UA2 Essais cliniques Flashcards
Avec quoi débute la recherche clinique ?
une question (initialement très large, puis on précise la question)
Formulation de la question de recherche selon ?
industrie
investigateur indépendant
Caractéristiques d’une bonne question de recherche
Faisable, Intéressante, Originale, Éthique et Pertinente
Une bonne question devrait être sélectionnée avec soins, claire et
définie à l’avance
Question primaire est :
(3 points)
- Plus intéressante pour les investigateurs
- Capacité à être répondue
- Base pour la taille d’échantillon
Questions secondaires sont : (2 points)
- Autres issues que la question primaire
- Sous-groupes
* Spécifiés à priori
* Basés sur des attentes raisonnables * Limités en nombre
Études observationnelles
Transversales
Cohorte
Cas-témoin
Études cliniques
Étude randomisée contrôlée
Étude de non-infériorité
Étude adaptive (plateforme)
Autres types d’études (3)
Revues systématiques
Méta-analyses
Enquêtes
Définition étude clinique
Étude prospective comparant les effets et la valeur d’une intervention vs un contrôle chez des humains
Hiérarchie méthodologique
- Revues systématiques d’ÉRC (ex. Cochrane systematic reviews)
- ÉRC
- Études cliniques contrôlées (pas de randomisation)
- Études observationnelles
- Étude de cas, anecdotes, opinions personnelles
Dans quels contextes est-ce qu’un ÉRC n’est pas possible (3)
Non éthique d’assigner l’intervention
Taille d’échantillon très large et non pratique (ex. issue de faible incidence, effets indésirables)
Durée de suivi très long (issue prend du temps à se développer)
Faiblesses des études observationnelles
Biais de sélection
Biais d’information
Biais de confusion (indication)
Association vs relation causale (pas de randomisation, groupes pas interchangeables, prend plusieurs études)
Effet causal nécessite 4 choses
- intechangeabilité (groupes sont comparables sauf pour tx évalués)
- positivité (pour une intervention donnée, il existe une probabilité > 0 d’être assigné au groupe traité ou non-traité)
- cohérence (traitements de départ bien définis, une seule version des Tx comparés, tx ne doit pas changer en cours de Tx)
- absence d’interférence (intervention dans un groupe ne peut pas affecter le résultat dans un autre, ex. la vaccination)
Quel critère est satisfait de facto dans un ÉCR mais pas dans une étude observationnelle
Positivité.
Difficile de savoir si les patients qui n’ont pas reçu le Tx avaient une probabilité de le recevoir
Que veut dire PECOT
Participant
Exposé
Comparateur
Outcomes
Temps
critères d’inclusion (population pertinente à l’étude)
- Caractéristiques démographiques et cliniques
- Caractéristiques géographiques ou administratives
- Caractéristiques temporelle
Critères d’exclusion
- À haut risque de perte au suivi (peut empêcher de déterminer inférence causale si trop de pertes au suivi, mais on devrait tenter de les inclure et de minimiser le plus possible les pertes au suivi)
- Incapacité de fournir des données appropriées
- À risque d’effets indésirables
Que doit-on fait pour avoir un bon recrutement
L’échantillon doit bien représenter la population visée
- Taux de recrutement
- Influence la validité externe de l’étude
Atteindre la taille d’échantillon
- Investigateurs surestiment souvent leur capacité de recrutement
Le recrutement peut faire l’objet d’une étude pilote
Quelle section de l’étude aide à déterminer la validité externe
Figure 1 : nous montre combien de patients ont abandonné l’étude (60-70% de perte au suivi c’est beaucoup)
À quoi sert la randomisation ? (2 raisons + ce qui peut mal se passer)
- Permet de balancer pour les variables confondantes connues et inconnues
- S’assurer que la probabilité de l’issue est la même dans les 2 groupes
- Technique puissante mais pas infaillible
1. Erreurs de l’investigateur
2. Malchance (voir biais de confusion - un groupe est plus malade que l’autre)
3. Taille de l’échantillon
Que faire pour corriger un biais de confusion ?
