UA5

Question 1

Qu’est-ce qui distingue l’hypersensibilité de type 1 d’une réponse humorale normale?

Answer 1

Le fait que les plasmocytes sécrètent de l’IgE

Question 2

Comment expliquez-vous la sensibilisation des mastocytes et basophiles?

Answer 2

C’est lorsque les IgE se lient avec une forte affinité aux récepteurs Fc et recouvrent ces cellules. Elles sont alors «sensibilisées» à l’allergène qui a induit la fabrication de ces IgE, lors d’une exposition ultérieure à celui-ci.

Question 3

Qu’est-ce que l’atopie? Quelle est la différence entre un antigène et un allergène?

Answer 3

Prédisposition héréditaire aux réactions d’hypersensibilité. Les allergènes sont des antigènes non-pathogéniques capables de stimuler une réaction d’hypersensibilité de type I.

Question 4

Où se produisent la plupart des réponses allergiques à l’IgE?

Answer 4

À la surface des muqueuses.

Question 5

Pourriez-vous dire ce qu’est l’ambrosie (ambroisie)?

Answer 5

ambrosie: C’est un allergène qui induit la rhinite allergique chez plusieurs patients (en fait c’est ce qu’on appelle l’herbe à poux)

Question 6

Où trouve-t-on les basophiles et les mastocytes?

Answer 6

basophiles: dans le sang; mastocytes: dans les tissus

Question 7

Décrivez la structure du récepteur de haute affinité de l’IgE.

Answer 7

Le FcεRI contient 4 chaînes polypeptidiques, une chaîne alpha (présente 2 domaines semblables aux Ig), une chaîne bêta (passe 4 X à travers la membrane plasmique) et 2 chaînes gamma identiques (chacune présente un motif ITAM) liées par un pont disulfure

Question 8

Comment le récepteur de haute affinité de l’IgE se lie-t-il à cette dernière?

Answer 8

Le FcεRI se lie à l’IgE via les domaines Ig-like de sa chaîne alpha au domaine Fc de l’IgE, soit les domaines C (constants) des chaînes lourdes (H pour heavy), plus particulièrement les domaines CH3/CH3 et CH4/CH4, tel qu’illustré à la figure 2 de l’article d’Averbeck (2007)

Question 9

Expliquez le rôle du groupement ITAM.

Answer 9

Le motif ITAM (immunoreceptor tyrosine-base activation motif) serait impliqué dans la liaison avec des protéines tyrosine kinases dans le cytoplasme qui assurent la signalisation du message à l’intérieur de la cellule. La liaison croisée des IgE entraîne une phosphorylation rapide des résidus tyrosine sur les domaines ITAM des chaînes gamma (ainsi qu’au niveau de la chaîne bêta) qui vont se lier à d’autres protéines de signalisation… PTK -> MAPK -> Phospholipase A2.

Question 10

Est-ce que le récepteur de faible affinité est important chez les individus atopiques?

Answer 10

Oui. Bien que le FcεRII se lie à l’IgE avec une plus faible affinité, il est présent chez plusieurs cellules impliquées dans l’asthme allergique (éosinophiles, macrophages alvéolaires) ainsi que sur les lymphocytes B, qui sont activés par la liaison de ce récepteur à l’IgE (augmente la production d’IgE par les lymphocytes B).

Question 11

Comment l’allergène induit-il la dégranulation des mastocytes?

Answer 11

L’allergène doit établir un pontage, c’est-à-dire une liaison croisée entre les IgE, qui sont elles-mêmes fixées aux récepteurs FcεRI (lors de l’étape de sensibilisation)

Question 12

Existe-il d’autres façons de faire dégranuler les mastocytes

Answer 12

1) un anticorps (ou une substance chimique) pourrait se lier à 2 IgE fixées aux récepteurs FcεRI, au lieu de l’allergène lui-même;
2) un ionophore (composé porteur d’ions), qui permet d’augmenter le calcium intracellulaire, peut conduire à la dégranulation;
3) enfin un Ac anti-récepteur pourrait aussi se lier à 2 FcεRI et induire la cascade signalisation requise pour conduire à la dégranulation

Question 13

Quels sont les premiers événements intracellulaires qui conduisent à la dégranulation?

Answer 13

Changement dans la fluidité de la membrane (méthylation des phospholipides) et formation de canaux calciques augmentant la concentration intracellulaire de calcium

Question 14

Que provoque une hausse du calcium intracellulaire?

