Tumörimmunologi Flashcards
Mikromiljön i tumörer är ofta immunhämmande. Beskriv på vilka sätt tumörer förhindrar att kännas igen av immunsystemet.
Cancerceller kan:
- Utsöndra TGF-β som hämmar CTL och NK-celler.
- Attrahera inflammatoriska celler som hämmar immunförsvaret.
- Ev få aktiverade lymfocyter och makrofager att producera tillväxtfaktorer åt sig.
- Selektiv ifrånväxt av antigen-negativa varianter: Tumörprogression eliminering av starkt immunogena subkloner.
- Förlust/reducerat uttryck av MHC undviker CTL-attack, kan dock trigga NK-celler.
- Igenkänning av tumörceller kan leda till sammandrabbning av T-cellens inhibitoriska receptor, CTLA-4, eller aktivering av Treg-celler som trycker ner immunsvaret.
Vad är ”tumor infiltrating lymphocytes” (TILs) och hur kan de användas vid cancerterapi?
Det är lymfocyter som penetrerar en tumör. TIL:arna har ett gemensamt ursprung med myeloida cellerna, med skiljer sig åt vad gäller utveckling. De är inblandade i dödandet av tumörceller, och deras närvaro i tumörer associeras med bättre kliniska utfall. Man kan exempelvis använda dem vid immunterapi mot melanom. Man skär ut en bit av tumören, isolerar TIL, selekterar tumör-reaktiva T-cellskloner och propagerar dem. Sedan prekonditionerar man och överför T-cellerna med IL-2.
Immunterapi börjar nu se lovande ut för behandling av cancer. Beskriv två behandlingsformer som verkar kunna ge förbättra långtidsöverlevnad.
- TIL (tumor infiltrating lymphocytes): Det är lymfocyter som penetrerar en tumör. TIL:arna har ett gemensamt ursprung med myeloida cellerna, med skiljer sig åt vad gäller utveckling. De är inblandade i dödandet av tumörceller, och deras närvaro i tumörer associeras med bättre kliniska utfall. Man kan exempelvis använda dem vid immunterapi mot melanom. Man skär ut en bit av tumören, isolerar TIL, selekterar tumör-reaktiva T-cellskloner och propagerar dem. Sedan prekonditionerar man och överför T-cellerna med IL-2.
- Onkolytiska virus: Genetiskt modifierade virus som selektivt replikerar i och dödar tumörceller samt lurar immunsystemet att tro att tumören är främmande och måste eradikeras. Det sistnämnda kan göras genom att dendritiska celler tar upp protein från dödade cancerceller och lär T-celler att känna igen och attackera cancercellerna.
Mikromiljön i tumörer är ofta immunsuppressiv. Nämn två celltyper som bidrar till detta.
- Treg - trycker ner anti-cancer immunsvar och stimulerar inflammatorisk cytokinproduktion
- Myeloid derived suppressor cell (MDSC) - trycker ner T-cellsfunktioner och rekryterar immunhämmande immunceller
- (Dendritiska celler - hämmar T-cellsfunktioner och promotar tumörtillväxt och progression)
Frågan gäller immunterapi av cancer. Beskriv vad CAR T-celler (T-celler med en chimär antigen receptor) är och hur de framgångsrikt kan användas för att behandla leukemi.
Behandlingen utgår från T-celler, som är en del av kroppens immunförsvar och skyddar kroppen mot exempelvis virusinfektioner. Cellerna utgör även ett försvar mot cancer men deras funktion kan hämmas av cancerceller. T-celler tas från patientens blod och odlas fram i odlingsskålar på laboratorium. Via genterapi förstärks cellerna med så kallade CAR-receptorer. Resultatet blir att de lär sig känna igen och döda cancerceller samtidigt som de blir mer motståndskraftiga. När de därefter ges tillbaka till patienten förökar de sig och kan döda cancercellerna utan att ge sig på normal kroppsvävnad.
Frågan gäller tumörimmunologi. Mikromiljön i tumörer är ofta immunsuppressiv. Nämn två cytokiner som bidrar till detta.
TGF-β, och IL-10.
En tumör liknas ofta vid ett organ när det gäller uppbyggnad och interaktioner mellan olika celltyper. Vilka normala celltyper står för de viktigaste interaktionerna med tumörceller i en malign tumör?
- fibroblaster
- endotelceller
-> Osäker!!!