On peut faire des analyses de sensibilité pour corriger imbalance et voir si les résultats s’appliquent toujours
Comment évaluer la qualité de la randomisation
Interchangeabilité entre les groupes de traitement au début de l’étude (important pour faire une relation causale)
Qu’est-ce de la randomisation ?
Génération aléatoire des séquences de randomisation
* Mécanisme qui assure la même probabilité pour chacun des participants de recevoir l’intervention
* Combiné au maintien de l’aveugle, la génération de séquence devrait permettre d’éviter le biais de sélection
Techniques de randomisation
- Randomisation simple (Par ordinateur, internet, téléphone)
- Analyse stratifiée pré-planifiée (Ex: âge, genre, hôpital.)
- Bloc de randomisation
1. Bloc ≥ 4 sont adéquats
2. Permet d’éviter le déséquilibre entre les groupes
vs la randomisation simple
3. Empêche de deviner la séquence - Blocs variables (encore mieux)
- Randomisation adaptive
- Randomisation en grappes
Qu’est-ce que la randomisation adaptative ?
Modification de la probabilité d’allocation à un groupe à mesure que ’étude progresse.
S’adapte en cours de randomisation pour que les groupes soient tjrs bien balancés. Se base sur les patients déjà randomisés.
Change la probabilité d’être exposé en cours d’étude. Pas un biais car ajuste seulement la probabilité.
techniques de randomisation adaptative
Procédure adaptive de base
- Par exemple, un algorithme pourrait s’assurer que si les 2 groupes ne sont pas balancés, les probabilités d’être assignées à un groupe changent
Randomisation adaptive basée sur la réponse
- Randomisation adaptée à la réponse des participants à l’intervention
- On voit parfois ça dans des études plateforme.
- On met plus de patients dans le groupe intervention pour favoriser la puissance
Dissimulation de la répartition
Définition : Rendre impossible l’accès à l’information sur la randomisation
- Si non respecté, un patient pourrait être retiré de l’étude si le traitement randomisé pour lui ne lui « convient » pas
Conséquence si absence de dissimulation de la répartition ou si elle est inadéquate
L’estimé de l’effet rapporté est plus élevé que les études similaires, principalement si l’issue est subjective
Qu’est-ce que la randomisation en grappes ?
Lorsqu’on fait une randomisation par centres, par professionnel, par unité clinique, etc.
L’unité de randomisation autre chose que l’individu.
Dans quelle situation fait-on une randomisation en grappes ?
Dans certaines études il n’est pas approprié de randomiser des patients
Exemple: implantation d’un service ou d’un protocole
Nécessaire lorsqu’il y a possibilité de contamination entre les
groupes (interventions)
Comment est déterminé la taille d’échantillon pour une étude en grappes?
Dépend du nombre de grappes et de leur taille.
Il faut prendre en compte la corrélation intra-grappes.
Qu’est-ce que l’effet placébo ?
Le simple fait de traiter un patient, même avec un placebo, peut s’accompagner d’un effet bénéfique
Qu’est-ce que l’effet du suivi médical ?
Le suivi des patients peut s’accompagner d’un effet bénéfique. Juste le fait d’être dans une étude avec une prise en charge peut apporter un bénéfice.
Qu’est-ce que la temporalité ?
La condition médicale peut évoluer dans le temps
Pour quelle raison est-il essentiel d’avoir un groupe témoin?
Pour démontrer que l’effet observé est dû à l’intervention ou au médicament testé
Qu’est ce qu’un groupe contrôle
Placébo (quand il n’y a pas de standard établit)
Comparateur actif (idéalement le standard)
Considérations lorsqu’on veut utiliser un groupe contrôle (2)
Éthiques : est-ce que c’est éthique d’exposer un patient avec cette condition à ce placébo si un Tx existe déjà ?
Commerciales : doses équivalentes doivent être utilisées
3 types de design d’étude
Parallèles
Simple insu/double insu
Croisée
Quels sont les éléments à considérer quand on fait une étude croisée ?
