UA 6 - Phénomènes de membrane de biotransformation Flashcards
Que utilise un biocatalyseur pour permettre des réactions chimiques ?
Énergie + Cofacteurs
Comment définir un substrat ?
Molécule qui démontre une certaines affinité pour une enzyme & l’enzyme capable de transformer cette molécule par une réaction chimique
Un médicament peut-il être un substrat ?
Seulement si l’enzyme peut INTÉRAGIR avec reagents & les TRANSFORMER en produit
Quels propriétés physicochimiques de la molécule affectent l’intéraction entre le substrat et le site d’action d’un enzyme ?
- lipophilicité (perméabilité membranaire)
- charges
- taille
Quels propriétés structurelles de la molécule affectent l’intéraction entre le substrat et le site d’action d’un enzyme ?
- Conformation dans l’espace
- Stéréosélectivité (R vs S)
Que signifie Km élevé ?
substrat a moins d’affinité pour l’enzyme
Que signifie un V max bas ?
moins de capacité métabolique
Que mesure le paramètre Vmax/Km ?
efficacité du système
Les enzymes peuvent être différents selon l’individu. Énummère 5 raisons.
- Génétique (age, origine ethnique)
- Âge (pédiatrie vs gériatrie)
- Pathophysiologie (maladies)
- Environnement (inhibition ou induction)
Quels sont les particularités du transport paracellulaire ?
- Diffusion entre les cellules
- petits molécules hydrosolubles peu liées aux protéines peuvent traverser ainsi
- jonctions serrées entre cellules composant une barrière tissulaire contrôlent cette voie
Quels sont les indicateurs de perméabilité membranaire ?
- PSA (polar surface area)
- LogP (log du coefficient de perméabilité)
- Taille moléculaire
- Degré de ionisation (pKa et pH)
Comment la cinétique enzymatique passe-t-elle de l’ordre 1 à l’ordre 0 sur le graphique vitesse vs Concentration ?
Ordre 1 : faible concentration, vitesse augmente proportionnellement à S
Ordre 0 : haute concentration, saturation des enzymes donc vitesse depend plus de S
VRAI ou FAUX : les médicaments ont souvent qu’une seule voie métabolique
FAUX : plusieurs métabolites sont formés
Que peuvent modifier les variations génétiques au niveau des CYP (ou autres enzymes) ?
- l’expression enzymatique (quantité produite)
- activité enzymatique (éfficacité métabolique)
Quels sont les conséquences (3) des enzymes inhibiteurs sur la concentration d’un médicament
- Accumulation du médicament
- surdosage du médicament
- diminution de formation d’un métabolite actif
Quels sont les 3 conséquences des enzymes inducteurs sur la concentration d’un médicament
- augmentation de formation de métabolites
- potientiel perte d’efficacité
- augmentation de formation d’un métabolite actif
Qu’est un inhibiteur vrai ?
une substance qui n’est pas substrat de l’enzyme mais qui en bloque son fonctionnement
Est-ce qu’un substrat d’un enzyme est un inhibiteur ?
On peut le percevoir comme un inhibiteur puisque sa liaison fait en sorte qu’aucun autre substrait peut se lier… mais ce n’est pas un inhibiteur VRAI.
Compare un enzyme normal à un inhibiteur competitive en terme de Kmax et Vmax
- Kmax différent (moins d’affinité)
- Vmax constant (on peut toujours saturer le meme nombre d’enzymes)
Compare un enzyme normal à un inhibiteur noncompetitive
- Kmax même pcq affinité inchangée
- Vmax différent (ne peut plus saturer l’enzyme)
Qu’est-ce que l’inhibition enzymatique irréversible ?
C’est une inhibition où un métabolite se lie de façon covalente à l’enzyme, causant une perte définitive de son activité (suicide-inhibition)
Quelles sont les caractéristiques de l’inhibition irréversible ?
- Temps de latence : dépend du temps d’incubation.
- La récupération enzymatique nécessite la synthèse de nouvelles enzymes.
Que se passe-t-il lorsqu’une enzyme devient inactive par un substrat ou un inhibiteur ?
- L’enzyme forme un complexe avec le substrat ou l’inhibiteur.
- Ce complexe peut conduire à une enzyme inactive, qui ne peut plus être utilisée.
Comment le pool d’enzymes est-il régulé dans l’inhibition irréversible ?
- Seule la resynthèse d’enzymes permet de remplacer celles inactivées.
- L’équilibre dépend de la vitesse de synthèse (ordre 0) et de dégradation (ordre 0) des enzymes.
Que se passe-t-il lors de l’ajout d’un médicament (Rx) affectant l’équilibre enzymatique pour l’inhibition irréversible?