Vid immunterapi mot cancer vill du stimulera produktion av cytotoxiska T-celler och antikroppar mot något lämpligt tumörassocierat antigen (= måltavla) på tumörcellerna. Ge ett exempel på ett tumörantigen som är:
a) helt unikt för tumörcellen,
b) ett normalt men överuttryckt protein på tumörcellen,
c) resultatet av en virusinfektion. (totalt 3p, del 1) (HT14)
a) p53 produkt?
b) HER2 (överuttryckt vid bröstcancer), p53
c) HPV E6, E7
Tumörer skapar en immunosuppressiv miljö för att undgå attack från immunsystemet. Beskriv minst en celltyp samt minst två cytokiner som bidrar till denna immunsuppression. (3p, del 1) (HT14-omtenta, HT13-omtenta, HT13, VT14-omtenta, VT13)
- TGF-β - i normala celler stoppar TGF-β cellcykeln i G1 för att inducera differentiering eller promota apoptos. I många cancerceller är TGF-β:s signaläga muterade och cytokinet kan därför inte längre kontrollera cellen. Dessa cancerceller prolifererar, likt omgivande fibroblaster. Båda celler ökar sin produktion av TGF-β, vilket agerar på omgivande stromaceller, immunceller, endoteliala och glattmuskelceller. Det orsakar immunosuppression och angiogenes, vilket gör cancern mer invasiv. TGF-β omvandlar också effektor T-celler, vilka normalt sätt attackerar cancern med en inflammatorisk immunreaktion till regulatoriska (suppressor) T-celler, vilka stänger av den inflammatoriska reaktionen.
- IL-10 - inhibierar DC och makrofagers möjlighet att stimulerar antigenspecifika CD4-celler.
- fibroblaster - ansvariga för att sätta ner merparten av kollagenet, elastinet, glykosaminoglykanet, proteoglykanet och glykoproteinen i ECM. CAF:ar producerar äen matrix metalloproteinaser (MMP), som klyver protein inne i ECM.
I en malign tumör är tumörcellerna ofta heterogena trots att de från början har utgått från en enda cell. (VT15)
a) Beskriv kort tre orsaker till denna heterogenitet. (1.5 p, del 1)
b) Beskriv två analyser som styrker att cancer är en monoklonal sjukdom.
Trots att cancer uppkommer från en cell så blir cancern ändå heterogen, dottercellerna utvecklar många olika fenotyper så tumören ser i slutändan ut att bestå av olika celltyper. Varför cancern utvecklar olika fenotyper är man inte helt säker på men sannolikt beror det på en kombination av följande.
a)
- KLONAL EVOLUTION -> genetisk drift och epigenetiska förändringar
- MIKROMILJÖDRIVEN -> tillgång till näring och närhet till blodkärl samt
- CANCERSTAMCELLSMODELLEN -> uppkomsten av stamceller vars dotterceller får gemensamma egenskaper
(En cancerstamcell är inte den första cancercellen, utan en dottercell som börjar skapa många egna dotterceller.)
b) Cancer uppkommer från en individuell cell som ger upphov till alla cancerceller, det är en monoklonal sjukdom. Flesra egenskaper tyder på att cancer uppkommer från en unik cell: undersöker man kvinnor med cancer ser man att alla tumörceller har samma X-kromosom aktiverad vilket inte vore fallet om många celler tillsammans hade bidragit till cancer, alla cancerceller uppvisar samma antikroppsvariant och alla celler uppvisar liknande translokationer.
Hur stor del av cancerfallen uppskattas bero på livsstilsfaktorer, dvs skulle kunna förebyggas?
Minst 1/3.
Effektiv prevention kan motverka att cancer uppstår. Ange 8 (och endast 8) av WHOs 12 råd från “den Europeiska koden mot cancer”.
- Rök inte
- Rök inte i ditt hem
- Ha en hälsosam kroppsvikt
- Var fysiskt aktiv varje dag. Begränsa den tid du sitter ner
- Ät en hälsosam kost
- Begränsa ditt alkoholintag
- Undvik för mycket sol, särskilt för barn
- Skydda dig mot cancerframkallande ämnen
- Minska höga radonnivåer i ditt hem
- Kvinnor: Amning minskar moderns cancerrisk. Undvik hormonbehandling för klimakteriebesvär.
- Barn: Vaccinera mot hepatit B (för nyfödda), humant papillomvirus (HPV för flickor).
Barn: Vaccinera mot hepatit B (för nyfödda), humant papillomvirus (HPV för flickor).
- Delta i screeningprogram
Invasivt malignt melanom växer endast i epidermis?
Nej, om det är invasivt har det tagit sig förbi basalmembranet.
