V-47 Toxicologie des antalgiques : paracétamol Flashcards
Paracétamol :propriétés
Paracétamol = acetaminophen (US)
- famille des paraminophénols
- antalgique de palier 1 (douleurs d’intensité légère à modérée)• MÉCANISME D’ACTION hypothétique
Le paracétamol a un mécanisme d’action central et périphérique - métabolite actif = AM404
→ action antipyrétique par stimulation du centre de thermorégulation et inhibition des prostaglandines au niveau de l’hypothalamus.
→ action centrale par inhibition de la peroxydase couplée à une cyclo-oxygénase (PGH2 syntaxes)
Propriétés analgésiques, antipyrétiques mais pas antiinflamamtoire
→ bloque également l’hyperalgésie spinale induite par la stimulation des récepteurs NMDA
→ possiblement inhibition de la recapture de la sérotonine (5HT3 impliqué chez la souris) = Amélioration du contrôle inhibiteur sérotoninergique descendant de la douleur
→ ligand des récepteurs Cannabinoïdes de type I CB1 (augmentation du taux de cannabinoidres endogènes)
→ Agoniste des récepteurs Vanilloïdes type TRPV1 provoquant une désensibilisation net un effet analgésique au niveau des fibres sensitives impliquées dans la transmission de la douleur
→ Activation du récepteur TRPA1 dans la moelle épinière responsable d’un effet semblable à l’action intrathécale du tétrahydrocannabinol (THC)
Toxicocinétique du paracétamol
A - Bonne biodisponibilité - Base faible - LPP = 20-50% - concentration effective : 10-20 ng/mL - résorption rapide (30 mins à 2h) NON accessible à l'épuration extra-rénale
D
- LPP faible (20%)
- pic plasmatique ≈ 1h
- foie et rein
- passe la barrière foeto-placentaire mais non tératogène.
M
- hépatique
→ réaction de phase I (CYP 2E1) : formation de N-acétyl-para-benzoquinone-imine qui sera conjugué au glutathion pour élimination
→ réaction de phase II : glucuro 60% et sulfoconjugaison (30%) par voie rénale sous forme d’acide mercapturique (non toxique)
⚠ sulfoconjugaison est la voie majeure chez l’enfant
Métabolisation par 3A4 et 2B1 aussi
E
90% urinaire
t1/2 = 4h
⚠ t1/2 calculée > 12h = signe de gravité
Mécanisme d’action toxique du paracétamol
A dose thérapeutique, le paracétamol est métabolisé dans les hépatocytes, principalement par sulfoconjugaison et glucuroconjugaison (voie majeure= 90%).
Une petite fraction de paracétamol (< 10%) est oxydée (oxydation microsomiale) en NAPQI (N-acétylparabenzoquinoneimine) par le CYP 2E1. La NAPQI est détoxiquée par le glutathion, dont le stock est épuisable en 12h.
En cas d’ingestion de dose massive, il y a saturation de la voie majeure.
INTOXICATION MEDICAMENTEUSE VOLONTAIRE
→ Après déplétion des stocks de glutathion, les concentrations de NAPQI (N-acétyl-para-quinone-imine) augmentent, ce qui favorise les alkylations des macromolécules (liaison covalente aux groupements SH) et entraîne une cytolyse hépatique centrolobulaire (où est exprimé le CYP 450)
De plus, il y a génération de radicaux libres par la PGH2 synthétase → toxicité rénale
En cas de surdosage par le paracétamol, les processus habituels de conjugaison de la molécule (glucuronoconjugaison 70 % et sulfoconjugaison 25 %) sont saturés, alors que l’élimination sous forme libre ne représente que 5 %. Le paracétamol en excès va être oxydé par les hépatocytes en N-hydroxyparacétamol, lui-même transformé en N-acétyl- parabenzoquinone-imine (NAPBQI) fortement électrophile. Cette réaction est cytochrome P450 dépendante (1A2, 2E1, 3A4). Ce métabolite toxique subit normalement une détoxication par le glutathion réduit (GSH) pour être éliminé dans les urines sous forme d’acide mercapturique. Cependant en cas de surdosage, les réserves de GSH sont rapidement épuisées et la NAPBQI se lie de manière covalente sur les fonctions SH des protéines hépatocytaires provoquant la cytolyse et une dégénérescence centrolobulaire.
