ils sont reliés aux axones de type C.
Fibres nerveuses
• Fibres A α, A β - myélinisée - gros calibre - transmission rapide - message : tactile → Message non douloureux, contrôle inhibiteur de Aδ et C
• Fibre A δ - myélinisée - calibre : fin - transmission rapide - message : douleur → Douleur aigue légère immédiate, piqûre
• Fibres C - non myélinisée - calibre : fin - transmission lente - message : douleur → Douleur diffuse, inconfortable, brûlure
Les corps cellulaires sont situés dans les ganglions spinaux
Neuromédiateurs
- stimuli mécaniques, thermiques, électriques ou chimiques
- substances chimiques algogènes : tissus lésés ou cellules associées aux processus inflammatoire
☞ formation de la soupe inflammatoire
Les cellules impliquées sont les cellules de l’immunité (polynucléaires, les macrophages, mastocytes) et les plaquettes
Libération de substances allogènes :
- ions : K+, H+/ cellules lésées → effet dépolarisant
- amines : sérotonine/plaquettes, histamine/mastocytes
- polypeptides : bradykinines et substance P : nécrose tissulaire → (+) kininogénases → kininogènes en kinines
- acide gras : prostaglandines (inflammation → COX → PG) et leucotriènes : sensibilisation des nocicepteurs à d’autres substances
- adrénaline, cytokines, neurokines (dont la substance P pour pain) et différents peptides
inflammation ou lésion → libération de ces agents → ↑ excitabilité des nocicepteurs
Les bradykinines sont les neuromédiateurs les plus puissants : déclenchent
→ la libération d’histamine par les mastocytes
→ et la production de prostaglandines par les PNN et fibroblastes.
Les AINS auront une action antalgique en diminuant la production de prostaglandines.
Neurotransmetteurs
✯ Neurotransmetteurs du 1er neurone
- Les fibres Aδ et C font synapse dans la corne postérieure de la moelle épinière.
- Les neurotransmetteurs impliqués :
• glutamate : provoque un potentiel excitateur rapide
• substance P : provoque un potentiel excitateur lent
• autre neuropeptide : neurone A, somatostatine
- Les 1er neurones possèdent des récepteurs aux encéphalines et au GABA. Celles-ci diminuent la conductance du Ca2+ et du Na+
→ diminution de la transmission
✯ Neurotransmetteurs du 2e neurone
Les neurones du 2e ordre ou spinothalamique possèdent des récepteurs :
• du glutamate (NMDA, AMPA)
• de la substance P (NK)
• des enképhalines
Contrôle médullaire ou Gate contrôle (porte ou portillon) :
Un interneurone sécrète des encéphalites qui bloque l’afflux de Ca2+ dans les terminaisons des neurofibres nociceptives → le vésicules de glutamate et de substance P ne sont pas libérées
⚠ Au niveau de la terminaison de la fibre nocicepive du 1er ordre : interneurone enképhalinergique ou gabaergique
⚠ Au niveau du neurone de deuxième ordre apinothalamique : récepteurs à enképhalines
Contrôle descendant et récepteurs aux opioïdes
Les neurones descendants dont la stimulation est responsable de l’analgésie partent :
- du tronc cérébral
- du locus ceruleus
Ils sont relayés au niveau bulbaire. Leur terminaison sont la corne postérieure de la moelle.
Les neurotransmetteurs seraient : - endorphine (tronc cérébral) - noradrénaline (pont) - sérotonine (bulbaire) Ils bloquent les neurones de la corne dorsale impliqués dans la transmission des messages nociceptifs
Le récepteur aux opioïdes endogènes et exogènes sont concentrés au niveau :
- du cortex
- du thalamus et de l’hypothalamus
- de la SGPA (substance grise périaqueducale) et de la formation réticulée
Les interneurones médullaires producteurs d’enképhalines contrôle le message douloureux.
Au niveau périphérique, les endorphines interviennent comme inhibiteurs de la substance P.
→ Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et les opioïdes pourront renforcer le contrôle supraspinal de la douleur
Les opioïdes miment les effets de ces 3 familles endogène s:
• pro-opiomélanocortine (POMC) → endorphines
• pro-enképhaline A → enképhalines
• pro-dynorphine → dynorphines
☞ Lieu de synthèse des peptides endogènes = dans le corps cellulaire du neurone
☞ Transport axonal du pro-peptide le long des microtubules vers les sites de libération due neuropepide. Au cours de son transport dans les vésicules, la pro-enképhaline se clive ne enképhalines et à la synapse, ce sont les molécules d’enképhalines qui sont libérées puis emballées dans les vésicules synaptiques.
☞ Catabolisme des opiacés endogènes : l’action du neuropeptide est terminée rapidement par
• dégradation enzymatique (protéases : endopeptidase et aminopepetidtase)
• diffusion passive vers le LCR
- pas de transporteur sélectif assurant la recapture
- pas d’enzyme intra-mitochondriale
NB ; le racécadotril a un métabolite qui permet d’inhiber une endopepeidase
STIMULATION DES RECEPTEURS µ, δ, κ
- couplés à une protéine Gi/o
- ↓ AMPc
- PKA inactive
- ↓ activité des facteurs d transcription c-fos, c-jun, CREB
- diminution de la transmission synaptique du message nocicepif
- ↑ conductance K+ et ↓ conductance Ca2+ et Na+
- hyperpolarisation
- ↓ de libération d’un neurotransmetteur excitateur
↪ effet antalgique
Les récepteurs µ sont les récepteurs qui ont la plus grande affinité pour les récepteurs µ. Ils ont une sélectivité pour les β-endorphines.
Description des différents nocicepteurs
• Peau
→ récepteurs : mécano-nocicepteurs et nocicepteurs polymodaux
→ innervation : fibres myélinisées Aδ et fibres non myélinisées C
→ modalité de stimulation
- stimulus mécaniques intenses (piqûre, pincement ou étirement de la peau)
- toutes les modalités (mécanique, chimique et thermique)
- silencieux à l’état normal et activé /// dans l’inflammation
→ réponse
- douleur rapide, bien localisée, type piqûre
- douleur tardive, plus diffuse, type brûlure
• Muscles → récepteurs : nocicepteurs → innervations : fibres myélinisées III (A δ) ou non myélinisées IV (C) → modalités de stimulation : - pression sur le muscle - substance locale
• articulations → récepteurs : nocicepteurs → innervation : capsule de l'articulation : Fibres III (Aδ) ou IV (C) → modalité de stimulation : silencieux à l'état normal et activés +++ lors d'inflammation • viscères (organes creux) → récepteurs : mécano-récepteurs, nocicepteurs polymodaux → innervation : fibres myélinisées Aδ, fibres non myélinisées C → modalité de stimulation : - distension mécanique - stimuli chimiques et/ou thermiques
Modification de la réponse locale
- Le phénomène d’hyperalgie de Lewis : une seconde stimulation de même intensité → réponse plus importante que la 1ere stimulation
= abaissement du seuil d’activation des neurones (processus de sensibilisation) → zone hypersensible - Amplification du message par le réflexe d’axone : propagation antinomique de l’influx dans les collatérales de l’axone
→ terminaisons des fibres C
→ libération de substance P
→ fixation au récepteur rNK1 (neurokinine 1)
☞ amplification de la réponse à chaque stimulation = réponse croissante et de plus en plus mal localisée (divergence)
= irradiation de la douleur• état CHRONIQUE (persistance de la lésion) :
↑ activité de la COX2 par les agents inflammatoires
→ ↑ synthèse desprostaglandines
→ activité spontanée
☞ syndrome douloureux chroniques• site d’actions des analgésiques périphériques : - anti-inflammatoires non stéroïdes
- corticoïdes
☞ blocage de la synthèse des prostaglandines
