Sammanfattningen s. 354 - 377 Flashcards

Question 1

Q

Beskriv de mutationer som leder cellen till neoplasi.

Answer

A

De mutationer som driver cellen till neoplasi kan antingen vara på tu- mörsuppressorgener så cellens försvar mot tumörbildning minskar eller på onkogener så cellens tendens att bli tumöraktig stiger, normalt väger tu- mörsuppression tyngre men med tillräckligt många mutationer kan cancer- tendensen bli större. Det nns fyra typer av mutationer som kan drabba våra gener.

Den första typen av mutation är aktiveringen av proto-onkogener till ak- tiva onkogener. Proto-onkogener är normalt bara gener som driver cellens mitos, de gener klassas som proto-onkogener för om de uppregleras (genom mutation) börjar cellen dela sig ovanligt mycket. Onkogener kan även kom- ma från andra organismer såsom viruset HPV som för in två gener E6 och E7 som är onkogener, detta hjälper virusets fortspridning men är för oss ett onkogen. De esta onkogener är dominanta.

Nästa mutation berör tumörsuppressorgener (även kallade gatekeeper- genes) som i motsats till proto-onkogener ska begränsa celldelning. Mutatio- ner som leder till en inaktivering av tumörsuppresorgener gör att det krävs mindre för att cellen ska gå i mitos men majoriteten av mutationerna är re- cessiva så dubbla mutationer krävs. Om en cell tappar båda sina alleler för en tumörsuppressorgen kallas det loss of heterozygosity. Om en mutation är dominant kallas den haploinsu cient vilket är när en vanlig allel ändrar sin fenotyp långsamt och till slut är den en dominant nedreglerande mutation som nns naturligt i en population.

Den tredje gruppen är mutationer av övervakningsgener som inte är direkt kopplade till cancerutveckling men spelar en roll för att bevaka och reparera genomet. Mutationer stänger av övervakningsgener så genomet inte längre kontrolleras efter fel och skador uppkommer lättare. Den här muta- tionen är oftast recessiv.

Den sista mutationen berör microRNA. microRNA är 19-24 nukleoti- der långa RNA-strängar som reglerar mRNA och kan öka och minska hur mycket de translateras. Det nns ca 1400 typer av miRNA som är närva- rande i translationen av i princip all mRNA. Mekanistiskt så binder miRNA till mRNA och binder den perfekt så klyvs mRNA vid bindningsplatsen och binder miRNA svagt metyleras mRNA så translation minskar, så aktivitet från miRNA minskar genuttrycket. miRNA skapar problem när den muterar och uttrycks i fel kvantitet gällande onkogener och tumörsuppressorgener.

De miRNA som verkar på tumörsuppressorgener kallas onkomiRNA och de som verkar på onkogener kallas tsmiRNA. Cancerdrivande mutationer uppre- glerar onkomiRNA så tumörsuppressorgener underuttrycks eller nedreglerar tsmiRNA så onkogener överuttrycks.

Question 2

Q

Varför säger man att cancer är en monoklonal sjukdom?

Answer

A

Cancer uppkommer från en individuell cell som ger upphov till alla can- cerceller, det är en monoklonal sjukdom. Flera egenskaper tyder på att cancer uppkommer från en unik cell: undersöker man kvinnor med cancer ser man att alla tumörceller har samma X-kromosom aktiverad vilket inte vore fallet om många celler tillsammans hade bidragit till cancer, alla cancerceller uppvisar samma antikroppsvariant och alla celler uppvisar liknande ovanliga translokationer. Trots att cancer uppkommer från en cell så blir cancern ändå väldigt heterogen, dottercellerna utvecklar många olika fenotyper så tumören ser i sutändan ut att bestå av olika celltyper. Varför cancern utvecklar olika fenotyper är man inte helt säker på men sannolikt beror det på en kombina- tion av 1) genetisk drift och epigenetiska förändringar, 2) tillgång till näring och närhet till blodkärl, samt 3) uppkomsten av stamceller vars dotterceller får gemensamma egenskaper.

Question 3

Q

Beskriv cancerstamceller.

Answer

A

Cancerstamceller är en speciell typ av cancercell, observera att cancerstam- celler är inte den första cancercellen utan det är en dottercell som börjar skapa många egna dotterceller. Cancertamceller liknar normala stamceller i att de skapar en dottercell och själva fortsätta mitosen, de är även mera resi- stenta mot cytostatika och strålning. Man ett att cancerstamceller är viktiga för progression och återfall av cancer och är därför viktiga terapeutiska mål.