Symptomatologie / intoxication au paracétamol
INTOXICATION AIGUE
• Phase I : 30 minutes- 24h
souvent asymptomatique ou troubles digestifs
- nausée, vomissement, conscience normale
- augmentation transaminase 12 à 48h
• Phase II : 24-48h : période intermédiaire/phase de régression
- accentuation des signes digestifs
- signes de cytolyse hépatique ↑ transaminases (ASAT et ALAT)
- débit urinaire faiblement diminué (atteinte tubulaire rénale)• Phase III : 3-5jours: hépatite cytolytique centro-lobulaire
- stade d’hépatite cytolytique
- douleurs abdominales diffuses ou plus localisées dans l’air hépatique
- ictère inconstant
- signes de cytolyse hépatique : ↑ ALAT, ASAT
- signe d’insuffisance hépatocellulaire grave = hypocoagulation, hypoglycémie, chute du TP et du facteur V ⚠
- encéphalopathie : accumulation d’ammonium normalement métabolisé par le foie
- nsuffisance rénale par néphropathie tubulaire aigue
- myocardiopathie, coma, décès
- conséquence gravissime = hépatite fulminante avec insuffisance hépato-cellulaire aigue
Atteinte rénale rare mais possible dans les conditions de survenue sont mal connues (mais liées à la présence de CYP 4502E1 au niveau rénal)
→ Atteinte rénale rare si la cératinémie n’est pas modifiée après 3 jours
• Phase IV : 5-14 jours : convalescence régénération des tissus hépatiques dans les cas favorables
Prise en charge en cas d’intoxication au paracétamol ?
Mauvais pronostique : atteinte organique rénale et troubles de la coagulation
Attention à l’absorption, aux médicaments inducteurs associés, aux autres toxiques absorbées (éthanol : inducteur du 2E1)
Risque d’hépatites cytolytiques
- doses > 10-15g adulte et grand enfant (200 g/kg)
- utilisation de l’abaque de Prescott-Rumack : pronostic du risque de cytolyse hépatique (si délai entre prélèvement et ingestion > 4h pour être sûr de ne plus être en phase d’absorption du médicament))• Clinico-biologique : hospitalisation en réanimation si forme grave d’emblée• Traitement évacuateur
- LG < 1h si risque vital potentiel, à discuter
- décontamination digestive par charbon activé dans l’heure suivant l’ingestion
⚠ si charbon activé alors N-acétylcystéine sera administré par IV ⚠• Traitement symptomatique : - insuffisance rénale organique → furosemide, relance la diurèse et compensation des pertes urinaires par perfusion d’électrolytes
- troubles de la coagulation → PPSB
- hépatite fulminante → transplantation hépatique
• créatinine > 300 µmol/L
• INR > 6,5 ou TP > 100s
• si encéphalopathie de grade 3 ou 4 - hypoglycémie → soluté isotonique glucosé
- suppléance hépatique (MARS : utilisation d’un dialysat enrichi en albumine)• Traitement spécifique : N-acétylcystéine (NAC)
A débuter le plus tôt possible (< 10e h)
☞ NAC IV si troubles de la conscience, nausées et vomissements ou per os
⚠ IV si administration de charbon activé précédemment
- dose initiale : 150 mg/kg dans 250 mL de sérum glucosé isotonique en 60 mins
- perfusion de 50 mg/kg dans 500 mL de sérum glucose isotonique, les 4h suivants
- perfusion de 100 mg/kg dans 1 L de sérum glucose isotonique dans les 20h suivantes
☞ NAC VO : aussi efficace que IV mais moins pratiquée actuellement.
Dose de charge : 140 mg/kg puis 70 mg/kg toutes les 4h pendant 72h
↪ MÉCANISME D’ACTION : effet réducteur direct, précurseur de la synthèse du glutathion (qui est régénéré) reprise de la détoxication du NAPQI.
↪ EFFETS INDESIRABLES : rares allergies voire choc anaphylactoïde dose dépendante par voie IV bien corrigées par anti-histaminiques (anti-H1) notamment si administration IV trop rapide
On poursuit quand même l’administration, si intoxication avérée.
