PNO - dobrze zdefiniowane niedobory skojarzone z innymi defektami Flashcards
Co łączy z. ataksja-teleangiektazja i z. Nijmegen?
Zaburzenia naprawy DNA - niedobór odporności, niestabilność chromosomów, nadwrażliwość na promieniowanie jonizujące, zwiększona zap. na nowotwory, zaburzenia neurorozwojowe
Z. ataksja-teleangiektazja - epidemiologia
1:40tys - 1:100tys żywych urodzeń
Z. ataksja-teleangiektazja - dziedziczenie, patogeneza
-AR
-mutacja genu ATM, kodującego kinazę serynowo-treoninową ATM
(ona fosforyluje szereg białek odgrywających rolę:
w regulacji cyklu komórkowego,
w kontroli apoptozy,
utrzymaniu integralności i naprawie DNA;
gdy poważne uszkodzenia DNA - uczestniczy w przekazywaniu sygnału śmierci komórki)
Z. ataksja-teleangiektazja - pierwsze objawy
- pierwsze między 1 a 2 r.ż. - postępująca ataksja móżdżkowa, uogólnione osłabienie siły mięśni związane z obwodową neuropatią i stopniowym zanikiem mięśni
Z. ataksja-teleangiektazja - późniejsze objawy
- 3-6r.ż.: teleangiektazje (najpierw spojówki, potem powieki, uszy, twarz)
- Problemy motoryczne narastają z wiekiem - 10-15r.ż. - inwalidztwo
- objawy pozapiramidowe (choreoatetoza, dystonia)
Z. ataksja-teleangiektazja - rozwój umysłowy jest:
Prawidłowy
Z. ataksja-teleangiektazja a nowotwory
- wzrost zapadalności (limfoproliferacyjne - chłoniaki i białaczki z linii limfocyta B u młodszych, z linii limfocyta T u młodzieży/dorosłych)
- u 40% chorych
Z. ataksja-teleangiektazja - objawy niedoboru odporności
- nawracające zakażenia DO (zap. zatok, oskrzeli, płuc -> rozstrzeń oskrzel, PChP)
Z. ataksja-teleangiektazja - diagnostyka
- u 95% podwyższony AFP (>10ng/ml) i CEA w surowicy (diagnostyczne >2 r.ż.)
- niedobór najczęściej IgA i IgG2, nieco rzadziej - IgG
- zwykle podwyższone IgM
- zwykle defekt produkcji swoistych p/c dla antygenów S. pneumoniae
- charakterystyczne - podwyższ. liczby i odsetka kom. NK
- liczba limf. T i B zwykle obniżona
Z. ataksja-teleangiektazja - leczenie
- choroba przewlekła, postępująca i nieuleczalna
- gdy hipogammaglobulinemia, niedobór IgG2, nawracające ciężkie zakażenia - Ig i.v. lub s.c.
- przedłużone leczenie antybiotykowe zakażeń i antybio profilaktycznie
- ograniczenie badań radiologicznych do minimum
- ochrona przed prom. jonizującym
Z. Nijmegen - epidemiologia
- najczęściej u osób poch. zachodniosłowiańskiego (w tych rejonach jest 200 przypadków)
Z. Nijmegen = Nijmegen breakage syndrome - patogeneza
- AR
- mutacja w genie NBS1 kodującym białko NBN (nibrynę) - ono odgrywa rolę w regulacji aktywności kompleksu białkowego MRN zaangażowanego w proces NAPRAWY PĘKNIĘĆ DNA
Z. Nijmegen - objawy
- charakterystyczne: małogłowie od urodzenia
- dysmorfia twarzy - niskie, pochyłe czoło, małożuchwie, wydatny, zadarty nos, duże małż. uszne, zmarszczka nakątna -> PTASI WYGLĄD
- postępujące zaburzenia funkcji poznawczych
- wady palców (klino- i syndaktylia)
- zmiany skórne (plamy cafe-au-lait)
- cienkie i rzadkie włosy
- wady układu moczowo-płciowego
Z. Nijmegen - rozwój motoryczny, mowy
- motoryczny zazwyczaj prawidłowy
- mowy często zaburzony
Z. Nijmegen a nowotwory
- zwłaszcza chłoniaki nieziarnicze
- u ponad 40% chorych przed 20 r.ż.