Question 4

Q

Vilka är de sex hallmarks of cancer?

Answer

A

Ständig tillväxtstimulering
Förlorad tillväxthämning
Metastasering
Oändlig replikation
Angiogenes
Förlorad apoptosförmåga

Question 5

Q

Hallmarks of cancer: beskriv ständig tillväxtstimulering.

Answer

A

I de normala vävnader råder en homeostas mellan alla proteiner som dri- ver en process i olika riktningar, såsom den in ammatoriska processen vars proteiner är i balans med varandra. På samma sätt är pro-mitogena och anti- mitogena proteiner i balans så man kan njustera tendensen till mitos och det är viktigt för att bevara en vävnads struktur och cellernas funktion. Av de pro-mitogena generna är majoriteten proto-onkogener eftersom en muta- tion kan leda till ett överuttryck som förskjuter homeostasen åt det mitogena hållet.

Pro-mitogena gener kodar för receptorer för tillväxtfaktorer, receptorernas signalkaskader, proteiner i kärnan som reglerar transkription och proteiner som driver cellcykeln. Till exempel kan receptorer för tillväxtfaktorer mutera så de inte kan stängas av, uttrycks mera, eller är permanent aktiverade obe- roende av ligand. Cellen kan även skapa tillväxtfaktoren för sin receptor och autokrint driva sin egen tillväxt. På samma sätt kan signalkaskadens prote- iner muteras så de blir permanent aktiverade eller uttrycks mera och därför

ökar kaskadens domino-e ekt, de proteiner som driver negativ återkoppling av signalkaskaden kan också mutera och bli inaktiva.

Den vanligast muterande ge-

nen för ökad tillväxtstimulering är

RAS-genen som uttrycker pro-

teiner RAS, det är en GTPas

som aktiverar Ras-MAPK-vägen och

ökar transkription. Vid mutation

av RAS-genen blir RAS perma-

nent aktiverad (sk konstitutivt ak-

tivt) och ökar proteinsyntesen av

mitogena proteiner. Bland alla tu-

mörer har 30% av dem en mu-

terad RAS-gen och det är van-

ligast bland kolon- och pancrea-

scancer. E ekterna av en mute-

rad RAS är många, förutom mi-

togena proteiner så hämmas apop-

tos, cellmorfologin ändras mm. Om RAS muteras tillsammans medp53 får cellen en stark cancertendens.

Om tillväxtstimuleringen ökar för
mycket och för snabbt kan det
tvärtom vara negativt för en cancers utveckling. Blir cellen för mitogen kan den istället genomgå apoptos eller gå i senescens, det betyder ‘att bli gam- mal’ och innebär att cellen förblir permanent i G0 och aldrig mera delar sig.

Question 6

Q

Hallmarks of cancer: beskriv förlorad tillväxthämning.

Answer

A

Den här ‘hallmark’ är andra sidan av myntet för homeostasen av mitos, en förlorad tillväxthämning gör att cellen får en mindre förmåga att stoppa cell- delning. Kombinerat med ständig tillväxtstimulering förskjuts homeostasen kraftigt mot en ständig celldelning. De gener som hämmas är ofta tumorsupp- ressorgener men även gener som reglerar och kontrollerar celldelningen för skador och andra problem. De två mest kända tillväxthämmare är RB och p53

RB är ett protein som kontrolle- rar cellcykeln och tillåter övergång- en från G1 till S-fas. RB fosforylerar E2F som då bli inaktiverad, E2F vill aktivera transkription av S-fasgener så cellen går vidare i mitosen men det förhindras av RB. När RB själv blir fosforylerad så inaktiveras RB och E2F blir inte fosforylerd och är aktiv, E2F driver då transkriptionen av S-fasgener och cellen går vidare med mitosen. Till detta system nns proteiner p16INK4a som hämmar fos- foryleringen av RB, då ökar tenden- sen att gå till S-fasen.

Mutationer som påverkar RB kan uppkomma både på fosforyle- ringen av RB, p16INK4a, RB och E2F. Om någon av dessa gener muteras kan RBs förmåga att re- glera cellcykeln skadas allvarligt, mutationen av RB är dock reces- siv så båda allelerna måste mute- ra för att RB ska förlora sin funk- tion.

