UA 11 - Impact de l'état physiopathologique Flashcards
Quels sont les 5 sous-groupes chez la population pédiatrique ?
- Prématuré : GA<37 semaines
- Nouveau-né : Premier mois de vie
- Nourrisson : 2-24 mois
- Enfant : 2-11 ans
- Adolescent : 12 à 18 ans
Quels 3 variables physiques changent surtout durant le développement vers l’âge adulte ?
- Poids
- Surface corporelle
- Dépenses énergétiques
Compare entre nouveau-né, nourrisson & enfant le temps de vidange gastrique
- Nouveau-né : Retardé
- Nourrisson : ↑
- Enfant : ↑ légèrement
Compare entre nouveau-né, nourrisson & enfant le pH gastrique
- Nouveau-né : >5 puis diminution
- Nourrisson : 4 → 6
- Enfant : pH 3 dès 2 ans
Compare entre nouveau-né, nourrisson & enfant la motilité intestinale
- Nouveau-né : ↓
- Nourrisson : ↑
- Enfant : ↑ légèrement
Compare entre nouveau-né, nourrisson & enfant la fonction biliaire
- Nouveau-né : Immature (↓ solubilisation lipides)
- Nourrisson : Proches des valeurs adultes
- Enfant : valeurs adultes
Fait la différence entre nouveau-né, nourrisson, enfant en ce qui concerne les enzymes intestinales (CYP 1A1, 3A, Pgp)
- Nouveau-né : immature
- Nourrisson : immature
- Enfant : valeurs adultes
La biodisponibilité augmente ou diminue pour les acides faibles chez l’enfant ?
Diminue - pH gastrique est élévée donc on ionise davantage les acides faibles, limitant leur absorption
La biodisponibilité diminue ou augmente pour les médicaments subissant un effet de premier passage intestinal ou hépatique chez l’enfant ?
Augmente - les systèmes enzymatiques sont immatures donc on laisse tout passer
Pourquoi l’absorption cutanée est-elle augmentée chez l’enfant < 2 ans ?
- Couche cornée fine, peu kératinisée
- Vascularisation et hydratation maximales
- Surface corporelle plus grande
**Résorption systémique accrue → prudence avec les formulations transdermiques
Pourquoi la voie rectale est-elle privilégiée chez l’enfant ?
- Évite les régurgitations
- Peu de variations avec la maturation
- Peut contourner partiellement le premier passage hépatique (dépend de la localisation)
Comment évolue l’absorption orale chez l’enfant ?
< 2 semaines : altérée
- Médicaments instables en milieu acide : absorption augmentée
- Autres médicaments : absorption diminuée
2 semaines : autres facteurs plus importants
Quels sont les avantages/inconvénients de la voie rectale chez l’enfant ?
< 2 semaines : absorption altérée
- Médicaments avec effet 1er passage : absorption augmentée
- Problème : défécation
2 semaines : problème pratique
Pourquoi l’absorption percutanée est-elle augmentée chez l’enfant ?
< 1 an : absorption augmentée
< 2 semaines/prématurés : éviter → risque d’absorption systémique excessive
1 an : pas de changement
Pourquoi le volume de distribution des médicaments hydrophiles est-il plus élevé chez l’enfant ?
- % d’eau corporelle élevé (80 % à la naissance vs 60 % adulte)
- Volume d’eau extracellulaire plus grand
- Médicaments hydrophiles se diluent davantage; Vd ↑
Quels sont les risques d’une fraction libre augmentée pour un médicament fortement lié aux protéines ?
- Risque de toxicité (si faible Vd)
- Augmentation de la clairance hépatique et rénale (fu ↑)
- Compétition avec la bilirubine → risque ictère nucléaire
Pourquoi un médicament acide faible fortement lié à l’albumine peut-il causer un ictère nucléaire chez le nourrisson ?
- Compétition avec la bilirubine pour la liaison à l’albumine
- Excès de bilirubine libre → diffusion vers le cerveau
- Risque d’ictère nucléaire (neurotoxicité)
Quels médicaments sont particulièrement à risque d’interagir avec la bilirubine chez le nourrisson ?
Médicaments acides faibles et fortement liés aux protéines
Ex : Sulfonamides, AINS, Ceftriaxone
Pourquoi une augmentation de la fraction libre (fu) peut-elle accélérer l’élimination d’un médicament ?