Z. Nijmegen - diagnostyka
- obniżona l. limf. B -> hipogammaglobulinemia IgG i A
- obniżona l. limf. T (CD3+CD4+)
- ostateczna diagnoza: mutacja w obu allelach genu NBS1 i/lub brak nibryny
Z. Nijmegen a szczepienia
- zaburzona produkcja swoistych p/c w odpowiedzi na szczepienia
Z. Nijmegen - leczenie
- unikać UV i prom. jonizującego
- gdy niedobór Ig -> Ig i.v. lub s.c.
- gdy rozwój chłoniaków lub opornych na leczenie form białaczki - rozważyć HSCT
Z. Wiskotta-Aldricha = WAS - definicja, dziedziczenie
- najczęstsza postać to klasyczny zespół WAS = małopłytkowość + narastający z wiekiem wyprysk + niedobór odporności (->zakażenia o ciężkim przebiegu)
- XR (recesywne)
- inne mutacje genu WASp prowadzą do małopłytkowości lub neutropenii sprzężonej z chromosomem X
Z. Wiskotta-Aldricha - epidemiologia
- w populacji MĘSKIEJ, 1-4/1mln żywych urodzeń
Z. Wiskotta-Aldricha - patogeneza
- gen WASp koduje białko WAS, które jest związane z cytoszkieletem komórki; jego niedobór -> zaburzenia ruchliwości komórek, ich wzajemnych interakcji i procesów sygnałowania wewnątrzkomórkowego
-> efekt:
nieprawidłowa funkcja limf. T, Treg, B, kom. NK
megakariocyty: nieprawidłowe uwalnianie płytek o zmniejszonej liczbie i objętości
-mutacja WASp powoduje też zaburzenie chemotaksji granulocytów
Z. Wiskotta-Aldricha - Objawy
alarmujące: małopłytkowość, wyprysk (80% z klasyczną postacią), zakażenia
najcięższe postaci: ciężkie zakażenia -> zgony do końca 3r.ż.
- u około 60% - objawy autoimmunizacji (najczęściej niedokrwistość hemolityczna)
Z. Wiskotta-Aldricha a nowotwory
- ryzyko podwyższone, narasta z wiekiem
- chłoniaki i białaczki z linii limf. B u młodszych, limf. T u młodzieży i dorosłych
Z. Wiskotta-Aldricha - diagnostyka
- morfologia krwi obwodowej: małopłytkowość, leukopenia, niewielka limfopenia
- w X-linked neutropenii - neutropenia (nawet agranulocytoza)
- w WAS i X-linked małopłytkowości - mała objętość płytek
- czasem obniżona l. limf. T (CD4+ oraz CD8+), w tym szczególnie dziewiczych (CD45RA)
- w WAS - mikroskop elektronowy - zmniejszona liczba kosmków na powierzchni limfocytów
- zaburzenia interakcji limf. T - limf. B -> defekty dojrzewania limf.
- czasem hipogammagl. IgG i M
- często podwyższone IgA i E
Z. Wiskotta-Aldricha - diagnotyka (genetyczna i gdy brak ekspresji białka WASp)
- techniki molekularne (np. sekwencjonowanie genów)
- gdy brak ekspresji białka WASp w cytoplazmie limfocytów i monocytów - cytometria przepływowa
Z. Wiskotta-Aldricha - leczenie
- objawy nasilonej małopłytkowości, ciężkie zakażenia, epizody niedokrwist. hemolitycznej lub inne objawy autoimmunizacji -> wskazanie do HSCT
- leczenie objawowe: sterydy i/lub inne immunosupr., antybiotyki, leczenie zmian skórnych
- nasilony wyprysk jest trudny do opanowania
- gdy hipogammaglob. i niska produkcja własnych p/c -> regularna sybstytucja Ig
Z. DiGeorge’a - Jaki defekt?
- > 80% - hemizygotyczna mikrodelecja 22q11.2 (obejmuje ok. 60 genów)
- u >50% mikrodelecja de novo jest na chromosomie matczynym
Z. DiGeorge’a - częściowy a kompletny
- częściowy - resztkowa grasica i pewna liczba limf. T
- kompletny - brak grasicy i limf. T (<500/ul), może być fenokopią SCID (i traktować ich jak SCIDy!)
