UA 7 : Pharmacologie de la PAR

Question 1

Pathophysiologie

Answer 1

Environnement + Génétique-> Tissu enflammé par la PAR -> Produit TNF alpha -> stimule résorption osseuse et stimule RANKL par les synoviocytes + Exprime sclérostine (qui elle diminue fonction ostéoblaste et diminue TNF vers synoviocyes) -> érosion dans le tissus osseux

Fibroblastes synovials sécrètent aussi MMP (métaloprotéinases) -> Dégradation du cartilage

Question 2

Progression de la PAR:

Answer 2

Synovite -> Pannus -> Ankylose fibreuse -> Ankylose osseuse

Question 3

Définition pannus

Answer 3

Pannus: Zone synoviale infiltrée de lymphocytes B et T, de macrophages, de mastocytes, neutrophiles, cellules dendritiques, de cellules mononucléées se différenciant en ostéoclastes multinucléés -> Érode le cartilage de l’os

Question 4

Circulation sanguin (__) -> Tissu (maturation en ___) -> Sécrétion de ___

Answer 4

Circulation sanguin (monocytes) -> Tissu (maturation en macrophages) -> Sécrétion de TNF alpha et IL

Question 5

Liaison entre CPA et Lymphocyte T CD4+

Protéine sur CD4+ et effet + lie quoi

Answer 5

Sur CD4+:
• CD28: protéine qui lie B7 (CD80/86) du CPA et active lymphocytes T
• CTLA-4: protéine qui lie aussi B7 (CD80/86) du CPA et diminue l’activation des lymphocytes T

Une fois activée, favorise activation macrophages (TNF-alpha + IL-6), fibroblastes (IL-6 + MMPs), B-cells (Ac auto-immuns qui maturent dans la rate et la lymphe et atteignent le liquide synovial, RF, ACPA) => Inflammation et destruction

Question 6

Vrai ou faux

CPA sécrète aussi des cytokines inflammatoires

Answer 6

Vrai

Question 7

Effet MTX

Answer 7

Agit sur les lymphocytes EN PROLIFÉRATION:
• Réduit la synthèse des purines (observé à hautes doses donc pas vraiment en PAR)
• Effet anti-inflammatoire via une accumulation d’adénosine (peu importe la dose)

Question 8

Mécanisme MTX

Answer 8

Sous forme de monoglutamate -> Pénètre la cellule (B cell et T cell?) -> Transformé sous sa forme polyglutaminé -> Efficace pour faire le mécanisme d’action ci-dessous -> Hydrolase ramène sous la forme monoglutamate ->sortie de la cellule

Mécanisme ci-dessous :

Inhibe AICAR transformylase = Accumulation de AICAR -> Inhibition prononcée de l’adénosine déaminase -> Accumulation d’adénosine -> Sort via ENT1 -> agit sur son récepteur couplé aux protéines G (A2A couplé à Gs et A2B?) -> effets anti-inflammatoires

Question 9

Mécanisme Léflunomide

Answer 9

Pro-médicament -> Métabolisé au foie pour former Teriflunomide

Mécanisme:

Inhibe enzyme DHODH => Empêche transformation de Dihydroorotate en orotate -> Empêche la synthèse de pyrimidine

Question 10

Mécanisme Sulfasalazine

Answer 10

Sulfasalazine forme sulfapyridine (actif pour PAR) et 5-ASA masalamine -> Sulfapyridine facilite la formation d’adénosine via l’ATP -> Effet anti-inflammatoire

Question 11

Anti-IL1 mécansime

Rilonacept:

Anakinra:

Canakimumab:

Answer 11

Rilonacept: Récepteur soluble qui lie l’IL-1 -> empêche l’activation du récepteur membranaire

Anakinra: IL-1R antagoniste: Lie le récepteur dimérique de l’IL-1

Canakimumab: Anticorps dirigé contre IL-1 -> Le lie avant son atteinte au récepteur

Question 12

Nommer les 2 récepteurs du TNF-alpha et leur effet

Answer 12

TNFR-1: Apoptose

TNFR-2-> NFkB -> Au noyau = transcription -> inflammation (étanercept imite ce récepteur)

Question 13

___ ne lie pas LTalpha (TNF-beta), lie seulement TNF alpha vs ___ qui lie les deux

Answer 13

Infliximab ne lie pas LTalpha (TNF-beta), lie seulement TNF alpha vs etanercept qui lie les deux

Question 14

Mécanisme

Infliximab et adalimumab =
Etanercept =

Answer 14

Infliximab et adalimumab = anticorps qui lient TNF-alpha -> empêche d’activer R membranaire

Etanercept = Récepteur soluble qui lie TNF-alpha -> empêche d’activer R membranaire

Question 15

Mécanisme Abatacept

Answer 15

Abatacept: CTLA4 lié à une immunoglobuline -> Lie CPA -> Empêche l’activation des lymphocytes T

Question 16

Quelles sont les CPA possibles?

Answer 16

CPA possibles: Monocytes, macrophages, lymphocytes B, cellules dendritiques

Question 17

Anti-IL-6

Fonctionnnement normal IL6

Mécanisme Tocilizumabet Sarilumab :

Answer 17

IL-6 doit lier récepteur IL-6 puis complexe doit lier 2 gp130 pour avoir un signal d’activation

Tocilizumabet Sarilumab :
• Anticorps qui lie le R IL-6 membranaire -> empêche activation via liaison du complexe aux 2 gp130
• Anticorps lie R IL-6 soluble -> empêche activation via liaison du complexe aux 2 gp130

Question 18

Anti CD-20

Mécanisme Rituximab

Answer 18

Cible les lymphocytes B en transition

Rituximab: lie antigène CD-20 exprimé à la surface des cellules transitionnelles des plasmocytes -> Empêche sécrétion d’autoanticorps par les lymphocytes B

Lie Pro/pre, immature, transitional, mature B cell

Ne lie pas Stem cell et plasma cell

Résultat: Induit la mort cellulaire des lymphocytes B mais on conserve les cellules souches -> Potentiel préservé de revenir avec les cellules

Question 19

Anti-JAK

Mécanisme Tofacitinib

Answer 19

Tofacitinib: Bloque l’activité de JAK3 et JAK1 -> Empêche l’activité de plusieurs cytokines (IL-2,4,7,9,15,21)