L’ajout du médicament déséquilibre le ratio synthèse/dégradation, souvent en augmentant l’inactivation enzymatique.
Que se passe-t-il après l’arrêt du traitement dans une inhibition temps-dépendant
La disparition de l’inhibiteur permet à la synthèse enzymatique de reprendre, menant à un retour progressif de l’activité enzymatique à la normale.
Qu’est-ce que l’induction enzymatique ?
C’est une augmentation de la production d’enzymes, causant un métabolisme accru des substrats :
++ Métabolites formés.
- Médicament parent.
Quel est le mécanisme principal de l’induction enzymatique ?
Un inducteur se lie à un récepteur nucléaire intracellulaire, augmentant la transcription de l’ADN en ARNm pour produire plus d’enzymes (e.g. CYP).
Pourquoi l’induction de CYP3A4 par des inducteurs comme le millepertuis peut-elle entraîner une interaction médicamenteuse cliniquement significative ?
Conséquence : Diminution de la concentration plasmatique du médicament actif (pcq métabolisme par CYPs), menant à une perte d’efficacité thérapeutique (ex. grossesse non désirée avec contraceptifs).
Pourquoi l’induction enzymatique est-elle lente et progressive ?
L’induction dépend de la synthèse de protéines, qui prend généralement 2 à 3 semaines pour atteindre un effet maximal.
Quels sont les effets de l’induction enzymatique sur la pharmacocinétique (PK) ?
- Disparition rapide du médicament (↑ métabolisme).
- Perte d’efficacité ou augmentation d’un métabolite actif
Quels sont les types de phénomènes passifs en transport membranaire ?
- Diffusion paracellulaire (à travers les jonctions serrées)
- Diffusion transcellulaire (à travers la membrane)
Quels sont les types de phénomènes actifs en transport membranaire ?
- Transport actif primaire : ATP-dépendant.
- Transport actif secondaire : Utilise un gradient ionique.
- Inclut les notions d’influx (entrée) et d’efflux (sortie).
Les deux critères suivants représentent quel type de transport cellulaire ?
- suit la loi de Fick
- non saturable & sans consommation d’énergie
La diffusion transcellulaire
Quelles sont les particularités de la diffusion paracellulaire chez l’homme ?
- Diffusion entre les cellules via les jonctions serrées.
- Efficace pour les molécules hydrosolubles de faible poids moléculaire (< 100-200 Da).
- Contrôlée par la taille des jonctions, qui varie selon l’organe.
Comment la taille et l’encombrement stérique influencent-ils la perméabilité de membrane ?
Les petites molécules traversent plus facilement les membranes que les grosses molécules en raison d’un encombrement stérique réduit.
Pourquoi la lipophilicité favorise-t-elle la perméabilité membranaire ?
Les molécules moins polaires (log P élevé) traversent mieux les membranes lipidiques car elles se dissolvent mieux dans la bicouche.
Quel est l’impact du degré d’ionisation sur la perméabilité membranaire ?
Les molécules non ionisées traversent plus facilement les membranes que les formes ionisées, car elles sont plus liposolubles.
Dépend du pKa et du pH de l’environnement.
Quel impact a le PSA sur la perméabilité membranaire ?
- PSA > 140 Ų : Diffusion faible à travers les membranes.
- PSA < 60 Ų : Diffusion efficace.
**Pour traverser la barrière hémato-encéphalique (BBB), PSA < 90 Ų.
Quel rôle jouent les transporteurs actifs dans le passage des molécules à travers la BBB ?
Les transporteurs actifs permettent à des molécules spécifiques, parfois hydrophiles ou atypiques, d’atteindre le cerveau en contournant les limitations de diffusion passive. Ils peuvent aussi limiter l’entrée de certaines molécules grâce à l’efflux (exemple : P-gp).
Pourquoi les transporteurs actifs jouent-ils un rôle essentiel en pharmacocinétique ?
Les transporteurs actifs influencent l’ADME. Ils déterminent les concentrations plasmatiques, les effets thérapeutiques, et minimisent les risques d’effets indésirables.
Quel est le rôle du co-transport sodium-glucose (SGLT) dans l’intestin ?
Le SGLT utilise le gradient de sodium pour transporter activement le glucose dans l’entérocyte. Ensuite, le glucose diffuse passivement dans le sang via GLUT2.
Que se passe-t-il lorsqu’il existe à la fois une diffusion passive et un transport actif pour un médicament ?
Le mécanisme le plus efficace prédomine, influençant ainsi la distribution du médicament entre les tissus.
Quelles sont les caractéristiques des transporteurs membranaires ?