Z. DiGeorge’a - epidemiologia
1: 2tys - 10tys żywych
- około 10-20% chorych dziedziczy defekt
Z. DiGeorge’a - patogeneza
Zaburzenia struktur z III i IV kieszonki skrzelowej -> wady cewy serc.-nn., hipoplazja/aplazja grasicy, zaburzenia rozwoju i funkcji przytarczyc, zab. rozwoju kości twarzoczaszki
Z. DiGeorge’a - objawy
- WWS (najczęściej złożona), głównie wady stożka tętniczego
- dysmorfia twarzy - cofnięte czoło, mała żuchwa, nisko osadzone uszy, małe usta
- hipoplazja przytarczyc - drgawki tężyczkowe
- w kompletnym z. DG - częste zakażenia
- u 7-10% dzieci po zabiegach kardiochirurgicznych - powikłanie w postaci z. jelitowej utraty białka z wtórną hipogammagl. lub pierwotną determinowaną zab. interakcji limf. T i B
Z. DiGeorge’a - diagnostyka
- obniżone limf. T (zwł. CD8+)
- prawidłowe limf. B
- podwyższone kom. NK (proporcjonalnie do obniżenia limf.T)
- nieprawidłowa odpowiedź na antygeny
- potwierdzenie rozpoznania: wykazanie mikrodelecji (FISH, MLPA)
- rzadko - hipogammagl. i obniżona prod. swoistych p/c
Z. DiGeorge’a - leczenie
- większość dzieci nie wymaga specjalnego leczenia niedoboru odp. komórkowej
- czasem substytucja Ig
- dobre efekty daje przewlekłe stosowanie wyciągów z cielęcych grasic
- możliwe przeszczepienia grasicy
Zespół hiper-IgE = HIES - definicja
- klinicznie nazwa HIES jest zastrzeżona dla PNO opisanego jako z. Joba - cecha charakterystyczna: tworzenie zimnych ropni wyw. gronkowcami, ciężkie zap. płuc, zaburzenia chemotaksji granulocytów
Zespół hiper-IgE - dziedziczenie
-AD (AD-HIES)
Zespół hiper-IgE - epidemiologia
- 1/1mln
Zespół hiper-IgE - patogeneza
- AD-HIES: mutacja genu kodującego białko sygnałowe STAT3
- inne hiper-IgE (z wypryskiem, nawracającymi zakażeniam): bardzo rzadko, niedobory białek DOCK8, Tyk2, PGM3
Zespół hiper-IgE (AD-HIES) - objawy
- nasilony wyprysk, wcześnie po urodzeniu
- zimne ropnie
- zap. płuc
- ropnie płuc (najczęściej gronkowcowe)
- kandydoza skórno-śluzówkowa
- w płucach mogą tworzyć się torbiele celomatyczne (pneumatocele)
- dysmorfia twarzy (grybe rysy twarzy, szeroki, duży nos)
- zab. układu kostno-szkieletowego (nadmierna wiotkość stawów, skłonność do złamań, skolioza)
- zab. dentogenezy (opóźnione wypadanie mleczaków i wyrzynanie stałych, braki w uzębieniu)
Zespół hiper-IgE (AD-HIES) - z czym różnicować
z ciężkimi alergiami (np. AZS)
Zespół hiper-IgE(AD-HIES) - diagnostyka
- podwyższone IgE (nawet >2tys IU/ml)
- eozynofilia
- niekiedy obniżone limf. Th17
- rozpoznanie definitywne: WYŁĄCZNIE na podstawie badań molekularnych (SEKWENCJONOWANIE odpowiednych genów)
Zespół hiper-IgE - leczenie
- objawowe (antybio, p/grzybicze, przy ciężkich infekcjach Ig; w zak. wirusowych - IFNalfa)
- jedyna skuteczna metoda pozwalająca na wyleczenie - HSCT
