Transplantologia Flashcards
Jak oznaczymy HLA pacjenta? (4 metody) - ocena genotypu
- PCR-SSP (SSP - sequence specific primers)
- PCR-SSO (SSO - sequence specific oligonucleotide probes)
- > niska i średnia rozdzielczość, wystarczająca w TN
- Sekwencjonowanie SBT
- > wysoka rozdzielczość - w PKK
-NGS (sekwencjonowanie nowej generacji)
PCR-SSP (SSP - sequence specific primers) w oznaczaniu HLA pacjenta
Amplifikacja DNA pacjenta z parami starterów dla określonych alleli HLA -> rozdział elektroforetyczny produktów -> analiza
PCR-SSO (SSO - sequence specific oligonucleotide probes) w oznaczaniu HLA pacjenta
Amplifikacja długiego fragmentu genu HLA (najczęściej ekson 2 i 3) -> określenie obecności konkretnych alleli poprzez ich hybrydyzację ze specyficznymi sondami
Nośniki tych sond: membrany nitrocelulozowe, płytki polistyrenowe, kulki lateksowe
Sekwencjonowanie SBT w oznaczaniu HLA pacjenta
Typowanie wysokiej rozdzielczości i poszukiwanie nowych alleli.
Amplifikacja DNA pacjenta z użyciem normalnych nukleotydów i znakowanych fluorescencyjnie zmodyfikowanych dideoksynukleotydów (ddNTP)
->włączenie tych ddNTP do nowej nici -> zakończenie tworzenia nowej nici w każdej możliwej pozycji zasady
Rozdział elektroforetyczny powstałych amplikonów (np. w kapilarach) i identyfikacja nukleotydów na podstawie fluorescencji
NGS (sekwencjonowanie nowej generacji) w oznaczaniu HLA pacjenta
Zastępuje SBT
Izolacja i stworzenie biblioteki DNA, amplifikacja matrycy i równoległe sekwencjonowanie milionów krótkich sekwencji DNA (35-100pz) w każdym pomiarze
NGS (sekwencjonowanie nowej generacji) w oznaczaniu HLA pacjenta - zalety
Analiza całego regionu HLA a nie tylko wybranych regionów i ogromna przepustowość (możliwość pełnego typowania wielu próbek jednocześnie)
Rozdzielczości typowania HLA (3)
Typowanie niskiej rozdzielczości - ustalenie grupy alleli o zbliżonej sekwencji
Przykładowy zapis: A*02 gdy typujemy locus A -> występuje u pacjenta allel z grupy odpowiadającej specyficzności serologicznej A2
Gwiazdka = typowanie molekularne
Średnia rozdzielczość
Wysoka rozdzielczość - jednoznaczna identyfikacja allelu HLA kodującego konkretny antygen HLA
Przykładowy zapis: A*02:01 (kolejne cyfry wskazują na polimorfizm występujący w regionach niekodujących)
Przeszczep autologiczny = autoprzeszczep to sytuacja gdy
Dawcą i biorcą jest ta sama osoba - nie trzeba wykonywać typowania HLA (TN i PKK)
Przeszczep izogeniczny = syngeniczny to sytuacja gdy
Dawca i biorca są innymi osobami, ale identycznymi pod względem genetycznym = bliźnięta jednojajowe (TN i PKK)
Przeszczep allogeniczny = alloprzeszczep to sytuacja gdy
Dawca i biorca są osobnikami tego samego gatunku, ale odmiennymi genetycznie:
-przeszczepy od dawców spokrewniownych (rodzinnych)
-niespokrewnionych
(TN i PKK)
Jakie rodzaje przeszczepów wyróżnia się w przeszczepach narządowych? (2)
od dawców zmarłych (cadaver)
i żywych
Przeszczep ksenogeniczny=heterologiczny to sytuacja gdy
jest przeszczepienie między osobnikami należącymi do różnych gatunków:
-przeszczepy zgodne (concordant) - od osobnika bliskiego filogenetycznie (np. od myszy do szczura)
-przeszczepy niezgodne (discordant) - przy dużej odległości filogenetycznej (np. od świni do pawiana)
(TN)
Jakie przeszkody są w ksenotransplantacjach?