• Traitement épurateur : aucun
Analyse toxicologique / intoxication au paracétamol
SI HEURE D’INGESTION CONNUE
• Dosage :
- immunochimie sur sérum
- confirmation, plus rarement par technique chromatographies couplées à la spectrométrie de masse
La colorimétrie n’est plus utilisée
• Paracétamolémie diagramme de Prescott (ou Rumack Matthew) interprétable à partir de la 4e heure : permet de déterminer la paracétamolémie en fonction du délai de post-ingestion. On a la concentration de paracétamol en fonction du temps. Il prédit le risque d'hépatooxicité en fonction de ces 2 critères. Il faut : - délai post-ingestion = 4h - connaissance de la prise - prise unique - intoxication aigue ⚠ 4h après ingestion : il existe un risque d’hépatite grave si le taux de paracétamolémie est supérieur à 300 mg/L
SI HEURE INCONNUE
• Dosage :
- immunochmie sur sérum avec calcul de la t1/2 pour étudier la cinétique d’élimination du paracétamol
- 2 prélèvements effectués à 4h d’intervalle.
- t1/2 > 4h → risque d’hépatite cytolytique
- t1/2 > 24h → risque d’insuffisance hépatocellulaire grave
NB : ke = (lnC2-lnC1) / (t-2-t1)
t1/2 = ln2/ke
4 h après : il existe un risque d’hépatite grave si le taux de paracétamolémie est supérieur à 300 mg/L
• Intérêt décisionnel pour la prise en charge : oui
Facteurs de risque / intoxication au paracétamol
- éthylisme chronique aggravant car induction du CYP 2E1 et consommation du glutathion
- hypoglycémie
- dénutrition
- inducteur enzymatique
Critères de gravité / intoxication au paracétamol
- pH < 7,3 : acidose lactique
- lactates < 3,5 mM
- INR > 6,5
- créatinémie > 300 µM
- insuffisance hépatique aigue
Pronostic/ intoxication paracétamol
-L’existence d’une atteinte organique rénale et la sévérité des troubles précoces de la coagulation → péjoratif
- dose absorbée
- taux sanguin
- t1/2 plasmatique
• 4h : hépatite cytolytique
• 24h : insuffisance hépatocellulaire grave
Suivi / intoxication au paracétamol
- bilan hépatique : ALAT, ASAT
- bilan rénal : créatinémie, urémie, clairance de la créatine, protidémie
- bilan d’hémostase : recherche d’une CIVD (TP, TCA, PDF)
- glycémie
- paracétamolécimie via le diagramme de Prescott (valable uniquement en dose unique)
- gaz du sang (acidose lactique)
Posologies du paracétamol
ADULTES
- dose usuelle 1g/prise ou 3g/24h
- dose maximale : 4g/24h en cas de douleur
- risque d’hépatite cytolytique : < 150mg/kg
ENFANT
- dose usuelle : 60/kg/j
- dose maximale > 200 mg/jour
- risque d’hépatite cytolytique > 200 mg/kg
⚠ Une intoxication au paracétamol est possible à dose thérapeutique dans le cas d’un éthylisme chronique ou d’une dénutrition
Quels effets la consommation d’alcool peut-elle avoir ?
CONSOMMATION CHRONIQUE
- abaisse le seuil d’apparition des lésions hépatique dues au paracétamol
- induction du CYP 2E1 : augmentation du N-acétyl-para-benzo-quinone-imine = NAPQI = métabolite toxique
- terrain d’insuffisance hépatocelulaire préexistant
- baisse des réserves en glutathion par malnutrition (nécessaire à la détoxication)
- diminution de la sécrétion biliaire de paracétamol
- baisse de sélénium (cofacteur de la glutathion peroxydase) et de vitamine E (anti- oxydante
→ La consommation chronique d’alcool est un facteur AGGRAVANT d’une intoxication aigue au paracétamol
CONSOMMATION AIGUE
Consommation aigue d’alcool
- ne constitue pas un risque supplémentaire d’hépatotoxicité
- l’alcool entre en compétition avec le paracétmol au niveau du CYP 2E1 ce qui diminue la quantité de NAPQI
→ La consommation aigue d’alcool est un facteur PROTECTEUR d’une intoxication aigue au paracétamol