P53 är ett viktigt protein som kon-
trollerar stora delar av cellens väl-
mående och tillåter fortsatt levnad och celldelning beroende på cellens sta- tus, är cellen sjuk uttrycks mer p53 och cellen kan dö eller sluta dela sig. Att stänga av p53 är därför en stor framgång för en cancerutveckling.

Ca 50% av alla tumörceller har mutationer i sin p53-gen, vissa p53- mutationer är dominanta och en muterad allel räcker för att inaktivera p53. Dessa mutationer är ofta missense-mutationer så gener uttrycks fortfarande. Anledningen till att mutationen är dominant avslöjas av hur p53 fungerar. Ett p53-protein bildar en tetramer så fyra p53 sitter ihop i ett komplex som verkar på cellen. Antag nu att en allel är defekt och stör komplexets funk- tion, då kan vi ha 16 kombinationer mellan den friska och sjuka allelen, 15 av 16 kombinationer har minst en sjuk p53 och är därmed aktiverad. Detta kallas en dominant-negativ mutation. Alltså minskar p53s e ekt med 16

gånger.

Andra mutationer är inte lika dramatiska, p53-genen kan inaktiveras så den inte uttrycks och då är mutationen recessiv och kräver en ‘loss of he- terozygosity’ för att p53 ska inaktiveras. Dessutom kan p53-genen få nya funktioner av en mutation som bidrar till cancerutvecklingen. Regleringen av p53 sker med MDM2 som skyddar cellen från ett överut- tryck av p53, den ger en negativ återkoppling till p53 så i friska celler är mängden p53 lågt. Vid stress inhiberas MDM2 så detta inte sker. Paradoxalt så har cancerceller ofta väldigt höga mängder p53 utan att cellen regleras eller går i apoptos, orsaken är tvåfaldig. Å ena sidan kan p53 vara muterad så den inte längre har en negativ återkoppling och MDM2 förblir lågt, eller så hjälper en mutation på RB till. Som vi mins leder muterat RB till en ökning avE2F,E2Färäveneninducerareavp14ARF sominhiberarMDM2.Dvsnär E2F är högt stängs MDM2 av. På så sätt är även RB och p53 kopplade och synergeras, dvs om p53 får en gain of function’-mutation ökar dess e ekt av att RB inhiberar E2F.

Question 7

Q

Question 8

Q

Hallmarks of cancer: beskriv upphävd apoptos.

Answer

A

Tumörceller kan upphäva sin förmåga till apoptos genom p53 så att trots skador i genomet och andra stressfaktorer (såsom brist på ‘feel good’ signaler) så fortsätter tumörcellen att leva. Den kan även autofagocytera sig själv vid näringsbrist för att få näring och som på grund av det kan överleva behandling och ge ett återfall. En tumör kan även reglera sin tendens till nekros så tillväxtstimulerare och andra pro-onkogena ämnen frisätts i miljön.

Det nns ganska många vägar som leder till apoptos och en hel del av dem är reglerade av p53, så en mutation av p53 även viktig här. Alla apoptotiska signaler konvergerar mot mitokondrien där en gemensam apoptotisk väg tar vid.

Question 9

Q

Hallmarks of cancer: beskriv oändlig replikation.

Answer

A

Även om en tumörcell kan aktivera sin celldelning spelar det ingen roll för efter 50-70 replikationer kommer cellens telomerer vara så korta att cellen går i en kris: antingen blir den senescent eller går i apoptos. Detta måste en cancercell kunna övervinna för att bilda en tumör. När telomererna blir tillräckligt korta går cellen i en kris och det sker med hjälp av p53 och RB, två proteiner vi har blivit välbekanta med. Muteras dessa så kommer cellen inte gå in i en kris utan den kommer fortsätta sin celldelning och då tar andra system kontrollen. En anledningen till att vi har telomerer är så att cellen inte ska tro att kromosomändarna är ‘double-strand breaks’ och sätta ihop dem, så därför kommer det vara just det som händer. Cellen kommer slå ihop kromosomer slumpmässigt och genom era cellcykler bilda nya double-strand breaks som påverkar genomet helt godtyckligt. Om enzyemt telomeras reaktiveras under denna process kommer cellen få tillba- ka sina telomerer och cellen kan dela sig oändligt många gånger. Vi har en cancer.

Question 10

Q

Hallmarks of cancer: Beskriv angiogenes.