- reakcja nadostrego odrzucania
- brak indukcji tolerancji immunologicznej
- ryzyko przeniesienia wirusów
Metody stosowane w oznaczaniu HLA: (5)
Typowanie serologiczne (CDC) - ocena ekspresji antygenów HLA na powierzchni komórek w obecności dopełniacza+analiza w mikroskopie świetlnym
Ocena genotypu: PCR-SSP, PCR-SSO, SBT, NGS
Kiedy zgodność HLA między dawcą a biorcą musi być szczególnie wysoka?
W transplantacji komórek krwiotwórczych
Poszukiwanie dawcy komórek krwiotwórczych w rodzinie
Pierwszy etap poszukiwań dawcy
Rodzeństwo ma 25% szans na zgodność
Analiza haplotypów w rodzinie celem potwierdzenia zgodności
Typowanie wstępne(tak się nazywa) - oznaczenie loci HLA-A, -B, -DRB1 na poziomie niskiej rozdzielczości
Gdy mamy zgodne rodzeństwo (tzw. dawca optymalny) -> typowanie potwierdzające (weryfikujące) z niezależnej próbki krwi, w tym samym lub poszerzonym zakresie
Poszukiwanie dawcy komórek krwiotwórczych - dawca niespokrewniony
Oczekiwana zgodność w zakresie HLA-A, -B, -C, -DRB1, -DQB1 na poziomie alleli
Szukamy dawcy tzw. 10/10 - jak go nie znajdziemy - szukamy dawcy alternatywnego
Poszukiwanie dawcy komórek krwiotwórczych - dawca alternatywny
Np:
- haploidentyczny dawca rodzinny (zgodny z biorcą w obrębie co najmniej jednego haplotypu
- krew pępowinowa (zgodna lub częściowo niezgodna)
- częściowo niezgodni dawcy niespokrewnieni (np. 9/10, 8/10)
Co wpływa na losy przeszczepu? (6)
- HLA - najważniejsze antygeny transplantacyjne
- mHA = słabe antygeny zgodności tkankowej
- wiek i płeć dawcy i biorcy
- status wirusologiczny (np. CMV) dawcy i biorcy
- ekspresja receptorów immunoglobulinopodobnych (KIR = killer cell immunoglobulin-like receptors)
- polimorfizm pojedynczych nukleotydów (SNP)
Możliwe konsekwencje różnic między dawcą a biorcą:
- choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD)
- reakcja przeszczep przeciwko białaczce (GvL, GvT, graft vs tumor)
Czy odrzucanie przeszczepu w transplantacji komórek krwiotwórczych występuje często?
Nie - to wynika głównie z stosowania immunosupresji
Czy istnieją przeciwciała anty-HLA?
Tak, są preformowane lub tworzone po przeszczepieniu - mogą uszkadzać przeszczep
4 Formy GvHD (przeszczep przeciwko gospodarzowi)
- Ostra klasyczna (aGvHD = acute) - ujawnia się w ciągu 100 dni od przeszczepienia
- Ostra opóźniona - po 100 dniach od przeszczepienia, ale nie ma cech formy przewlekłej
- Przewlekła klasyczna (cGvHD = chronic) - występuje w dowolnym czasie, skutkuje dysfunkcją układu immunologicznego w późniejszym terminie
4.Overlap syndrome - współwystępowanie ostrej i przewlekłej GvHD
Pierwszy etap aGvHD
Aktywacja komórek APC biorcy (kom. prezentujące antygen) wynikająca z kondycjonowania biorcy.
Kondycjonowanie niszczy tkanki biorcy -> uwalniają się:
- cytokiny prozapalne,
- DAMP (wzorce molekularne związane z uszkodzeniem),
- PAMP (związane z patogenami pochodzące z mikrobiotomu przewodu pokarmowego)
- chemokiny - działają jako “damage signals”, są odpowiedzialne za aktywację APC
Drugi etap aGvHD
Aktywacja allogenicznych limfocytów T(=dawcy) przez APC biorcy w węzł. chłonnych w wyniku rozpoznania komórek biorcy jako “obcych” (różnice w HLA, mHA itd)
->limfocyty dawcy proliferują, różnicują się (Th1, Th17), migrują do tkanek
Trzeci etap aGvHD
Destrukcja tkanek w wyniku aktywacji limfocytów dawcy (cytotoksycznych i komórek NK), aktywacji makrofagów i uwalniania cytokin prozapalnych.