Période de wash out doit être suffisante (au moins 5 demi-vies)
Pathologie stable
Avantage d’une étude croisée
Les groupes sont très interchangeables
Que permet un design factoriel
Permet d’évaluer plusieurs questions de recherche en même temps
Plus efficient que de faire deux études séparées
Permet d’évaluer des interactions entre les interventions mais taille d’échantillon doit être ajustée
Pourquoi mettre ces parties à l’aveugle :
patients
cliniciens
saisie de données
adjudicateurs d’événements
statisticiens
Patients : Afin d’éviter l’effet placebo
Cliniciens : Prévenir les traitements différentiels qui affectent l’effet mesuré. Si impossible, documenter les co-interventions
Saisie des données : Prévenir les biais dans la saisie des données
Adjudicateurs d’événements : Prévenir les biais préférentiels dans l’adjudication des événements
Statisticiens: éviter biais dans l’analyse des résultats
Dans quel contexte fait-on nécessairement des études ouvertes
chirurgie
définition issue primaire
Généralement, il n’y a qu’une issue primaire
La plus importante cliniquement
Base pour le calcul de la taille d’échantillon
définition issue secondaire
autres variables mesurées
quel type d’issue s’agit-il ?
l’impact de la diminution de HbA1c
issue intermédiaire
Comment doivent-être les issues (4)
- Définies à priori
- Bien définies et mesurables ($ et faisabilité)
- Mesurable dans l’ensemble de la population étudiée
- Issues non-subjectives > issues subjectives
Comment réduire le risque de biais d’une issue subjective
avec des outils validés/standardisés
Que devrait-on faire avec des issues ajoutées en cours d’étude ?
Les voir comme des hypothèses
Exemples d’issues de première importance
Mortalité, AVC, IM, récidive de cancer
Définition issue composée
Combinaison de plusieurs issues principales
Avantage des issues composées
Augmente la puissance statistique.
On le fait quand les issues sont rares
Désavantages des issues composées
- Fréquence des issues peuvent être différentes (l’effet est poussé par une des issues par ex.)
- Certaines issues peuvent ne pas être influencées par l’exposition
- Les issues peuvent aller dans des sens opposés (ex. diminue infarctus mais augmente mortalité)
Que devrait-on faire quand on a une étude avec des issues composées?
Faire des issues secondaires avec chaque issue de l’issue composée pour les évaluer individuellement
Comment faire le suivi des participants
- Composé d’une série de visites ou d’étapes
- A chaque étape on spécifie quelles issues et comment les issues seront mesurées
- L’horaire des visites et des étapes doit être défini de façon précise avant le début de l’étude
- Le suivi doit être assez long pour permettre l’observation de l’événement étudié
- Le suivi et l’évaluation des issues doivent se faire de la même façon dans tous les groupes d’étude (risque de biais d’information)
Comment maximiser la fidélité au traitement/suivi des patients
- Bien informer les patients de l’importance d’être fidèle
- Suivi intensif avec des visites fréquentes
- Exclure les patients susceptibles d’être non observants
- Période d’essai avant la randomisation et on randomise seulement les patients fidèles (limite la validité externe, mais améliore la validité interne)
- Utilisation de données complémentaires (ex: registre des mortalités)
Comment gérer les pertes au suivi
Dénombrer et documenter les pertes au suivi:
* Obtenir les caractéristiques des sujets qui sont perdus
* Comparer les caractéristiques des sujets qui ont complété l’étude et ceux qui n’ont pas complété l’étude
* Si les données de l’issue manquante sont réparties également et POUR LES MÊMES RAISONS entre les 2 groupes: acceptable
- Certaines situations sont inévitables:
- ex. longue durée de suivi et déménagement
Comment établir si le # de pertes au suivi est acceptable ?