Answer

A

Syre, näringsämnen och avfall kan i vår kropps mikrologiska värld endast färdas ca 3mm genom vävnader, alltså måste alla celler ha en blodkärl inom 3 mm. För att en neoplasi, benign såväl som malign, ska kunna växa bortom ca 3mm i diameter måste neoplasin stimulera angiogenes så tumören kan växa sig större. Dessutom krävs en neoplasi för att kunna metastasera. Det är inte bekräftat men teorin är att det råder här också en homeostas mellan pro-angiogena och anti-angiogena substanser som bestämmer ifall angiogenes ska ske eller inte. De två vanligaste inducerare och hämmare av angiogenes är VEGF och TSP-1 respektive, även här spelar p53 en roll och stimulerar en hämning av angiogenes.

Neoplasier stimulerar angiogenes genom att tumörceller eller in ammato- riska celler utsöndrar pro-angiogena faktorer som kommer antingen a) stimu- lera närliggande blodkärl att skicka utskott mot neoplasin eller b) rekrytera endotelceller från benmärgen och skapar nya kärl (e.d. vaskulogenes). De blodkärl som bildas av en neoplasi är inte som vanliga blod- kärl, de är väldigt läckande, di- laterade och dåligt sammanfogade. Man kan tänka sig att en tu- mörs blodkärl är byggda utan struk- turell tanke eller känsla för vad som är lagom, det ska vara myc- ket blod och kärlen ligger kao- tiskt. En teori man har haft är att om man hämmar angiogenes så kan man hämma utvecklingen av tumö- rer över 2mm, ett läkemedel ut- vecklades med funktionen att den försökte hämma angiogenesen i tu- mörer. Läkemedlet är en antikropp mot VEGFR-2 så mängden pro- angiogena faktorer sjunker. Tyvärr såg man ingen e ekt på överlevnad vid behandling, kortsiktigt gav be- handlingen en normalisering av tu- mörens kärl så de liknade normala kärl i andra vävnader men långsik- tigt bättrades inte prognosen.

Anledningen till att terapin in-
te hjälpte tros vara att cancercellen
känner av den hypoxiska miljön som
orsakas av en något minskad angio-
genes, då packar cellen ihop sina sa-
ker och yttar. Cancerceller övergår
från epitelial form till mesenkymal
och vandrar ut från deras närvaran-
de position till ett bättre ställe där näring och syre nns i större mängd.

Question 11

Q

Hallmarks of cancer: beskriv metasasering.

Answer

A

Angiogenes har en till viktig uppgift för en malign cancers utveckling: det ger cancern förmågan att metastasera till nya vävnader. Vid cancer dör man inte för att tumörcellerna gör någon speci k sak utan för att cancern är på en så dålig plats (e.g. hjärnan) så när den växer till sig är e ekten så illa på kringliggande vävnad att man dör eller att cancern metastaserar sig så mycket att era organ slutar fungera för att cancern äter dem.

När cancerceller metastaserar [se gur 3.12 gör den det antingen ut i de kärl som skapats från angiogenesen eller genom lymfsystemet, cancer som har utvecklats långt brukar metastasera till lokala lymfkärl. När metastaser går ut i blodkärlen brukar de oftast fastna i den första kapillärbädden de går in i, dock ska det noteras att majoriteten av alla metastaser lyckas inte skapa nya tumörer.

Det som får en cancercell att metastasera är om miljön blir ogynnsam (hypoxisk), av in ammation samt av faktorer såsom TGF-β. En tumörcell är först epitelial och genomgår epitelial-till-mesenkymal övergång (EMT), då förlorar cellen sin strukturella polaritet, adhesionsproteiner mm. Då kan cel- len röra sig fritt ut till blodet och tillbaka in igen vid ett senare tillfälle. Då genomgår cellen den motsatta övergången MET.

Question 12

Q

Beskriv hur cancer behandlas samt hur man vill utveckla cancerbehandlingarna.

Answer

A

Idag behandlas cancer på era sätt: genom kirurgi, strålning, cytostatika, och det nns vissa målsökande behandlingar som jagar cancerceller medan de övriga är ospeci ka och tar både cancer och övrig vävnad. Det som är gemensamt för alla de här behandlingarna är att de inte är speci ka för cancer utan skadar hela organismen och trots de framsteg vi har i cancer är prognosen fortfarande ett myntkast om man överlever eller icke.

