Tumores hipofisários

Question 1

Adeno-hipófise (anterior)

Answer 1

ACTH
GH
TSH
FSH e LH
Prolactina

Question 2

Neuro-hipófise (posterior)

Answer 2

Oxitocina

Vasopressina/ADH - hormona anti-diurética

Question 3

MEN1

Answer 3

Hiperpara 1o + tumores neuro-endócrinos, nastro-pancreáticos + tumores hipofisários

Question 4

AIP

Answer 4

Familial Isolated Pituitary Adenoma

Question 5

− Clínica:
o Funcionante – Se produz alguma hormona em excesso e isso se traduz em
sintomatologia
o Não funcionante
− Imagiologia:
o Microadenoma – se < 1cm
o Macroadenoma – se > 1 cm
o É ainda importante compreender a localização do tumor:
▪ Apenas intra-selar
▪ Para-selar – invade os seios cavernosos
▪ Supra-selar – comprime o quiasma óptico
▪ Totalmente invasivo – invade seios cavernosos, artéria carótida
interna…

Answer 5

.

Question 6

Tumores funcionastes mais frequentes:
Prolactinoma
Somatotrofinoma - acromegália
Corticotrofinoma - doença de Cushing

Answer 6

.

Question 7

Hiperprolactinemia

Answer 7

• gravidez, stress, atividade sexual
• anti-hipertensores, anti-depressivos, anti-psicóticos, metoclopramida, risperidona
• síndrome ovário poliquístico - macroprolactona
• lesão da haste - bloqueia dopamina -> hiperprolactinemia

efeito de hook: o laboratório tem de fazer diluições progressivas, de modo a fazer um doseamento verdadeiro
Tipicamente isto sucede em tumores que produzam prolactinas > 1000

Macroprolactina, aqui temos um valor falsamente elevado de prolactina. Isto sucede porque normalmente a prolactina circula no nosso sangue na forma monomérica, contudo, ela é capaz de formar agregados com a IgG, formando partículas progressivamente maiores, denominadas de big prolactinas ou big big prolactinas - diz-se positivo se >60% da prolactina em circulação for esta macromolécula.

Question 8

A terapêutica dos prolactinoma, ao contrário dos restantes tumores da hipófise, é principalmente uma terapêutica médica. Não existe habitualmente necessidade de cirurgia, pois mesmo tumores muito grandes, que comprimam quiasma óptico etc, respondem muito bem à terapêutica médica. Utilizam-se agonistas da dopamina, que controlam a secreção de prolactina, reduzem o tamanho do tumor e permitem restaurar a função gonadal:

Answer 8

− Bromocriptina
o Toma diária
o Ligeiramente associada a mais reações adversas, principalmente gastrointestinais e hipotensão, motivo pelo qual habitualmente se inicia a toma à noite

− Cabergolina
o Toma semanal
o Não está associada a risco aumentado de valvulopatia

Question 9

Manifestações da prolactina

Answer 9

Excesso de prolactina -> inibição das gonadotrofinas -> diminuição da testosteona -> diminuição do líbido e disfunção erétil

Question 10

Acromegália

- definição, etiologia e clínica

Answer 10

Excesso de hormona do crescimento (GH)
Em idade pediátrica - gigantismo
-> macroadenomas (atraso no dx entre 7 a 10A)

Etiologia:

• adenoma hipofisário
• secreção ectópica de GHRH
• secreção ectópica de GH

Se a hiperprodução ocorrer depois do encerramento das cartilagens de conjugação, o indivíduo terá acromegália, que se caracteriza por proeminência do osso frontal, da pirâmide nasal, macroglossia, afastamento do espaço interdentário e espessamento do tecido subcutâneo das extremidades (aumento das dimensões da mãos e dos pés), sendo frequente os doentes queixarem-se que têm de trocar de aliança ou que o número do calçado aumentou.