- Seule la fraction libre est filtrée par le rein
- Seule la fraction libre est métabolisée par le foie
- Clairance rénale et hépatique augmentées
Comment évolue le volume de distribution (Vd) des médicaments lipophiles avec l’âge ?
- Peu de changement ou ↓ Vd (moins de tissu adipeux à la naissance)
- Augmentation avec l’âge quand la masse grasse augmente
Comment adapter la posologie selon le Vd d’un médicament ?
Vd < 0.4 L/kg → adaptation selon surface corporelle
Vd > 0.6 L/kg → adaptation selon poids
Pourquoi la surface corporelle est-elle utilisée pour ajuster la dose des médicaments hydrophiles ?
- Eau extracellulaire corrélée à la surface corporelle
- Médicaments hydrophiles se distribuent surtout dans l’eau corporelle
Pourquoi le poids est-il utilisé pour ajuster la dose des médicaments lipophiles ?
- Tissu adipeux proportionnel au poids
- Médicaments lipophiles se stockent dans la graisse → Vd varie en fonction de la masse grasse
- Demi-vie prolongée si stockage important
Que se passe-t-il si on sous-estime le Vd d’un médicament hydrophile chez un nourrisson ?
- Sous-dosage → concentration plasmatique insuffisante
- Risque d’inefficacité thérapeutique
- Nécessité d’augmenter la dose/kg pour compenser
Pourquoi la surface corporelle est-elle utilisée pour doser certains médicaments ?
- Eau extracellulaire corrélée à la surface corporelle
- Médicaments hydrophiles se distribuent surtout dans l’eau
- Permet une meilleure estimation de la distribution
Pourquoi un prématuré peut-il avoir une réponse différente à un médicament métabolisé par le foie ?
- Certains CYP sont immatures → métabolisme ralenti → risque d’accumulation/toxicité
- D’autres CYP sont très actifs in utero mais chutent après la naissance → métabolisme moins efficace
Pourquoi un médicament métabolisé par le CYP1A2 peut-il s’accumuler chez un nouveau-né ?
- CYP1A2 est absent à la naissance, son expression commence entre 1-3 mois
- Métabolisme ralenti → augmentation de la demi-vie → risque d’accumulation et de toxicité
Pourquoi la demi-vie de la phénytoïne diminue-t-elle avec l’âge chez le nouveau-né ?
- Métabolisée par CYP2C9 et CYP2C19, enzymes immatures à la naissance
- Métabolisme très lent chez le prématuré (T½ = 75h)
- Augmente progressivement avec l’âge → T½ = 8h à 2 semaines
Pourquoi la dose de morphine doit-elle être augmentée avec l’âge chez le prématuré ?
- Métabolisée par UGT2B7, enzyme immature à la naissance
- Clairance x4 entre 27 et 40 semaines postconceptionnelles
- Besoin d’augmenter la dose pour maintenir une analgésie efficace
Comment adapter la posologie d’un médicament métabolisé par le foie chez l’enfant ?
< 2 mois : Métabolisme immature → dose faible, ajustée selon la réponse
**2-6 mois **: Métabolisme partiel → dose basée sur le poids
> 6 mois : Métabolisme presque mature →
- Si métabolisme classique → dose basée sur la surface corporelle (BSA)
- Si UGT/CYP2D6 impliqués → dose basée sur le poids
Pourquoi l’élimination rénale des médicaments est-elle réduite chez le nouveau-né ?
Immaturité rénale → filtration glomérulaire, sécrétion et réabsorption inefficaces
- DFG faible : seulement 15 % du niveau adulte à 1 jour
- Sécrétion tubulaire immature → atteint niveaux adultes vers 15 ans
- Réabsorption tubulaire déficiente → maturation vers 2 ans
Comment ajuster la dose d’un médicament éliminé par filtration glomérulaire chez l’enfant ?
< 7 jours : DFG basé sur âge gestationnel ou marqueurs inertes
**7 jours - 2 ans **: DFG basé sur créatinine plasmatique
**> 2 ans **: Dose ajustée selon BSA (surface corporelle)
Comment ajuster la dose d’un médicament éliminé par sécrétion tubulaire chez l’enfant ?