De absolut viktigaste uppdragen för oss kommer vara att förebygga can- cerprevalensen genom prevention, förbättra behandlingen för den enskilda patienten genom individualiserad behandling samt hitta sätt att detek- tera cancer tidiare i utvecklingen.

Det man försöker göra är att utveckla behandlingar som är 1) målsökan- de för cancerceller och lämnar friska celler ifred, 2) anpassad till den exakta cancerformen, 3) anpassad till individens unika tillstånd och förutsättningar samt 4) kunna upptäcka cancer i tidigare stadier för enklare behandling. För

att uppnå detta måste många problem övervinnas såsom att ha bra analy- tiska metoder för att bedöma en patients tillstånd, en ökad kännedom om cancerns natur för att bättre förstå cancer i detalj, och såklart behandlingar som kan särskilja på målceller och friska celler.

Några idéer för målsökande behandlingar har varit att hämma proteiner som är viktiga för cancerutveckling eller att skapa vaccin så immunförsvaret blir bättre på att bekämpa utvecklingen av tumörceller och så funderar man också på genterapi för att reparera skadade gener. Kort sagt vill man ut- veckla behandlingar mot varje hallmark av cancer, och ju er hallmarks som identi eras destå er mål för behandling nns det.

Question 13

Q

Beskriv cancerprevention.

Answer

A

Det absolut bästa sättet att bekämpa cancer är prevention, ca 1/3 av all cancer kan förebyggas innan den ens uppkommer. All cancer kan inte förebyggas men sett från era perspektiv är prevention den mest kostnadsef- fektiva metoden för att minska förekomsten av cancer. Världshälsoorganisa- tionen satte sig ned nyligen och tittade igenom era rapporter och fastställde tolv vägledningar för att minska förekomsten av cancer.

Använd ej tobak, framför allt rökning
Rök inte hemma
Behåll en hälsosam kroppsvikt
Var aktiv dagligen och begränsa tiden du är sittande
Ät hälsosamt
Begränsa eller undvik alkohol
Undvik mycket sol, i synnerhet för barn
Skydda dig mot cancerframkallande ämnen
Minska radonhalter i ditt hem
Kvinnor: Amning minskar moderns cancerrisk. Undvik hormonbehandling för klimakteriebesvär
Barn: Vaccinering mot Hepatit B och C samt HPV för kvinnor
Delta i screeningprogram

Question 14

Q

Hur diagnosticerar man cancer?

Answer

A

När frågeställningen cancer dyker upp tas patienten igenom era tester för att bedöma saken, man utför kliniska, radiologiska och laborativa under- sökningar men den absolut bästa är cell/vävnadsundersökningar. Att ta en biopsi från den relevanta vävnaden och titta på den under ett mikroskop är guldstandarden för bedömningen av cancer, alla andra avancerade analytiska metoder vi har är hjälpmedel: all cancer bekräftas genom mikroskopet. Själv- klart används histologiska färgningar, immunohistokemi är också en väldigt vanlig metod som används, men i slutändan sker bedömningen genom patologens mikroskop och där kan hen bedöma tumörens typ (ursprung fenotyp), malignitetsgrad (benign/malign) och stadium (in situ/invasiv). De vävnadsprover som tas förvaras sen i para n som har en sekel-lång

hållbarhet eller kan frysas ned och bevarad i -70 grader celsius är provet lagrad ca 20 år. Med para n kan man fortfarande titta på prover från 1940 och kvaliteten är den bästa, det är standard för nästan hela världen. Nack- delen är att det tar minst en arbetsdag att få svar då xeringstiden är lång och molekyler degraderas så DNA, RNA och proteinprover blir dåliga. Med frys- xering är hållbarheten mindre likaså kvalitén på den histologiska bil- den men alla molekyler blir perfekt bevarade och xeringstiden är minimal kanske någon timme för den totala processen.

Som sagt får patologen ett vävnadsprov med en frågeställning om det är cancer, då brukar det ingå speci ka frågor såsom

Cancerfrågeställning
Tumörtyp
Primärtumör eller metastas eller recidiv
Tumörens grad och stadie
Specifika tumöregenskaper

Och då tar patologen främst tag i mikroskopen för att besva- ra detta med en PAD (Patolo- gisk Anatosik Diagnos). Det abso- lut vanligaste tecknet på att en väv- nad är neoplastisk och på vägen till en cancer är att är celler- na är utspridda som en matta och utan någon ordning [se gur 3.14]. På cellulär nivå tittar man istället på en cell och letar ef- ter cellatypi, det har tre känne- tecken: 1) en förstorad cellkärna i förhållande till cytoplasman, 2) en oregelbunden kärna, 3) mörk- färgade zoner där kromatinisering ökat.