Answer 14

Principalement, l’activation de plusieurs enzymes, dont les phospholipases A2 (qui vont produire de l’acide arachidonique, le substrat pour la formation des leucotriènes et des prostaglandines (notes de cours FNCH, médiateurs de l’inflammation), l’activation transitoire de l’adénylate cyclase et donc une augmentation transitoire de l’AMPc, l’assemblage des microtubules pour faciliter le déplacement des granules et la dégranulation. L’AMPc active des PKA et ces dernières vont phosphoryler des protéines du granule et augmenter leur perméabilité à l’eau (gonfle). La chute subséquente de l’AMPc est nécessaire pour qu’il y ait dégranulation.

Question 15

Quelle enzyme hydrolyse les phospholipides de la membrane, conduisant à la formation d’un précurseur important des médiateurs des réactions de type I?

Answer 15

phospholipases A2

Question 16

Comment se nomme ce précurseur qui est converti en prostaglandines et leucotriènes?

Answer 16

Acide arachidonique.

Question 17

Comment classifie-t-on les médiateurs impliqués dans l’hypersensibilité de type 1?

Answer 17

En médiateurs primaires (stockés avant la dégranulation) et secondaires (souvent produits lors du processus de dégranulation)

Question 18

Comment l’histamine est-elle produite?

Answer 18

L’histamine provient de la décarboxylation de la L-histidine sous l’influence de la L-histidine décarboxylase.

Question 19

La plupart des effets biologiques de l’histamine dans les réactions allergiques sont médiés par quel récepteur?

Answer 19

H1

Question 20

Quels sont les effets liés à la stimulation des récepteurs histaminergiques H1?

Answer 20

• bronchospasme
• oedème
• prurit
  (vives démangeaisons de la peau)
• tachycardie réflexe
• augmentation du GMPc
• activation des réflexes vagaux
• diminution de la conduction auriculo-ventriculaire

Question 21

Quels sont les effets liés à la stimulation des récepteurs histaminergiques H2?

Answer 21

• hyperacidité gastrique
• assèchement bronchique
• contraction de l’œsophage
• inhibition de la libération d’histamine par les basophiles
• inhibition de la production d’IL12 par les monocytes
• inhibition de l’activation des neutrophiles et lymphocytes T
• augmentation de l’AMPc

Question 22

Quels sont les effets des leucotriènes?

Answer 22

Les leucotriènes sont les bronchoconstricteurs les plus puissants actuellement connus, ils participent également à l’inflammation des voies aériennes dans l’asthme en favorisant l’afflux de polynucléaires et ils sont retrouvés en quantité accrue dans les liquides biologiques chez l’asthmatique.

Question 23

Quelles cytokines augmentent de la production d’IgE?

Answer 23

IL-4 et IL-13 augmentent la production d’IgE.

Question 24

Quelle cytokine active les éosinophiles?

Answer 24

L’IL-5 active les éosinophiles

Question 25

Quelle cytokine est impliquée dans le choc anaphylactique?

Answer 25

TNF-alpha contribue au choc anaphylactique.

Question 26

Quels médiateurs contribuent au recrutement des cellules polynucléées (neutrophiles / basophiles / Éosinophiles)?

Answer 26

ECF, NCF, IL-4, IL-5, LTB4

Question 27

Comment les leucotriènes sont-elles synthétisées?

Answer 27

Tout d’abord, le substrat, l’acide arachidonique (AA) doit être obtenu à partir de l’hydrolyse des phospholipides membranaires par la PLA2. Une fois l’AA libéré, il est pris en charge par une enzyme, la 5-lipoxygénase (5-LO), au niveau de la membrane nucléaire. L’AA sera métabolisé (oxygéné) pour former le premier métabolite de la cascade, le leucotriène A4 (LTA4). Celui-ci est un époxyde très réactif qui sera transformé par différentes voies enzymatiques 1) soit en LTB4 par la LTA4 hydrolase (qui est surtout présente dans les neutrophiles) ou 2) en peptidoleucotriène, le premier formé étant le LTC4, généré par l’action enzymatique de la LTC4 synthase (surtout présente dans les éosinophiles et les macrophages). Le LTC4 sera ensuite converti en LTD4 par une gamma-glutamylo-transpeptidase.

