UA3 Études pilotes et de non-infériorité

Question 1

Définition étude pilote

Answer 1

Étude de faisabilité visant à planifier une étude de plus grande envergure

Question 2

À quoi servent les études « Vanguard » ou pré-études

Answer 2

• Évaluer la sécurité des interventions
• Évaluer le potentiel de recrutement
• Faisabilité d’une collaboration internationale ou d’une coordination multicentrique

Question 3

À quoi servent des études pilotes (but principal)

Answer 3

• Évaluer la faisabilité afin d’éviter des conséquences potentiellement désastreuses avant de débuter d’emblée une grande étude.
• Réduire les risques d’un échec de l’effort de recherche

Question 4

À quels devis s’appliquent les études pilotes

Answer 4

aux devis quantitatifs et qualitatifs (toutes les études)

Question 5

Quels sont les objectifs des études pilotes (7)

Answer 5

1) Valider l’intégrité d’un protocole de recherche
2) Tester les instruments de collecte ou les questionnaires
3) Valider la procédure de randomisation
4) Évaluer le recrutement et le consentement
5) S’assurer de l’acceptabilité de l’intervention
6) Choisir l’issue principale
7) Déterminer la taille d’échantillon

Question 6

Comment valider l’intégrité d’un protocole de recherche ? (7)

Answer 6

1) Vérification des procédures
2) Critères d’inclusion et d’exclusion
3) Préparation des médicaments
4) Logistique de stockage
5) Formation du personnel de recherche et clinique
6) Évaluation des issues cliniques
7)Temps nécessaire pour compléter les étapes

Question 7

Pourquoi devrait-on tester les instruments de collecte de données ou les questionnaires

Answer 7

S’assurer de la compréhension par les évaluateurs
Est-ce qu’il y a des problèmes dans l’entrée de données?
- Espace dans les feuilles de collecte, informatique
Est-ce que des données importantes ont été oubliées?

Question 8

Vrai ou faux : tester les instruments de collecte de données/questionnaire permet de les valider

Answer 8

faux ! pas de la validation.

Question 9

Dans quels contextes devrait-on tester les instruments de collecte/questionnaires (2)

Answer 9

• Questionnaires auto-rapportés par les patients
• Multiples évaluateurs utiliseront les questionnaires

Question 10

Pourquoi devrait-on évaluer la procédure de randomisation ?

Answer 10

• Permet de valider la procédure de randomisation
• Enveloppes scellées
• Procédure informatique centralisée
• Permet de déterminer qui fera la randomisation et quand (Pharmacien
  , Assistant de recherche, 24h/24h? 7j/7?)

Question 11

Pourquoi devrait-on évaluer le recrutement et le consentement ?

Answer 11

• Évaluer les procédures de « screening »
• Déterminer le taux de consentement (implications pour le financement de l’étude)
• Identifier les barrières au recrutement (Tester les facteurs d’inclusion et d’exclusion)
• Estimer le temps requis par le personnel de recherche (Estimation des budgets)

Question 12

Qu’est-ce qui peut affecter l’acceptabilité de l’intervention ?

Answer 12

L’intervention étudiée peut ne pas être attirante pour tous les patients
(Ex: effets indésirables, difficile à administrer, etc.)

Peu de connaissance sur l’intervention (Ex: mélatonine, cannabidiol, etc.)

Question 13

Pourquoi évaluer le choix de l’issue principale

Answer 13

Choix parfois difficile dans un essai clinique. (Issue clinique, issue combinée)
Faisabilité de mesurer l’issue et sa fiabilité
L’étude pilote permet de tester l’issue et d’obtenir une estimation de sa fréquence

Question 14

Quels sont les risques d’utiliser une étude pilote pour déterminer la taille d’échantillon d’une future étude ?

Answer 14

• Les estimés de la taille de l’effet dans l’étude pilote peuvent être sur- ou
  sous-estimés puisque la taille d’échantillon est petite.
• Les écarts-type d’une petite étude pilote risques d’être imprécis * Risque d’erreur sur l’estimation d’un taille d’échantillon

Question 15

Comment réduire le risque d’erreur pour déterminer la taille d’échantillon d’une future étude à partir d’une étude pilote ?

Answer 15

Sim & Lewis suggèrent d’utiliser la limite supérieure de confiance pour l’écart-type.
plus on a une grande taille d’échantillon, meilleure est la précision

Question 16

Comment déterminer la taille d’échantillon d’une étude pilote ?