Jakie komórki obejmuje ostra GvHD?
Komórki warstwy podstawnej naskórka
Komórki nabłonkowe przewodu pokarmowego
Komórki wątroby
aGvHD w skrócie
Faza indukcji - aktywacja APC biorcy, aktywacja limf. T CD4+ dawcy, proliferacja i różnicowanie limf. dawcy
Faza efektorowa - destrukcja tkanek gospodarza
Objawy skórne aGvHD
rumień plamisto-grudkowy przede wszystkim na dłoniach i stopach, ale może rozprzestrzeniać się w inne miejsca
Objawy aGvHD z p.pok
bóle jelit, wymioty, biegunki
Zaburzenia funkcji wątroby w aGvHD
narastająca żółtaczka, wzrost poziomu aminotransferaz(ALT,AST) i alkalicznej fosfatazy(ALP) we krwi
cGvHD - patofizjologia
Zaburzenia mechanizmów tolerancji centralnej (to wynika z kondycjonowania lub wcześniejszego rozwoju aGvHD -> zniszczenie grasicy)
Zaburzenia mechanizmów tolerancji obwodowej
Zaburzenia mechanizmów tolerancji obwodowej w cGvHD
Np:
- zaburzone różnicowanie Treg
- zaburzona równowaga Th1/Th2
limfocyty B w cGvHD
aktywacja limfocytów B, wzrost poziomu autoprzeciwciał i czynnika BAFF(B-cell activating factor)
-to koreluje z ciężkością przebiegu choroby
Objawy w cGvHD
Układy: oddechowy, pokarmowy, krwionośny itd
Skala zmian jest ogromna
Przebieg przypomina ciężkie choroby autoimmunizacyjne
Różnica między GvHD a GvT=GvL
W GvT odpowiedź skierowana przeciwko komórkom białaczki (komórkom nowotworu) jest reakcją OCZEKIWANĄ i zmniejszającą szansę na nawrót choroby pierwotnej
Co ma główną rolę w procesie GvL (jakie komórki)
limfocyty T dawcy (CD8+ i CD4+) rozpoznające komórki białaczki jako obce
Komórki mające udział w GvL
- limf. T dawcy CD8+ i CD4+
- kom. NK (ulegają aktywacji, niszczą komórki nowotworowe o obniżonej ekspresji klasycznych antygenów HLA)
Od czego zależy cytotoksyczność kom. NK w GvL
Od równowagi między pobudzeniem hamujących a aktywujących receptorów tych komórek
Co wpływa na nasilenie cytotoksyczności kom. NK w GvL?
Na nasilenie cytotoksyczności wpływa tzw. licencjonowanie komórek NK = równoczesne występowanie hamujących receptorów KIR i odpowiadających im ligandów (cząsteczek HLA klasy I)
Tylko licencjonowane komórki NK wykazują silne oddziaływanie cytotoksyczne przeciwko kom. nowotworowym
(te nielicencjonowane bardzo słabo oddziałują)
Sposób na wzmocnienie reakcji GvL w klinice
Transfuzje limfocytów dawcy = DLI
Optymalny dobór dawcy i biorcy w zakresie HLA a GvHD i GvL
służy zminimalizowaniu wystąpienia GvHD
nie sprzyja indukcji GvL
Dobór biorcy do przeszczepu unaczynionego - jaka jedna różnica między tym a HSCT
Znalezienie biorcy dla dawcy(najczęściej zmarłego), a nie na odwrót…
Bezpieczny czas zimnego niedokrwienia dla serca, wątroby, płuca, jelit, nerki
serce - 4h
wątroba - 8h
płuco i jelita - 6h
nerki - nie dłużej niż 40h
Przeszczepienia których narządów nie uwzględniają doboru HLA?
serce, wątroba, płuco, jelita - bo krótki bezpieczny czas zimnego niedokrwienia
W przeszczepieniu jakich narządów oznaczamy HLA?
nerki i trzustki
Transplantacje nerek - co robimy na początku?