- Sécrétion tubulaire immature à la naissance
- Ajustement selon la maturation tubulaire
Dose = Dose_adulte × (SécrétionTubulaire_enfant / SécrétionTubulaire_adulte)
Pourquoi l’effet d’un médicament peut-il différer entre l’adulte et l’enfant ?
- Peu d’essais cliniques pédiatriques → incertitude sur la PK/PD
- Enfant differences interindividuelles
- Cas par cas
Pourquoi ne peut-on pas simplement ajuster la dose pédiatrique par une règle de trois à partir de l’adulte ?
- L’enfant n’est pas un adulte en miniature → croissance non linéaire
- Métabolisme et élimination varient selon l’âge
- PK différente selon le mécanisme impliqué
- Doses max = dose adulte même si l’enfant dépasse 50 kg
Pourquoi la prise de médicaments chez les personnes âgées nécessite-t-elle une vigilance accrue ?
- Polymédication fréquente (>5 médocs chez 40 % des >75 ans)
- ↑ risque d’effets indésirables et d’interactions
- Altérations physiologiques → impact sur ADME
Pourquoi l’absorption des médicaments peut-elle être modifiée chez la personne âgée (4)?
- ↓ motilité gastro-intestinale → vidange gastrique plus lente
- ↓ surface d’absorption → moins d’échange avec le sang
- ↓ flux sanguin splanchnique → moins de transport des médicaments
- ↓ sécrétion gastrique → ↑ pH
** Absorption des acides faibles diminuée (ex : aspirine)
** Absorption des bases faibles augmentée
Comment la distribution des médicaments est-elle modifiée chez la personne âgée ?
- ↓ eau corporelle totale → ↓ Vd des médicaments hydrophiles (ex : aminoglycosides)
- ↑ masse grasse → ↑ Vd des médicaments lipophiles (ex : benzodiazépines)
- ↓ albumine plasmatique → ↑ fraction libre des médicaments acides faibles
Comment les modifications de la composition corporelle chez la personne âgée affectent-elles la distribution des médicaments ?
- ↓ Eau corporelle totale → ↓ Vd des médicaments hydrophiles (ex : aminoglycosides) → ↑ concentrations plasmatiques
- ↑ Masse grasse → ↑ Vd des médicaments lipophiles (ex : benzodiazépines) → Demi-vie prolongée
- ↓ Masse maigre et organes excréteurs (foie, rein) → Impact sur métabolisme et élimination
Pourquoi la distribution des médicaments est-elle ralentie chez la personne âgée ?
↓ Débit sanguin hépatique (-40 % entre 25 et 65 ans)
↓ Perfusion cérébrale, musculaire et coronaire
↓ Vitesse de transfert entre le sang et les organes
Pourquoi les médicaments métabolisés par les CYP P450 s’accumulent-ils plus chez la personne âgée ?
- ↓ Masse hépatique et débit sanguin hépatique
- ↓ Activité des CYP P450 (réactions de phase I) → métabolisme plus lent
Pourquoi la clairance rénale diminue-t-elle avec l’âge ?
↓ Masse rénale (-35 %)
↓ Débit de filtration glomérulaire (DFG) (-50 % à 90 ans)
↓ Sécrétion et réabsorption tubulaire
Quel est l’impact d’une diminution du DFG sur l’élimination des médicaments ?
- Accumulation des médicaments éliminés par le rein
Exemples à risque : aminoglycosides, digoxine, metformine
Pourquoi la formule de Cockcroft & Gault peut-elle être imprécise chez la personne âgée ?
Sous-estime la clairance rénale
Alternative recommandée : CKD-EPI (ajustement selon surface corporelle)
Pourquoi la demi-vie des benzodiazépines est-elle augmentée chez la personne âgée ?
↑ Masse grasse → ↑ Vd des médicaments liposolubles
↓ Clairance hépatique → Métabolisme ralenti
Quels médicaments risquent d’être sous-excrétés chez la personne âgée ?
- Médicaments éliminés par filtration glomérulaire (ex : digoxine, lithium)
- Médicaments éliminés par sécrétion tubulaire (ex : cimétidine, triméthoprime)
Comment l’absorption des médicaments est-elle modifiée chez la personne âgée ?