Question 15

Q

Beskriv atypiska celler och vävnader.

Answer

A

Om celler kan vara atypiska kan man fråga sig om vävnader också kan vara det, och vi har redan nämnt utseendet av en ‘matta’ men det är ett speci kt fall. Generellt kan man säga att en viktig atypi för vävnader är dyplasi [se sida 266], men även då kan dysplasi vara ofarligt.

Tittar vi på en basalcellspapillom (en typ av hud äck) med frågeställning- en om det är malignt [se gur 3.16] tar man ett vävnadssnitt3 som man sedan tittar på och då det är ett papillom ser vi självklart ett hudlager större än hos resten av huden. Tittar vi på cellerna syns det även att de följer samma mönster som övriga hudceller och är en stark indikator på att papillomet är benign.

Jämför detta med en mera utvecklad dysplasi som blir till en neoplasi och sedan cancer. En neoplasi, eller en grov dysplasi, är samma sak som en cancer in situ [se gur 3.17 T.v.] och kännetecknas av en mera utbred cellatypi och ostrukturerade vävnader men det påminner fortfarande om hudepitel. När en neoplasi utvecklats till en fullbordig cancer [se gur 3.17 T.h.] är detta dock förvärrat och cellerna är helt atypiska och vävnaden påminner inte längre om hud, in ammation kan också förekomma och blodkärl är mer frekventa.

Question 16

Q

Beskriv hur man kan bedöma cancerns fenotyp och ursprung.

Answer

A

En viktig aspekt av patologens jobb är att avgöra varifrån cancercellerna kom och vad för fenotyp de har. att bestämma cancerns ursprung är väldigt viktigt för att avgöra om man hittade primärtumören eller en metastas och fenotypen för att det hjälper en att bestämma vilken celltyp som blev cancero- gen. Till exempel kan vi hitta en tumör i lungan och det är en sekundärtumör från körtelceller i prostatan, dvs en metastaserad prostatacancer. Majorite- ten av alla cancerformer har körtel som fenotyp, så majoriteten cancrar är körtelcancrar (e.d. adenocancer).

Det nns ca 200-250 olika celltyper, så utbudet på cancerformer är väldigt stor. Beroende på organ och var i organet kan man vara olika petig med hur speci k en cell får vara för att vara en egen celltyp (e.g. basala hudceller gentemot apikala hudceller).

För att avgöra var en tumör kommer ifrån använder man sig ofta av immunhistokemi, där man har några markörer för speci ka vävnader [se gur 3.18] kan man testa en tumör för att se om dess celler kommer från nervceller, muskelceller, celler i prostata mm.

Immunhistokemi kan även användas för att se efter cancerogena föränd- ringar celler som skulle tyda på att något är fel. Exempelvis om man har en hud äck och det är histologiskt svårt att urskilja om den är malign (mela- nom) eller benign kan man färga den [se gur 3.19] immunhistokemiskt för protein Ki67, en markör som tyder på aktiv proliferation.

Förekomsten av särskilda proteiner kan även användas för att förutspå e ektiviteten för olika behandlingar. Om vi tar bröstcancer som exempel kan cancercellerna överuttrycka antingen östrogenreceptorer eller progesteronre- ceptorer, det kan undersökas immunhistokemiskt och avgöra ifall man ska använda sig av östrogen-riktad eller progesteron-riktad terapi.

Question 17

Q

Beskrivhur man bedömmer en tumörs stadier.

Answer

A

Ett av de första frågorna en patient kan tänkas ställa sin läkare när de får höra att det nns en malign tumör är hur illa är det? För att kunna ge en god prognos måste vi därför kunna bedöma cancerns tumörstadium, dvs vi måste kunna räkna ut hur långt en cancer har utvecklats.

Det nns tre egenskaper som man tittar på hos en tumör när man

bedömer dess stadium, dessa är

Primärtumörens invasion av vävnaden och förhållande till organ och vävnader

De bedöms med varsin en- het som gemensamt kallas TNM- klassi cering. Primärtumören får enheten T0-T4 där T0 är ingen tu- mör och ju värre invasion desto hög- re si ra får den, lymfogen metastase- ring klassas med NX, N1 och N2 där NX är opåvisad metastasering och N1 är påvisad metastasering (N2 är när era lymfknutor drabbats), och hematogen spridning med MX-M1 där MX är opåvisad metastas, M0 är bekräftad ingen metastas och M1 är bekräftad metastas. Om en patient får bedömningen M1 har hen sanno- likt även N1 då lokala lymfkärl blir i praktiken alltid drabbade innan en värre metastasering.