- Oznaczenie grupy krwi (AB0) dawcy i biorców
- Mamy dawcę, ustalamy jego HLA i szukamy biorcy o jak najmniejszej liczbie NIEZGODNOŚCI w zakresie HLA (klasa I: A, B; klasa II: DRB1)
Transplantacje nerek - Co ma większe znaczenie w immunizacji przeszczepem - liczba niezgodnych czy zgodnych HLA?
Niezgodnych
Transplantacje nerek - Brak niezgodności w jakim HLA jest szczególnie ważny w przeszczepieniu nerki?
HLA-B i -DR
Transplantacje nerek - Co jest brane pod uwagę w polskim systemie alokacji przy wybiorze biorcy nerki?
- HLA
- brak dostępu do dializ
- wiek biorcy
- łączny czas dializ
- poziom PRA (preformowanych p/c)
- utrata wcześniejszego przeszczepu
- równoczesna transplantacja innego organu
Transplantacje nerek - Poziom PRA - co to?
Poziom preformowanych p/c, określa stopień immunizacji biorcy przeszczepu, jest rutynowym badaniem
Transplantacje nerek - Poziom PRA - jak się bada
Test oparty na cytotoksyczności zależnej od dopełniacza (CDC)
-surowica biorcy testowana wobec limfocytów co najmniej 30 dawców panelowych w obecności dopełniacza
Transplantacje nerek - Poziom PRA a szansa na przeszczepienie
> 80% - znaczy że biorcy uczuleni;
- mają mniejszą szansę na przeszczep,
- przeszczepienie jest obarczone wysokim ryzykiem odrzucenia(zależnym od p/c) i gorszym przeżyciem przeszczepu
Transplantacje nerek - Co pozwala na zdefiniowanie akceptowalnych niezgodności?
Ocena u biorcy obecności p/c anty-HLA swoistych dla dawcy (tzw. DSA - donor specific antibodies)
Można dzięki temu zdefiniować dopuszczalne różnice w ekspresji HLA dawcy i biorcy, przeciwko którym biorca nie wykształcił p/c.
Jednocześnie definiowane są nieakceptowalne niezgodności.
Transplantacje nerek - Ocena swoistości p/c anty-HLA wykonywana jest testami… - co umożliwiają, a czego nam nie dadzą?
tzw. fazy stałej (ELISA, technologia Luminex) - umożliwiają określenie swoistości i klasy p/c (IgG, M), ale nie dają informacji o możliwości wywołania reakcji cytotoksycznej/wiązania dopełniacza
Transplantacje nerek - mamy akceptowalny HLA, co dalej w doborze biorcy?
Próba krzyżowa między wybranymi biorcami a dawcą:
Odpowiada na pytanie czy w aktualnej surowicy biorcy są obecne p/c przeciwko limfocytom tego konkretnego dawcy
Wynik ujemny stanowi warunek przeszczepienia nerku lub trzustki (czasem innych narządów)
Transplantacje nerek - Transplantacja przy dodatniej próbie krzyżowej może skutkować:
Nadostrym odrzucaniem
Transplantacje nerek - Wynik ujemny biologicznej próby krzyżowej (metodą CDC) wskazuje że:
U biorcy nie ma p/c przeciwko komórkom dawcy
LUB ich poziom jest niewykrywalny tą metodą
Transplantacje nerek - Co można robić przed biologiczną próbą krzyżową?
Wirtualną próbę krzyżową - przewidywanie ale NIE zastąpienie wyniku biologicznej próby
Ujemna -> można robić próbę biologiczną (i mamy bardziej wyselekcjonowanych biorców w tej próbie biologicznej wtedy)
Transplantacje nerek - Jakie dwie metody biologicznej próby krzyżowej?
- CDCXM (test mikrolimfocytotoksyczny - limfocyty dawcy inkubowane w surowicach potencjalnych biorców; jak wychodzi dodatni to się eliminuje potencjalnego biorcę)
- metodą cytometrii przepływowej (FCXM) - dużo wyższa czułość niż CDC + można w niej określić komórki (CD3+, CD19+) przeciwko którym wykryto p/c i oznaczenie klasy tych p/c (IgG, M)
W ilu % przypadków dochodzi do odrzucania przeszczepów?