La proportion de sujets perdus devrait être inférieure à l’incidence du paramètre principal (à moins d’une analyse de sensibilité)
Comment réduire les pertes au suivi (5)
Pour réduire les pertes au suivi:
Pour réduire les pertes au suivi:
1. Contacts fréquents
2. Paiement des déplacements
3. Insister sur l’importance de compléter l’étude
4. Promesse d’informer le patient sur les résultats (permet de les motiver)
5. Attention particulière portée aux participants
o Pas de temps d’attente
o Disponibilité du personnel au besoin
Comment s’assurer que les résultats manquants ne sont pas trop problématiques
La proportion d’abandon/retraits/perdus de vue pour lesquels le résultat pour le paramètre primaire est manquant devrait être«< incidence du paramètre primaire
Conséquences des résultats manquants (2)
1- perte de puissance statistique
2- possibilité de biais de sélection
De quel biais s’agit-il : Lorsque des individus ont des probabilités différentes d’être inclus dans l’étude selon leurs caractéristiques
biais de sélection
Qu’est-ce que analyse ITT + nommer les 3 principes
une étude qui mesure l’effectiveness plutôt que l’efficacy.
principes :
1. conserver les patients dans le groupe initial de la randomisation
2. mesurer les issues chez tous les patients
3. inclure tous les patients randomisés
pas de consensus à savoir si ces principes doivent tous être respectés
Quel est l’impact d’une analyse ITT sur l’effet?
Le résultat est conservateur sur l’effet. Représente mieux la réalité.
Pourquoi doit-on calculer une taille d’échantillon
Pour déterminer quelle différence serait une différence cliniquement significative
Vrai ou faux : Les études cliniques devraient avoir la puissance nécessaire pour démontrer une différence jugée statistiquement significative
FAUX :
Les études cliniques devraient avoir la puissance nécessaire pour démontrer une différence jugée cliniquement significative
Quelle est l’erreur associée à la taille d’échantillon ?
Bêta
Comment doit-on déterminer une taille d’échantillon pour une issue principale dont la variable est continue ?
moyenne et écart-type
Comment doit-on déterminer une taille d’échantillon pour une issue principale est une proportion ?
À partir de la proportion dans la population.
On doit déterminer quel serait un changement cliniquement significatif.
Attention : exemple d’erreurs faites : basées sur études observationnelles
pour dire quelle est la fréquence de la maladie mais ensuite avec les critères de sélection on exclut bcp
de personnes donc pt pas le même taille de l’effet
Nommer 3 acteurs de financement de la recherche clinique
- Instituts nationaux et provinciaux de recherche (IRSC, FRQ-S, Fonds Canadiens pour l’Innovation; National Institute of Health)
- Organisations sans buts lucratifs (Fondation des maladies du cœur, etc.)
- Industrie privée (Compagnies pharmaceutiques et de technologie médicale)
Vrai ou faux : le financement de l’industrie pharmaceutique doit à tout prix être évité
FAUX, pas nécessairement
Qu’est-ce qu’une analyse Per protocole
Considère uniquement les patients qui ont pris le Tx tel que désiré initialement
Comment développer un programme de recherche clinique
1)Recension des écrits
o Ex: Revue systématique ou méta-analyse
2) Étude épidémiologique
o Décrire et étudier le problème (prévalence, facteurs de risque, définitions)
3) Étude pilote sur la stratégie
o Évaluer la faisabilité
o Déterminer la dose optimale
4) Étude randomisée contrôlée
Qu’est-ce qu’une étude plateforme
sorte d’ÉRC
Étude adaptative (on peut y ajouter des branches, etc.)
Les interactions entre différents interventions dans différents domaines peuvent être évaluées
Quel est l’objectif d’une étude plateforme
Trouver le meilleur traitement pour une maladie en enquêtant simultanément traitements multiples, à l’aide d’outils statistiques spécialisés pour l’attribution des patients et l’analyse des résultats
À quoi servent les données d’une étude plateforme ?
Les données accumulées peuvent servir à ajuster la randomisation vers des traitements plus performants (on ajuste la randomisation selon les issues)
Dans quel type d’étude utilise-t-on des probabilités bayésiennes pour déterminer des algorithmes décisionnels ?
Études plateformes