Lymfogen metastasering - Tumörspridning via lymfsystemet till lokala lymfknutor

Hematogen metastasering - Tumörspridning via blodkärl De bedöms med varsin en- het som gemensamt kallas TNM- klassi cering. Primärtumören får enheten T0-T4 där T0 är ingen tu- mör och ju värre invasion desto hög- re si ra får den, lymfogen metastase- ring klassas med NX, N1 och N2 där NX är opåvisad metastasering och N1 är påvisad metastasering (N2 är när era lymfknutor drabbats), och hematogen spridning med MX-M1 där MX är opåvisad metastas, M0 är bekräftad ingen metastas och M1 är bekräftad metastas. Om en patient får bedömningen M1 har hen sanno- likt även N1 då lokala lymfkärl blir i praktiken alltid drabbade innan en värre metastasering.

Detta kan självklart göras krång-
ligare, primärtumören kan bedömas i mera detalj och få benämningen Tis vilket är cancer in situ eller Ta som är papillärt växande cancer dvs att can- cern växer som et utskott. För att en tumör ska få graderingen T1 ska den ha passerat basalmembranet och rört sig in i submucosan. Därefter får den gra- den T2 om den passerat submucosan och börjar gå in i muskellagret. Sen kan man få graden T3a eler T3b beroende på om tumören har passerat delvist eller helt genom muskellagret. Sen får man graden T4a eller T4b beroende på hur långt in i resten av den underliggande vävnaden tumören tar sig.

Den bedömning patologen ger med TNM-systemet korrelerar starkt med överlevnadsprognosen, t.ex. kan man använda TNM-systemet för att dela coloncancer i fyra stadier. Överlevnadsprognosen för fem år kan då variera kraftigt, se tabell 3.2.

Question 18

Q

Beskriv hur man bedömer en tumörs malignitetsgrad.

Answer

A

När patologen bedömmer tumörstadiet har hen redan gjort bedömningen att tumören är malign och behöver åtgärdas, men vi har även benigna tumörer och det är viktigt att urskilja dem från de allvarliga. Malignitetsgradering är ett sätt att bedöma en tumörs tendens till att utveckla cancer och bygger framför allt på tumörens histologiska morfologi.

De egenskaper som en patolog bedömer är

Tumörens di erentieringsgrad
Tumörens morfologi - både vävnadsatypi och cellatypi
Tumörens tillväxt, om den visar tecken på att vara invasiv
Tumöregenskaper - såsom nekroser eller angiogenes

Di erentieringsgrad spelar alltid en roll för tumörens aggressivitet, som vi har upprepat kännetecknas maligna tumörer av att vara lågt di erentierade (e.g. närmare stamcell än nervcell) och det känns igen på att odi erentierade celler saknar regelbundenhet, blir atypiska och bildar ingen ordentlig vävnad. Detta är inge en binär bedömning utan det är en gråskala från hög till låg di erentieringsgrad. Det nns ganska få generella metoder för att bedöma en tumörs maligni- tetsgrad, vi tittar på prostatacancer och bröstcancer.

Tumörer från prostatan bedöms enligt Gleasons graderingssystem som har en visuell och en deskriptiv förklaring för hur malign en prostatatu- mör är. Systemet bygger på 5 grader av morfologi från vanlig prostatavävnad till en tumör med tydlig angiogenes och cellatypi, bedömningen görs genom att välja två grader som man känner att ens prov stämmer in på och summe- ra dem (e.g. grader 4 + 5 eller 3 + 3) så man får en si ra ‘GSx’ som ligger mellan 2 och 10 där 10 är mest malign.

Ställer man diagnoser med Gleasons system mot överlevnaden över tid ser man att mellan GS6 och GS7 händer något och prognosen sjunker rejält, har man en GS6 eller mindre så har en man med prostatacancer goda (över 80%) chanser att leva 10 år efter diagnosen och sannolikt längre än så. Har man dock en GS7 ellerh högre är dödligheten mycket högre och 5-årsprognosen är 50% för de med GS7, de med GS9 och GS10 har ännu sämre chanser.