25%
Decydującą rolę w procesie odrzucania przeszczepu odgrywają mechanizmy…
odporności nabytej (mechanizmy nieswoiste nie są wystarczające do wywołania odrzutu)
Jakie 4 rodzaje odrzucania przeszczepionego narządu? (w zal. od czasu)
Nadostre
Ostre
Ostre przyśpieszone
Przewlekłe
Nadostre odrzucanie przeszczepu allogenicznego - przyczyna
Obecność u biorcy preformowanych p/c aktywujących dopełniacz, skierowanych przeciwko antygenom HLA, antygenom grupowym krwi, antygenom śródbłonka dawcy (np. MHC)
Nadostre odrzucanie przeszczepu allogenicznego - kiedy wystąpi reakcja?
Natychmiast, bo p/c są już obecne w krążeniu biorcy
Nadostre odrzucanie przeszczepu allogenicznego - objawy
Zmiany zatorowe w drobnych naczyniach przeszczepianych narządów -> martwica narządu
Czy można przeszczepić mimo niezgodności grupy krwi?
W szczególnych przypadkach, ale po plazmaferezie
Odrzucanie przeszczepu później niż w nadostrym, ale w ciągu 24h - jaki to typ?
Odrzucanie ostre przyśpieszone:
- niewydolność narządu wynika ze zmian zatorowych w większych tętnicach
- przyczyna: p/c DSA w mianach niewykrywanych testem CDC, a wystarczających do aktywacji dopełniacza
- u biorców obecne limfocyty T pamięci swoiście uczulone przeciwko antygenom dawcy
Ostre odrzucanie przeszczepu allogenicznego - kiedy?
Po kilku dniach (czasem miesiącach) od przeszczepienia
Ostre odrzucanie przeszczepu allogenicznego - jakie 2 mechanizmy?
- zależne od limf. T = komórkowe (dominuje)
- zależne od p/c = humoralne
Ostre odrzucanie - odrzucanie komórkowe - jak jest rozpoznawane?
Na podstawie nacieków leukocytów w tkance śródmiąższowej (np.nerki)
-dominują limf. T cytotoksyczne (CD8+, Tc) i makrofagi
ALE największą rolę mają limf. T pomocnicze (CD4+, Th)
Ostre odrzucanie - odrzucanie komórkowe - rola limf. T pomocniczych (3)
- Aktywacja Tc (poprzez uwalnianie cytokin np. IFNgamma)
- indukcja odpowiedzi o typie nadwrażliwości typu późnego z udziałem monocytów/makrofagów
- bezpośrednia cytotoksyczność poprzez indukcję apoptozy (w mechanizmie Fas-FasL)
Ostre odrzucanie - odrzucanie komórkowe - rola odporności wrodzonej
Aktywacja komórek prezentujących dawcy w odpowiedzi na DAMP uwalniane z uszkodzonych komórek:
APC dawcy prezentują alloantygeny limfocytom T na drodze prezentacji BEZPOŚREDNIEJ
Co oprócz APC dawcy prezentuje alloantygeny limfocytom T na drodze bezpośredniej (odrzucanie ostre, komórkowe)
dokonują jej również komórki miąższowe przeszczepu mające ekspresję HLA klasy I, ale nie mające ekspresji tzw. molekuł kostymulujących z rodziny B7
-> brak tzw. II sygnału (kostymulacji) -> to wywołuje anergię limfocytu
Ostre odrzucanie - odrzucanie humoralne a komórkowe - które gorsze?
Humoralne - rzadsze, ale poważne powikłanie, zwiększone ryzyko gorszego przeżycia i utraty przeszczepu
Ostre odrzucanie - odrzucanie humoralne - patomorfologia
Złogi fragmentów dopełniacza Cd4 w przeszczepionym narządzie
Nacieki limf. B i komórek plazmatycznych
Ostre odrzucanie - odrzucanie humoralne - przebieg
Aktywacja dopełniacza na drodze klasycznej w związku z obecnością alloprzeciwciał przeciwko m.in. antygenom HLA dawcy (ale też przeciwko MICA i MICB na komórkach śródbłonka)
Ostre odrzucanie - odrzucanie humoralne - co oprócz aktywacji dopełniacza?