- ↑ pH gastrique → ↓ absorption des acides faibles (ex : calcium, fer, vitamine B12)
- ↓ Motilité gastro-intestinale → ↑ Tmax (absorption plus lente)
- Impact clinique limité mais possible pour certains médicaments
Quel est l’impact de l’augmentation du pH gastrique chez la personne âgée ?
- ↓ Absorption des acides faibles (ex : fer, calcium, vitamine B12)
- ↑ Absorption des bases faibles
- Effet clinique souvent limité mais possible pour certains médicaments
Pourquoi la vidange gastrique est-elle ralentie chez la personne âgée ?
- ↓ Motilité gastro-intestinale
- ↑ Tmax des médicaments → absorption plus lente
Quels médicaments ont un Vd augmenté chez la personne âgée ?
- Médicaments liposolubles (ex : benzodiazépines, antidépresseurs, antipsychotiques)
- Demi-vie prolongée → risque d’accumulation
Quels médicaments ont un Vd diminué chez la personne âgée ?
- Médicaments hydrosolubles (ex : digoxine, lithium, acétaminophène)
- Concentrations plasmatiques augmentées → risque de toxicité
Quelle est la conséquence d’une diminution du flux sanguin hépatique ?
- ↓ Clairance hépatique des médicaments à extraction hépatique élevée
- Risque d’accumulation et de toxicité
Pourquoi les personnes âgées sont-elles plus à risque d’effets indésirables médicamenteux ?
- Modifications ADME → ↑ concentrations plasmatiques
- Accumulation des médicaments → risque de toxicité
- Polymédication → interactions médicamenteuses fréquentes
- ↑ Sensibilité aux manifestations iatrogènes
Quels sont les effets de l’obésité sur la pharmacocinétique des médicaments ?
- ↑ Masse adipeuse → ↑ Vd des médicaments lipophiles (ex : benzodiazépines)
- Perfusion tissulaire altérée → distribution plus lente
- Impact sur le métabolisme hépatique (syndrome inflammatoire modéré)
Comment ajuster les doses des médicaments chez un patient obèse ?
- Médicaments lipophiles → dose selon le poids total (TBW)
- Médicaments hydrophiles → dose selon le poids idéal (IBW) ou ajusté (ABW)
Quels sont les effets de l’obésité sur l’absorption des médicaments ?
- ↑ Débit sanguin splanchnique → potentiel impact sur l’absorption
- ↑ Temps de vidange gastrique → possible modification du Tmax
- Données limitées → difficile de prédire les effets
Quel est l’impact d’une chirurgie bariatrique sur l’absorption médicamenteuse ?
- Bypass gastrique (Roux-en-Y) → modification de l’absorption
- ↑ Vitesse d’absorption observée dans certaines études
- Altération de la sécrétion biliaire → impact potentiel sur les molécules lipophiles
Comment l’obésité influence-t-elle la distribution des médicaments ?
- ↑ Masse grasse, masse maigre, volume sanguin, perfusion
- ↑ Vd central
- Médicaments hydrosolubles → Vd augmente peu
- Médicaments liposolubles → Vd augmente beaucoup
Comment l’obésité modifie-t-elle le métabolisme des médicaments ?
** Phase I (CYP450)**
- ↑ CYP2E1
- ↓ CYP3A4
- Effets non concluants sur CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6
Phase II
- ↑ UGT (glucuronoconjugaison)
Comment classer les médicaments selon leur affinité pour les graisses en contexte d’obésité ?
- Groupe I : Hydrosolubles → Vd inchangé
- Groupe II : Faible affinité lipophile → Vd légèrement augmenté
- Groupe III : Bonne affinité lipophile → Vd peu modifié
- Groupe IV : Très lipophile → Vd fortement augmenté
Comment l’élimination des médicaments est-elle affectée chez un patient obèse ?
- CL proportionnelle à la masse maigre → CL peut être augmentée
- Effet compensatoire : plus de poids = plus de volume = plus d’élimination
Pourquoi la surface corporelle est-elle importante pour l’adaptation des posologies en oncologie ?
- Beaucoup de doses en chimiothérapie sont calculées en fonction de la surface corporelle
- Permet un ajustement plus précis que le simple poids total
Quel est le principal problème concernant la pharmacocinétique (PK) chez les patients obèses ?
Très peu d’études → manque de données PK