Answer 16

Généralement, des tailles d’échantillon de 30 à 75 patients sont requises
Approche par intervalle de confiance (selon les objectifs de faisabilité de l’étude)
N = p (1-p) (Z / E )^2

exemple : p=70% et +
IC de 95% + Une marge d’erreur de 10%, donc 80% +/- 10% = 70% à 90%
= 0.80 (0.2) (1,96/0.1)2 = 62 patients seraient nécessaires

Question 17

Formule calcule de taille d’échantillon

Answer 17

n = Z^2 x P (1-P)/d^2

Z = statistique Z pour l’intervalle de confiance
P = proportion ou prévalence attendue (ex. 20 % = 0,20)
d = précision (5% –> d = 0,05)

Voir diapo 17

Question 18

Est-ce que l’on inclut les données d’une étude pilote dans l’étude principale?

Answer 18

c’est possible, mais pas tjrs.
des fois l’étude pilote nous fait réaliser des choses —> étude finale va être changée finalement.
mais des fois on peut le prévoir d’avance et intégrer l’étude pilote dans l’étude finale.

Question 19

Est-ce qu’une étude pilote est une étude clinique sans puissance statistique?

Answer 19

NON

non une étude pilote ce n’est pas une étude qui ne recrute pas des patients et qui devient une étude pilote

pilote = étude de faisabilité.

Question 20

Avantages des études pilotes

Answer 20

Faisabilité : prédire la faisabilité et l’acceptabilité d’un protocole
taille d’échantillon : nécessitent moins de patient
coût : permettent d’estimer le cout d’une plus grande étude
sécurité/innocuité : permettent de signaler si une étude comporte des risques pour les patients (et donc éviter de faire une plus grosse étude avec + de patients)
estimé de l’effet : permet d’établir un seuil de l’effet (?)

Question 21

Quels sont les désavantages d’une étude pilote

Answer 21

Faisabilité : la faisabilité et l’acceptabilité peuvent être erronées si seulement un petit nombre de patients participent et qu’ils sont très motivés (ne représenteront pas la vraie population)
taille d’échantillon : pas la puissance vu la petite taille d’échantillon
coût : peuvent être coûteuses
sécurité/innocuité : rarement assez puissante pour détecter un effet indésirable dangereux ou une issue rare.
estimé de l’effet : manque de puissance donc ne peut pas déterminer un estimé de la taille réellement de l’effet pour l’issue primaire. ne devrait pas servir à tirer des conclusions cliniques.

Question 22

À quoi serve les études de non-infériorité ?

Answer 22

Démontrer qu’un nouveau traitement n’est pas pire que le traitement control d’une faible proportion acceptable, avec un certain degré de confiance

Question 23

Dans quels contextes fait-on des études de non-infériorité ?

Answer 23

Une étude vs placebo ne serait pas éthique
Efficacité similaire mais potentiellement mieux toléré ou plus pratique

Question 24

Quelle est l’hypothèse nulle d’une étude de non-infériorité ?

Answer 24

Issue principale du groupe expérimental est moins bonne que pour le groupe standard par une marge pré-spécifiée et à un niveau de signification statistique défini.

Question 25

Vrai ou faux : non significatif = non inférieur

Answer 25

FAUX !!!!

Question 26

Comment choisir le groupe contrôle dans une étude de non-infériorité ?

Answer 26

Basé sur des études précédentes
Doit être le standard de pratique actuel

Question 27

Problèmes potentiels quand vient le temps de choisir un groupe contrôle dans une étude de non-infériorité?

Answer 27

Études vs placebo non-disponibles
Les conditions peuvent avoir changés depuis les études initiales ( Ex: caractéristiques des populations étudiées, Constance n’est pas toujours présente pour comparer des effets absolus, alors peut-être mieux de regarder des effets relatifs)

Question 28

Quels effets (relatifs ou absolus) sont mieux maintenus dans le temps ?

Answer 28

effets relatifs

Question 29

Comment sélectionner les issues d’une étude de non-infériorité ?

Answer 29

Basées sur les études précédentes
Pertinentes au niveau clinique
Disponibilité de données historiques comparant le control au placebo avec cette issue
Les issues combinées peuvent être difficile à interpréter

Question 30

Quand déterminer la marge de n-i ?

Answer 30

Définie au départ pendant l’écriture du protocole

Question 31

Qu’est-ce qu’une marge de non-infériorité ?

Answer 31

Préserve une proportion de l’effet cliniquement acceptable minimale

Question 32

Comment déterminer une marge de non-infériorité ?

Answer 32

Ne peut pas être plus grande que l’effet total du control actif
Approche de « marge fixe »
- La marge ne peut pas être plus grande que la taille de l’effet minimale d’une étude contrôlée contre placebo (marge inférieure de l’IC95%)
- Retour aux études initiales ou une méta-analyse de ces études

Doit avoir consensus sur la marge de réduction d’efficacité qui est acceptable vs bénéfices potentiels (sécurité, coût plus faible, etc.)