P/c ->:
- aktywacja układu krzepnięcia
- wywołują ADCC (cytotoksyczność komórkową zal. od p/c)
- nasilają toczący się stan zapalny
Ostre odrzucanie - odrzucanie humoralne - jak można kliniczne je zatrzymać?
- Usuwanie p/c,
- podawanie IVIg,
- hamowanie wytwarzania p/c przez eliminację limf. B i komórek plazmatycznych (poprzez np. stosowanie p/c anty CD20)
Przewlekłe odrzucanie przeszczepu allogenicznego - kiedy?
Po 3 m-cach od przeszczepienia
Przewlekłe odrzucanie przeszczepu allogenicznego - co się dzieje w ciągu tych 3 m-cy?
Leukocyty dawcy w przeszczepie są zastępowane przez napływające komórki biorcy, które prezentują alloantygeny w kontekście własnych cząsteczek HLA (prezentacja POŚREDNIA)
Przewlekłe odrzucanie przeszczepu allogenicznego - czynnik ryzyka
Niezgodność antygenów HLA między dawcą a biorcą
Przewlekłe odrzucanie przeszczepu allogenicznego - jakie mechanizmy?
Komórkowe (aktywacja limf. Tc)
Humoralne (DSA) (dominuje)
Przewlekłe odrzucanie przeszczepu allogenicznego - co w obrazie klinicznym
Rozplem błony wewnętrznej naczyń tętniczych, proliferacja komórek w błonie środkowej
-> zwężenie światła naczynia -> niedokrwienie narządu -> utrata funkcji narządu
Przewlekłe odrzucanie przeszczepu allogenicznego - co jest ważne oprócz czynników immunologicznych?
Immunosupresja (w sumie to jej nefrotoksyczność)
Płeć i wiek dawcy
Status wirusologiczny (gł. CMV)
Główna przyczyna utraty narządu to..
Odrzucanie przewlekłe
Prezentacja bezpośrednia w odrzucaniu przeszczepu
APC dawcy prezentują alloantygeny(antygeny przeszczepu) i antygeny biorcy limfocytom T biorcy -> odrzucanie ostre
W początkowym etapie te 2 antygeny są prezentowane przez APC dawcy
Prezentacja pośrednia w odrzucaniu przeszczepu
APC biorcy prezentują alloantygeny(antygeny przeszczepu) limfocytom T biorcy -> odrzucanie przewlekłe
W późniejszym etapie jest tylko ten mechanizm
Kategorie kwalifikacji do przeszczepienia
• Rutynowe
- rozpoznanie choroby w przebiegu której istnieje udokumentowane wskazanie do leczenia za pomocą przeszczepienia
• Pod nadzorem badań klinicznych
- brak innych sposobów leczenia przy braku jednoznacznych udokumentowanych wskazań do przeszczepienia
- W trakcie oceny skuteczności procedury
- Brak rekomendacji
Na czym znajdują się antygeny grupowe krwi AB0?
erytrocytach, kom. nabłonkowych, kom. śródbłonka
Jakie p/c przeciwko antygenom układu AB0 w zal. od grupy krwi?
Grupa A - ma p/c anty-B
Grupa B - ma p/c anty-A
Grupa 0 - ma p/c anty-A i -B
Jak powstają p/c przeciwko antygenom AB0?
Prawdopodobnie dzięki stymulacji powszechnie występującymi w przyrodzie związkami podobnymi do antygenów grupowych AB0
Test mikrotoksyczny - serologia do oznaczania HLA - kiedy może być fałszywy wynik?