Question 28

Étudiez la figure suivante et indiquez quelles sont les cibles thérapeutiques pour inhiber la biosynthèse des leucotriènes

Answer 28

Les cibles thérapeutiques sont:
1) inhibiteur de la protéine FLAP (five lipoxygenase-activating protein). Cette protéine présente l’AA à la 5-LO (voir papier de Murphy – lien plus haut en a) et des médicaments avec ce mécanisme d’action qui sont en étude clinique);

2) les inhibiteurs de 5-LO (sur le marché dans certains pays, dont les É.U., dont le zyleuton (Zyflo);
3) les antagonistes des récepteurs du LTB4 (pas encore sur le marché, en études cliniques et résultats mitigés);
4) les antagonistes des récepteurs des cystéinyl leucotriènes (ou pLTs = Peptidoleucotriène) exemples sur le marché canadien: montelukast (Singulair) et le zafirlukast (Accolate) utilisés dans le traitement de l’asthme

Question 29

Parmi les médiateurs secondaires, quels sont ceux responsables d’une perméabilité vasculaire augmentée?

Answer 29

Principalement les peptidoleucotriènes, la bradykinine (augmente perméabilité capillaire et vasodilate)

Question 30

Parmi les médiateurs secondaires, quels sont ceux responsables de la vasodilatation des vaisseaux sanguins?

Answer 30

Principalement les prostaglandines (synthétisé suite à la synthèse de l’acide arachidonique (en même temps que les leucotriènes).

Question 31

Parmi les médiateurs secondaires, quels sont ceux responsables des symptômes de l’anaphylaxie systémique (choc anaphylactique)?

Answer 31

En bonne partie, ce sont les cytokines TNFalpha et IL-1

Question 32

Dans le traitement du choc anaphylactique, quel est le médicament de premier choix?

Answer 32

L’adrénaline (ou épinéphrine)

Question 33

Parmi les médiateurs secondaires, quels sont ceux responsables de l’activation et de l’accumulation des éosinophiles?

Answer 33

Principalement l’interleukine 5

Question 34

Qu’est-ce que l’éotaxine?

Answer 34

Une chimiokine qui recrute les éosinophiles au foyer inflammatoire

Question 35

Expliquez comment la réaction de type I fait appel au système inné et acquis (adaptatif).

Answer 35

La première rencontre avec l’allergène stimule la réponse immune qui conduit à la fabrication d’un anticorps spécifique par les lymphocytes B qui deviendront des plasmocytes. Ainsi cette voie (qui a été détaillée à l’UA1 du FNCH 1130) implique la présentation de l’antigène par les cellules présentatrices aux lymphocytes B et la synthèse d’anticorps (défense innée qui aide à la mise en place de la réponse adaptive). Ce qui est particulier dans ce cas est que l’immunoglobuline est du type IgE. L’IgE va ensuite entrer dans la circulation et se lier aux mastocytes dans les tissus (et aux éosinophiles et basophiles dans le sang) qui possèdent à leur surface les récepteurs FcεR1 et RII).

Question 36

Que fait l’allergène lors de sa 2ème rencontre avec les cellules de l’hôte?

Answer 36

L’allergène va alors lier les IgE (dirigées contre lui) qui sont fixés sur les mastocytes principalement. Il faut que l’allergène lie au moins 2 IgE sur la cellule simultanément. Cela va induire leur activation et la signalisation intracellulaire menant à la dégranulation des mastocytes et va aussi conduire à la synthèse des médiateurs secondaires qui seront relâchés et exerceront leur effet (sur la perméabilité vasculaire, le recrutement leucocytes etc).

Question 37

Quels sont les effets vasculaires de la réaction de type I?

Answer 37

Tel qu’illustré sur la figure, on a une constriction des muscles lisses non vasculaires (comme les bronches). On a aussi une vasodilatation vaisseaux sanguins (flush ou rougeur) et augmentation de la perméabilité vasculaire (œdème). Tel que vu dans le cours FNCH 1130, au niveau des veinules post-capillaires, l’histamine et les pLTs (peptidoleucotriène) vont induire la rétraction des cellules endothéliales et donc une augmentation de l’espace entre les cellules adjacentes, d’où perméabilité vasculaire accrue et œdème. On observe aussi la migration des cellules inflammatoires (en particulier des éosinophiles) dans le tissu.

Question 38

Expliquez en termes simples comment la réaction de type I déclenche l’asthme.