Question 33

Détermination du seuil de NI (mesure de différence)

Answer 33

Pour mesure de différence (RD): M2= (1 – E) *M1

• M1= taille de l’effet du comparateur actif de référence :
• À partir de l’étude pivot vs placebo ou d’une méta-analyse vs placebo, déterminer M1 de façon conservatrice à partir de la borne de l’intervalle de confiance à 95%, à savoir la plus petite taille de l’effet possible pour le comparateur
  M2 représente la plus grande différence (infériorité) acceptable du nouveau traitement par rapport au comparateur actif de référence, selon le jugement clinique

Question 34

Détermination du seuil de NI (mesure de ratio)

Answer 34

Pour mesure de ratio (p. ex. RR, HR) : M2= (1/M1)^(1 – E)

• E= proportion de l’effet du comparateur actif de référence à préserver : Doit être choisie selon l’importance du paramètre primaire, p. ex. 75% (0.75) pour mortalité, 50% (0.5) pour tolérabilité (à partir de la donnée la plus conservatrice)

Question 35

Quelle est la marge (%) souvent appliquée en pratique ?

Answer 35

50% (choix empirique)

Question 36

Quel type d’analyse devrait-on privilégier (ITT vs Per-protocole) dans une étude de NI ?

Answer 36

Dans les études de non-infériorité, si un nombre de patients n’ont pas reçu la totalité de la thérapie étudiée l’analyse ITT peut causer un possible biais vers un faux positif de non- infériorité en réduisant les différences entre les groupes

Dans certains cas, l’analyse per-protocole peut être préférable
- Risque: perte de patients et introduction de biais post-randomisation

En résumé, les deux analyses sont importantes et doivent être évalués avant de conclure à la non-infériorité –> recommandation de la FDA et de l’agence européenne des médicaments

Question 37

Quelles sont les recommandations CONSORT sur les études de NI ?

Answer 37

Hypothèse doit être formulée pour la non-infériorité
Justifier le choix des marges de NI
Décrire les résultats avec des intervalles de confiance

Question 38

Quelles sont les recommandations de la FDA sur les études de NI ?

Answer 38

Évaluer que le contrôle actif a fonctionné comme prévu (déterminer la sensibilité du test)
S’assurer que la marge de NI n’est pas + grande que la différence que l’on s’attend à mesurer entre le placébo et le contrôle

Question 39

Quelles sont les recommandations européennes sur les études de NI ?

Answer 39

S’assurer que les résultats sont prêts pour l’analyse (ITT et per-protocole) et qu’ils conduiront à des conclusions similaires (et donc robustes)

Question 40

Autres recommandations sur les études de NI

Answer 40

Comparer les marges de NI au résultat attendu (pendant le design et l’interprétation)
Éviter d’utiliser une issue composée avec des issues qui vont dans différentes directions
Faire une analyse de sensibilité pour les données manquantes (ex. imputations multiples)

Question 41

Comparer les études de supériorité vs études de non-infériorité

Comparateur
Marge de NI
Hypothèse nulle
Hypothèse alternative
Erreur alpha
Erreur bêta
Delta
Test de sensibilité (pour voir la différence de l’effet entre un tx efficace et non efficace)
Hypothèse de constance
Étude mal réussie (pertes au suivi, mauvaise adhésion, crossovers, etc.)
Analyse conservatrice (ITT/Per-protocole)
Tests en série

Answer 41

supériorité VS non-infériorité :

Comparateur : traitement standard ou placébo VS traitement standard (éviter placébo si tx disponible)
Marge de NI : n/a VS ancien tx est pire que le nouveau (> marge)
Hypothèse nulle : les 2 traitements sont les mêmes VS le nouveau traitement est pire que l’ancien (> marge)
Hypothèse alternative : il y a une différence entre les deux Tx VS pas de différence entre les 2 Tx (différence < marge; nouveau tx est pire mais < marge)
Erreur alpha : 0,05 (2 sided) VS 0,025 (1-sided)
Erreur bêta : < 0,20 (> 80% puissance) VS < 0,1 (> 90% puissance)
Delta : marge d’effet clinique minimale (importante pour la taille d’échantillon seulement) VS marge d’effet indésirable (utilisée pour la taille d’échantillon et analyse statistique)
Test de sensibilité (pour voir la différence de l’effet entre un tx efficace et non efficace) : non critique VS critique
Hypothèse de constance : non critique VS critique
Étude mal réussie (pertes au suivi, mauvaise adhésion, crossovers, etc.) : pénalise le nouveau Tx (Sauf si bcp de données manquantes) VS favorise le nouveau TX
Analyse conservatrice (ITT/Per-protocole) : ITT VS per-protocole (préférable de faire les 2)
Tests en série : non VS peuvent être faits