- Sélectivité membranaire et tissulaire.
- Affinité pour des substrats spécifiques, saturables (dépendent de la physicochimie, des chimiotypes et de la stéréochimie).
- Influencés par des facteurs environnementaux, physiologiques, pathologiques et génétiques.
Quels sont les principaux types de transporteurs membranaires des médicaments ?
1- Superfamille ABC (ATP-Binding Cassette) :
Exemples : P-gp (MDR1), BCRP, MRP2, MRP3.
2- Superfamille des Solute Carriers (SLC) :
Exemples : SLC1-SLC43.
Dans quels processus les transporteurs des médicaments sont-ils impliqués ?
- Absorption
- Élimination
- Distribution (intestin, foie, reins, cerveau).
Quelle est la condition nécessaire pour l’influx ou l’efflux d’une molécule dans une cellule ?
Cela nécessite une cellule polarisée avec un sens directionnel (apical ou basolatéral) et le recours à un transporteur (pas de diffusion passive).
Différenciez influx et efflux dans le transport des molécules.
- Influx (captation) : Favorise l’accumulation rapide d’une molécule (ex. OATP1B1 dans les hépatocytes).
- Efflux : Facilite l’élimination rapide d’une molécule (ex. P-gp dans les cellules de la barrière hémato-encéphalique).
Pourquoi l’influx médié par les transporteurs est-il important ?
L’influx est un mécanisme efficace pour capter et cibler des molécules vers des tissus spécifiques, par exemple, pour la captation hépatique.
Quel est le rôle principal du transporteur OATP1B1 dans les hépatocytes ?
OATP1B1 permet la captation des molécules organiques amphiphatiques fortement liées aux protéines plasmatiques, jouant un rôle clé dans la fonction hépatique.
Que faire en cas de mutation LOF affectant des transporteurs impliqués dans la captation des médicaments ?
Ajuster la dose du médicament concerné pour éviter une accumulation plasmatique excessive et réduire le risque de toxicité.
Quel rôle jouent les transporteurs d’efflux dans l’organisme ?
Efflux : Élimine efficacement les substances lipophiles des tissus.
Comment les propriétés physicochimiques et les transporteurs membranaires influencent-ils les médicaments ?
- Propriétés physicochimiques : Affectent la diffusion du médicament dans l’organisme.
- Transporteurs membranaires : Conditionnent l’accès du médicament à l’organe cible.
Conséquences possibles :
Échec thérapeutique.
Toxicité due à une mauvaise distribution.
Qu’est-ce que la biotransformation ? le but ?
Biotransformation : Ensemble des réactions enzymatiques permettant le métabolisme des substances étrangères (xénobiotiques).
But : Détoxification et élimination des substances étrangères dans le corps humain.
Quels sont les deux types de réactions enzymatiques impliquées dans le métabolisme ?
Phase I : Modifications fonctionnelles (ex : oxydation, réduction).
Phase II : Conjugaison pour augmenter la solubilité hydrophile.
Quel est l’objectif principal du métabolisme des médicaments ?
Transformer des substances lipophiles (actives ou réactives) en composés hydrosolubles, inactifs, pour faciliter leur élimination par l’urine ou la bile.
Où se produisent principalement ces réactions et quelles enzymes sont impliquées ?
- Localisées dans des endroits cellulaires clés comme le foie.
- Catalysées par des enzymes spécifiques comme les cytochromes P450.
Quels sont les 3 principaux types de réactions de phase I ?
- Hydrolyse : Clivage d’un lien chimique par addition d’eau.
- Oxydation : Perte d’électrons ou augmentation de l’état d’oxydation d’une molécule, atome ou ion.
- Réduction : Gain d’électrons ou diminution de l’état d’oxydation d’une molécule, atome ou ion.
Quels types de réactions d’hydrolyse composent la phase I du métabolisme des médicaments ?
- Hydrolyse d’ester et d’amide
- Hydrolyse de phosphates
- Hydrolyse de lien peptidique
- Hydrolyse de glucuronides
Quels types de réactions d’oxydation composent la phase I du métabolisme des médicaments ?
- Oxydation d’alcool à courte chaîne
- Hydroxylation aromatique
- Déalkylation
- Hydroxylation aliphatique
- N, S Oxidation (FMO > CYP)
- Epoxydation
- Désamination (MAO > CYP)
- Désamidation (CYP»_space; MAO)
- Déshalogénation
Quels types de réactions de réduction composent la phase I du métabolisme des médicaments ?
Azo-réduction
Nitro-réduction
Réduction de carbonyle
Réduction des S et N-oxydes
Réduction des ponts disulfures