Answer 38

Lorsque l’allergène se lie à l’IgE qui lui est spécifique (cette IgE est elle-même liée à ses récepteurs sur les mastocytes des voies bronchiques, selon le schéma d’activation décrit ci-haut), cela induit la libération des médiateurs inflammatoires qui vont augmenter la perméabilité de l’épithélium. Les médiateurs (en particulier les peptidoleucotriènes ou cystéinylleucotriènes, c’est la même chose) vont atteindre les muscles lisses autour des bronches et induire une bronchoconstriction. Il est à noter que d’autres stimuli peuvent déclencher cette réponse inflammatoire (le froid, une infection virale…). C’est pourquoi on parle d’asthme allergique (dans le cas où l’IgE déclenche la réaction) et d’asthme non allergique (autres stimuli). Ainsi, l’asthme peut être une manifestation clinique d’une hypersensibilité de type I (dans le cas où l’IgE est impliquée).

Question 39

Nommez d’autres manifestations cliniques de l’hypersensibilité de type 1

Answer 39

La réaction anaphylactique, qui peut conduire au choc et à la mort. La dermatite atopique (qui peut se manisfester en type I, mais aussi en type IV— impliquant alors d’autres mécanismes), la rhinite allergique et certaines allergies alimentaires.

Question 40

• Les médicaments sont soit:

1) des haptènes : ___________________
2) des «pro-haptènes», ____________
3) capables de se lier directement au TCR (sur le lymphocyte T ; lors de la présentation de l’antigène par la cellule dendritique

Answer 40

des haptènes (petites molécules peu antigéniques en soi) qui se lient à des protéines solubles ou membranaires (pour devenir des antigènes);

des «pro-haptènes», c’est-à-dire qu’ils devront être d’abord métabolisés pour devenir des haptènes;

Question 41

Est-ce que les réactions pseudoallergiques aux médicaments sont bénignes?

Answer 41

Non, elles peuvent être très graves, voir fatales.

Question 42

Quel médicament commun en vente libre cause fréquemment des réactions pseudoallergiques?

Answer 42

L’ibuprofène (Advil, Motrin) et l’aspirine

Question 43

Plusieurs nouveaux médicaments contre le cancer (et l’arthrite) sont des anticorps chimériques (contiennent des fragments peptidiques de séquence humaine en partie, et en partie des séquences de souris). Quel genre de réactions peuvent-ils induire?

Answer 43

En fait, l’administration d’un anticorps chimérique homme/souris peut induire des réactions d’hypersensibilité de type I, II ou III

Question 44

Expliquez la réaction de type II.

Answer 44

Cette réaction est médiée par les anticorps de type IgG ou IgM. Ces derniers se fixent à des antigènes cellulaires. Ceci va conduire à l’activation par le complément et à la lyse cellulaire

Question 45

De quel type de réaction s’agit-il?

Voir figure 7 GA

Answer 45

Une réaction de type II. L’anticorps se lie à un antigène cellulaire mais au lieu d’activer le complément, l’anticorps se lie par sa portion Fc à son récepteur sur la cellule NK, conduisant à la lyse cellulaire

Question 46

Donnez des exemples classiques de réactions de type II.

Answer 46

Réaction transfusionnelle, maladie hémolytique du nouveau-né ou induite par les médicaments

Question 47

Expliquez ce qu’est une réaction de type III

Answer 47

C’est le dépôt d’un complexe-anticorps… 1) dans un vaisseau (vasculite) ou 2) dans un tissu. Cela active le complément et attire les leucocytes au foyer inflammatoire, causant des dommages tissulaires

Question 48

Donnez des exemples classiques de réactions de type III.

Answer 48

Réaction d’Arthus (piqûre d’insecte), maladie sérique, maladies auto-immunes (lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde), maladies infectieuses (glomérulonéphrite post-streptococcique…)…

Question 49

Expliquez les étapes du développement d’une dermatite de contact à un produit chimique tel qu’illustré à la figure 9.

Answer 49

Le produit doit se lier à une macromolécule dans le derme. Cela sera présenté par les cellules dendritiques aux lymphocytes T. Après une réexposition ou un contact prolongé, l’infiltration des lymphocytes T et la sécrétion de cytokines (IL-2, IFN-g…) vont induire une inflammation et le recrutement de macrophages. Ce genre de réaction se produit avec plusieurs produits (teintures à cheveux, cosmétiques, chêne et sumac vénéneux…)

Question 50

Expliquez ce qu’est le test de Mantoux (PPD ou test à la tuberculine).

Answer 50

La réaction cutanée à une injection intradermique de PPD (protein purified derivative) est lue 48 à 72 heures après l’injection. On s’attend à ce qu’une personne qui a été exposée à la bactérie (bacille tuberculeux) montre une réponse immunitaire de la peau.

La différence entre une dermatite de contact et une réaction DTH est que cette dernière peut se produire au niveau de n’importe quel organe, pas seulement au niveau du derme.