Question 11

Acromegália

- MCDTs

Answer 11

GH elevada
IGF-1 elevada
PTGO com GH e glicémia 0, 30, 60, 90 e 120 min (nadir de GH >0,4 ng/ml)

RMN - exame de eleição

Question 12

Acromegália

- TTO

Answer 12

TTO com cirurgia transfenoidal

TTO médico qd o doente não fica curado com a cirurgia:

− Análogos da somatostatina: Octreótido, Lanreótido
o Inibem a produção de GH
o Administrados por via intramuscular ou subcutânea profunda, a cada 4-6 semanas
o São muito dispendiosos (cerca de 1000€ cada injeção)

− Agonistas da dopamina: Bromocriptina, Cabergolina
o São usados para o tratamento do prolactinoma → podem ser usados na acromegália, mas têm resultados muito mais diminutos (resposta em cerca de 15% dos casos apenas)

− Antagonistas dos recetores de GH: Pegvisomant
o Uns dos fármacos mais eficazes
o Como reação adversa pode levar ao aumento das transaminases
▪ Sendo que um aumento superior a 3-4x pode implicar a suspensão do fármaco

Quando a cirurgia não é eficaz e temos tumores de grandes dimensões ou tumores que continuam a crescer, pode ponderar-se radioterapia. A radioterapia é eficaz, contudo a grande desvantagem é que o efeito não é imediato, levando cerca de 2 anos até começarem a surgir resultados (durante estes 2 anos habitualmente faz-se terapêutica médica, para ir tentando controlar a doença)

Question 13

Doença de Cushing

Answer 13

Doença de Cushing: tumor hipofisário que produz ACTH em excesso
vs
Síndrome de Cushing: todas as situações que cursam com hipercortisolismo (ex. adenoma da suprarrenal)

Question 14

Doença de Cushing - dx

Answer 14

1. Excluir a toma de corticoides exógenos → causando Cushing iatrogénico;

2.Confirmar hipercortisolismo (se 2 ou + provas positivas):
a. Cortisol urinário na urina das 24h
i. Tipicamente está 2-3x aumentado num doente com síndrome de
Cushing

b. Cortisol salivar ou sério à 00h00 (habitualmente salivar porque a colheita é mais
fácil em ambulatório)
i. É à meia-noite que
fisiologicamente o nível de cortisol endógeno deveria ser mais diminuído
1. O pico (valor mais elevado) num indivíduo saudável é entre as 8h e as 9h da manhã

c. Teste de supressão com 1mg de dexametasona (= 2cp entre as 23h/00h, a medição é efetuada na manhã seguinte, entre as 8h/9h)→num indivíduo saudável, a toma de glucocorticoides exógenos induz a supressão do eixo, havendo diminuição do cortisol
i. Se doente com Cushing não existe supressão do eixo, mantendo-se a produção exagerada de corticoides

Cortisol sérico <1,8 ug/dL -> excluir dx
Cortisol >=1,8 e < 5 ug/dL - > duvisoso
Cortisol >=5 ug/dL -> Positivo

3. Etiologia - estímulo hipofisário ou supra-renal
   a. Níveis de ACTH

ACTH
<10 - >S.Cushing ACTH-independente -> TC abdominal
10-20:
Reavaliar ACTH ou Teste CRH
-> ACTH <20 pg/ml -> S.Cushing ACTH-independente
-> ACTH >20 pg/ml -> S. Cushing ACTH-dependente -> RM esfeno-selar, Prova CRH, Prova DXM dose forte

Question 15

TTO - Doença de Cushing

Answer 15

1a linha - cirurgia via transfenoidal-» RT -» Suprarrenalectomia bilateral (S. Nelson - aumento do tumor da hipófise em consequência de adenoidectomia bilateral ou tumor curar de forma espontânea) -» TTO médico (metopirona, cetoconazol, mifepristona ou pasireotido)

Question 16

Efeito de massa

Answer 16

Por compressão do quiasma ótico → alterações visuais, sendo o mais típico uma hemianopsia bitemporal
Se invadir os seios cavernosos → comprometimento do III par, com ptose palpebral ou do VI, com diplopia
Se estiramento da dura-máter→cefaleias
Se envolvimento do V par → parestesias da face (mais raro devido à localização mais inferior deste par craniano)

Question 17

Hipopituitarismo

Answer 17

Compressão/destruição da hipófise normal
Compressão da haste (interrupção eixo vasculonervoso)
Consequência da apoplexia hipofisária

A maior parte dos doentes com tumores hipofisários que chegam à consulta de endocrinologia já têm défices de todas estas hormonas, e ao iniciar a reposição deve-se sempre iniciar primeiro a hidrocortisona e só depois a levotiroxina!!! Se se der primeiro a levotiroxina, há um aumento do metabolismo do doente, que a hidrocortisona não consegue acompanhar.