-zakłócenia ekspresji cząsteczek HLA na powierzchni
komórek,
-zła żywotność limfocytów,
-homozygotyczność w poszczególnych loci,
-niedostateczna monospecyficzność surowic testowych,
-reakcje krzyżowe
Co robimy po kolei przy doborze optymalnego dawcy i biorcy (transplantacje narządowe)
• oznaczenie grupy krwi (AB0) dawcy i biorców (dotyczy wszystkich potencjalnych
biorców),
• oznaczenie HLA dawcy i biorców narządu w klasie I (A, B) oraz II (DR) u
dawców i biorców nerki oraz trzustki, w wybranych sytuacjach także u biorców
innych narządów,
• PRA (panel reactive antibody) biorcy u wszystkich chorych oczekujących na
przeszczepienie nerki i trzustki, a w wybranych sytuacjach także biorców innych
narządów,
• oznaczenie przeciwciał anty–HLA potencjalnych biorców nerki i tzw. wirtualny
cross-match (nie rutynowo),
• próba krzyżowa (cross-match) między limfocytami dawcy i surowicą biorcy;
wynik ujemny stanowi warunek przeszczepienia nerki lub trzustki, w wybranych
sytuacjach także innych narządów.
Immunizacja biorcy - co to? i ile % ją ma
Obecność antygenów przeciw HLA dawcy (alloantygenom)
>50% biorców nerki
Zjawisko immunizacji może powstać w efekcie
- ciąży (czynnikiem immunizującym matkę są niezgodne antygeny HLA pochodzące od ojca dziecka)
- przetoczenia preparatów krwiopochodnych (PLT, KKCz)
- przebycia niektórych infekcji
- wcześniejszych transplantacji
Dawca akceptowalny, czyli jaki?
Taki, który nie ma antygenów HLA, na które biorca jest uczulony
Prezentacja półbezpośrednia rozpoznania obcego antygenu po przeszczepieniu
(inaczej półbezpośrednie allorozpoznanie): ostatnio rozpoznana droga dodatkowa, na której następuje rozpoznanie nienaruszonego HLA dawcy dostarczonego do APC biorcy przez bezpośredni kontakt komórek lub fuzję.
Jakie leczenie immunosupresyjne w zapobieganiu odrzucenia przeszczepu narządowego?
• Leki blokujące sygnał 1
-Inhibitory kalcyneuryny (CsA, takrolimus)
• Leki blokujące sygnał 2
-Inhibitory sygnału kostymulującego (belatacept)
• Leki blokujące sygnał 3
-Inhibitory podziałów komórkowych
*Wczesne (syrolimus, ewerolimus)
*Późne (MMF, MPS, azatiopryna)
- Czynniki biologiczne: surowica antytymocytarna, anty-IL-2R
- Glikokortykosteroidy
- Inne: rituximab, bortezomib, ekulizumab
Standardowe leczenie immunosupresyjne w zapobieganiu odrzucenia przeszczepu narządowego
2-3 leki o różnych mechanizmach, najpierw wyższe dawki i potem się je redukuje (czasem można zmniejszyć liczbę leków)
Po 6mcach - leczenie podtrzymujące stabilnymi dawkami leków
Nie należy jednocześnie redukować dawek dwóch leków
GKS w zapobieganiu odrzucenia przeszczepu narządowego
To leki z wyboru w leczeniu epizodów ostrego odrzucania
Zapobieganie odrzucenia przeszczepu narządowego u ciężarnych
Inh. kalcyneuryny, GKS, azatiopryna
Leki immunosupresyjne w zapobieganiu odrzucenia przeszczepu narządowego - monitorować?
Tak, bo mają wąskie okno terapeutyczne
Główna przyczyna utraty funkcji przeszczepu u biorców przeszczepów nerkowych
Odrzucenie humoralnewynikające z nieadekwatnej immunosupresji (zbyt niskie dawki, nieregularne stosowanie).
Co to jest tolerancja transplantacyjna?
Permanentna akceptacja przeszczepianego narządu, charakteryzująca się jego stabilna czynnością,
bez konieczności stosowania przewlekłego leczenia immunosupresyjnego przy zachowanej immunokompetencji biorcy.
Może powstać w wyniku supresji centralnej (grasica) i obwodowej (tkanki)
“spontaniczna” tolerancja transplantacyjna na przeszczepiany narząd
Rzadkie i nieprzewidywalne zjawisko, zwykle u biorców allogenicznej nerki lub wątroby
• u biorców, którzy podejmują decyzje o odstawieniu leków immunosupresyjnych
• u biorców, którzy są zmuszeni do odstawienia immunosupresji (nowotwór, infekcje).
Które narządy są tolerogenne?
Nerki i wątroba
Które narządy są oporne na rozwój tolerancji?
Serce, płuca