För bröstcancer använder man Nottinghammodellen, även kallad Elston- Ellis graderingssystem. Det här systemet bedömer tre egenskaper hos en brösttumör och ger varje 1-3 poäng och sedan summeras allt till ett tal mel- lan 3-9 poäng. Beroende på tal hamnar tumören i grad I (3-5p), II (6-7p) eller III (8-9p).

De tre egenskaper som man bedömer är den tubulära strukturen, cellulär atypi, och mitosfrekvensen. För varje egenskap och poänggivning nns det då en metod för att bestämma hur många poäng en tumör ska få.

Question 19

Q

Molekylärpatologi är för närvarande framför allt användandet av molekyla- nalys för att se unika egenskaper hos celler, deras proteiner, genom och dess byggstenar. Molekylanalyser bygger på t.ex. FISH för att kunna uttala sig om cellers egenskaper på molekylnivå och har varit mycket användbart för att kunna se små skillnader mellan olika cancercellers utveckling. Idag har man även försökt använda dessa metoder för att identi era unika proteiner på cancerceller som kan vara måltavlor för en riktad behandling. Berätta vad man har hittat.

Answer

A

Det man har upptäckt är att cancerceller uttrycker proteiner samma pro- teiner som nns på andra kroppsegna celler men de är ofta muterade med små förändringar som gör att de sticker ut i både funktion och detektion. Framför allt är det tyrosinkinasreceptorer som utgör dessa muterade pro- teiner, det är inte konstigt då majoriteten av de signalvägar som stimulerar celltillväxt bygger på TKR. TKR på cancerceller har ofta mutationer som gör att de blir överaktiva eller permanent aktiva och det kan vi nu urskilja från normalt fungerande TKR. Genom att inhibera speci kt dessa muterade proteiner kan man sänka cancerns utveckling och göra en riktad behandling med mycket mindre bie ekter.

Ett av de första läkemedlen som riktade sig till muterade proteiner var glivec, en TKR-hämmare speci k för GIST. Alla cancertyper visar egna tendenser till mutation och unika receptorer som de vill mutera med en viss mutation, så alla cancerformer behöver unika TKR-hämmare. GIST är en tumör i tar- men med mesenkymal ursprung och går det för lång tid når det ett stadie då den blir inoperabel. Hos GIST upptäckte man att TKRen c-KIT som var muterad och permanent aktiverad, genom en gain of function mutation ck c-KIT förmågan att bli aktiv hela tiden vilket orsakar tumörtillväxten.

TKR arbetar genom att fosforylera ett protein med en fosfat-grupp från en ATP så proteinet aktiveras. Glivec är en ATP-liknande molekyl så den binds av TKR istället för ATP och sitter fast permanent, vilket e ektivt stänger av den receptorn permanent.

När man gav personer med inoperabel GIST en till två tabletter glivec dagligen (400-800 mg) såg man en 56-80% respons till behandlingen och tu- mören gick från att vara stor och tydlig till liten och minst sagt operabel. Detta var efter 4 veckors behandling.

Detta var enormt, medianöverlevnaden för personer med grov GIST är 9 till 12 månader, med glivec levde mer än 80% efter mer än ett år.

Tyvärr kommer alltid en seger med en förlust och de cancerceller som var lite resistenta mot glivec gynnades och cancern blev resistent av selektionstrycket. Observera att resistensen endast uppkommer som en sekundär mutation till den mutation som gjorde cancern mottaglig för glivec.

Ett liknande försök gjordes mot EGFR i cancer, då utvecklade man två typer av hämmare: antikroppar som binder som ligander till EGFR och proteiner som binder till den ATP-bindande ytan likt glivec. Tittar man på koloreak- talcancer uttryckts muterade EGFR på 60-90% av alla cancerceller. Tyvärr hade dessa läkemedel inte samma imponerande e ekt som glivec, förbättring- en var med några få procentenheter och medelöverlevnaden steg med några månader.

Det man kom underfund med var att bara vissa patienter har nytta av be- handlingen, vissa personer med rätt mutationer svarar bra på behandlingen men majoriteten svarar inte så mycket. Så molekylära behandlingar funkar bara för en subtyp av patienter med en viss cancer.

Brainscape's Knowledge GenomeTM

Sammanfattningen s. 354 - 377 Flashcards

Brainscape's Knowledge Genome^TM