O doente deve também ser avisado que se ficar doente (febre, diarreia, etc) deve aumentar a dose de hidrocortisona (2-3x); se tiver vómitos e não conseguir ingerir a medicação por via oral, deve dirigir-se ao SU para fazer medicação EV

Question 18

Apoplexia hipofisária

Answer 18

Ocorre quando há uma hemorragia ou um enfarte súbito da hipófise
TC - situação aguda (24 a 48h)
RM - fase srubaguda (4 a 30d) - deteta hemorragia e relação do tumor com estruturas vizinhas

Doente clinicamente queixa-se de uma cefaleia súbita e intensa e pode estar associado a alterações visuais e alterações da consciência

TTO:
Se o doente não tiver sinais neuro-oftalmológicos graves e não tiver deterioração do estado de consciência, pode optar-se por tratamento conservador: reposição hidro-eletrolítica, hidrocortisona e vigilância. Se quadro grave, há indicação para tratar cirurgicamente.

Question 19

TTO - panhipopituitarismo

Answer 19

GH - Dada hormona recombinante do crescimento
LH e FSH: Mulher - estrogenio + progesterona; Homem - testosterona
ACTH - hidrocortisona ou prednisolona
TSH - Levotiroxina
Prolactina - não há tto
Vasopressina - DDAVP

Question 20

Causas congénitas de hipopituitarismo

Answer 20

• PIT-1: mutações deste gene anulam a diferenciação das células progenitoras da hipófise em células produtoras de TSH, GH e prolactina, causando uma deficiência destas hormonas.
• PROP-1: a mutação do gene da proteína profeta do PIT-1 leva à carência de TSH, GH,
prolactina e gonadotrofinas.

Question 21

Síndrome de Sheehan

Answer 21

Durante a gravidez, por acção dos estrogénios produzidos pela placenta, existe uma hiperplasia dos lactotrofos e, portanto, um aumento de volume da hipófise. Se, durante o parto, ocorrer uma hemorragia abundante e a volémia não for reposta, haverá choque e, como resposta a este último, uma vasoconstrição para tentar manter a tensão arterial. Como a hipófise está hiperplasiada, a vasoconstrição dos vasos hipofisários leva isquémia, a necrose e hipofunção do tecido hipofisário (hipopituitarismo) – necrose hemorrágica da hipófise.

Question 22

Causas genéticas dos adenomas hipofisários:

Answer 22

Os adenomas hipofisários são esporádicos em 95% dos casos, sendo que em 5% dos casos são familiares. Estes últimos compreendem vários síndromes:
• MEN-1 (doença dos 3 P), em que existem tumores na hipófise, paratiroide e no pâncreas.
• FIPA (familial isolated pituitary adenomas) são tumores produtores de hormona de crescimento
ou de prolactina.
• MEN-4 (2P), em que há tumores da paratiróide e da hipófise.
• Síndrome X-LAG, em que existe uma duplicação do gene GPR101 no cromossoma X, que leva a uma situação de acrogigantismo1.
• Complexo de Carney, caracterizado por hiperpigmentação cutânea, mixomas, tumores endócrinos (testículos, suprarrenais, hipofisários, acromegália, prolactinomas e tumores da hipófise) e schwanomas.
• Síndrome paraganglioma/feocromocitoma, caracterizado por tumores hipofisários, tumores das glândulas das suprarrenais e tumores gástricos.

Esporádicos
• Mutações do gene Gs alfa estão presentes em cerca de 40% dos adenomas hipofisários produtores da hormona do crescimento e no Síndrome de McCune Albright (displasia óssea que cursa com hiperpigmentação cutânea, manchas de café au lait e hiperfunção de várias glândulas endócrinas, como as gónadas, hipófise, tiróide e córtex das suprarrenais).
• Em cerca de 35% dos casos de adenomas secretores de ACTH, observam-se mutações do gene USP8, (síndrome de Cushing) que levam a um aumento da sinalização pela via do EGF.

Question 23

S. Haste Hipofisária

Answer 23

Ocorre aquando da compressão da haste hipofisária por parte de um tumor. Nesta situação, deixa de haver passagem da prolactina a partir do hipotálamo para hipófise e, sendo a dopamina um fator inibitório da prolactina, deixa de haver inibição da prolactina, pelo que vamos ter hiperprolactinemia.