Skivepiteldysplasi innebär pre-maligna förändringar i dermis?
Nej, det är premaligna förändringar i epidermis.
Klassificering av maligna tumörer är viktig för att kunna utreda, behandla och informera patienter med cancer på ett optimalt sätt. Två system som används är:
a) Stadieindelning, och
b) Tumörgradering
Beskriv vad dessa två termer betyder och ge exempel på stadieindelning och tumörgradering av cancer.
a) TNM:
- Tumör: primörtumörens invasion av vävnaden och förhållande till organ och vävnader (T0-T4)
- Node: Lymfogen metastasering, tumörspridning via lymfsystemet till lokala lymfknutor (NX, N1, N2)
- Metastasis: Hematogen metastasering, tumörspridning via blodkärl (MX, M1)
b) Malignitetsgradering är ett sätt att bedöma en tumörs tendens till att utveckla cancer och bygger framförallt på tumörens histologiska morfologi. De egenskaper en patolog bedömer är följande.
- Tumörens differentieringsgrad
- Tumörens morfologi - både vävnads atypi och cellatypi
- Tumörens tillväxt, om den visar tecken på att vara invasisv
- Tumöregenskaper - såsom nekros eller angiogenes
Exempel är den visuella skala för Gleasons gradering vid prostatacancer (5 grader av morfologi från normal vävnad till tydlig tumör med angiogenes och cellatypi) samt Easton-Ellis graderingsystem för bröstcancer som bedömer tre egenskaper hos en brösttumör (den tubulära strukturen, cellulär atypi och mitosfrekvensen).
TNM-systemet används över hela världen för stadieindelning av maligna tumörer. Vilka parametrar ingår och vad beskriver dessa? (2p)
- Tumor - primärtumör (T1)
- Node - metastas regionala lymfkörtlar (N0/N1-N2)
- Metastasis - metastas övriga organ (M0/M1)
Systemet beskriver hur långt gången en cancer är i en patients kropp. TNM-systemet används för alla solida tumörer, de vanligaste tumörerna har sina egna TNM-klassificeringar (hjärntumörer använder sig dock inte av TNM). X betyder att parametern inte går att bedöma.
TP53 (genen för p53) är den mest muterade genen i cancer. Om TP53 inte är muterad är ofta någon annan gen i p53-vägen muterad istället. (HT15)
a) Beskriv hur p14ARF, MDM2, p53 och p21 interagerar/reglerar varandra med avseende på aktivering eller hämning.
b) Ange för varje protein om det kodas av en tumörsuppressorgen eller en proto-onkgen.
a) p14ARF är inblandad i cellcykelreglering. p14ARF inhiberar MDM2, och förstärker således p53, vilket promotar p21-aktivation. Aktiverat p21 binder till och inaktiverar vissa cyklin-CDK-komplex, vilka annars promotar transkription av gener som annars hade burit cellen genom G1/S-checkpointen.
En förlust av p14ARF genom en homozygot mutation i CDKN2A-genen leder till förhöjda nivåer av MDM2 och därför en förlust av p53-funktion och cellcykelkontroll.
b)
p14ARF - TGS
MDM2 - proto-onkogen
p53 - TSG
p21 - TSG
Förutom att kunna bestämma en tumörs anatomiska ursprung samt tumörens fenotyp är det viktigt att kunna klassificera tumörer med avseende på tumörens stadium och tumörens malignitetsgrad. Två system som används är stadieindelning samt tumörgradering. (HT13-omtenta)
a) Vad är den huvudsakliga skillnaden mellan en tumörs stadium och en tumörs malignitetsgrad?
b) Ge exempel på stadieindelning och tumörgradering av någon vanligt förekommande cancertyp, t.ex. coloncancer, bröstcancer eller prostatacancer.
a) Malignitetsgrad handlar om huruvida tumören är malign eller inte, och i så fall hur grov. Tumörens stadium berättar om hur prognosen ser ut.
b) Tumörer från prostatan bedöms enligt Gleasons graderingssystem som har en visuell och en deskriptiv förklaring för hur en malign prostatatumör är. Systemet bygger på 5 grader av morfologi från vanlig prostatavävnad till en tumör med tydlig angiogenes och cellatypi. Bedömningen görs genom att välja två grader som man känner att ens prov stämmer in på och summera dem (e.g. grader 4+5 eller 3+3) så att man får en siffra “GSx) som ligger mellan 2 och 10 och där 10 är den mest maligna.
Anses den vara malign så använder man sig även av TNM-skalan.
