Immunofarmakologia Flashcards
Główne zastosowania leków immunosupresyjnych
Zapobieganie odrzucenia przeszczepu
Leczenie przewlekłych chorób autoimmunizacyjnych i zapalnych:
- ch. autoimmunizacyjne: kolagenozy
- ch. zapalne: RZS, łuszczyca, zapalna choroba j.grubego, ciężkie przypadki astmy
Główne zastosowania leków immunostymulujących
Leczenie infekcji
Leczenie chorób nowotworowych
Większość immunosupresantów działa w sposób…
Niewybiórczy, globalny -> upośledzenie odpowiedzi immunologicznej przeciw wszystkim antygenom -> działania niepożądane (wzrost podatności na infekcje, zwiększona zachorowalność na nowotwory)
Tolerogeny to
Leki wywołujące wybiórczą tolerancję na określony antygen (stos. np. w chorobach autoimmunizacyjnych; tolerancja na autoantygen lub antygen przeszczepu)
Najczęściej przewlekle stosowane leki immunosupresyjne to
Inh. kalcyneuryny
GKS
leki cytotoksyczne
W leczeniu ostrego odrzucania przeszczepu lub ciężkiej reakcji GvHD zastosujemy:
P/c przeciw limfocytom i inne leki biologiczne
Leki biologiczne są używane np. do leczenia
kolagenoz
RZS
ch. L-C
Celem dla immunosupresantów są głównie mechanizmy odporności…
nabytej
Leki cytotoksyczne=cytostatyki - mechanizm działania
Leki immunosupresyjne
Hamowanie cyklu komórkowego i upośledzanie klonalnej proliferacji limf. T i B
Inh. kalcyneuryny i inh. szlaku mTOR - mechanizm działania
Leki immunosupresyjne
Hamowanie powstawania lub działania IL-2 i wewnątrzkomórkowego przekazywania sygnału w pobudzonych limf. T
GKS - mechanizm działania
Leki immunosupresyjne
Modulowanie wytwarzania cytokin i innych białek biorących udział w zapaleniu oraz hamowanie limfocytopoezy
P/c przeciwko antygenom limfocytów - mechanizm działania
Leki immunosupresyjne
Usuwanie krążących limfocytów lub hamowanie ich funkcji
Leki p/cytokinowe - mechanizm działania
Leki immunosupresyjne (nowsze) Wybiórcze hamowanie funkcji cytokin prozapalnych
P/c przeciwko molekułom adhezyjnym - mechanizm działania
Leki immunosupresyjne (nowsze) Hamowanie adhezji do śródbłonka i migracji komórek prozapalnych
Inh. współstymulacji - mechanizm działania
Leki immunosupresyjne (nowsze) Wybiórcze hamowanie oddziaływań pomiędzy komórkami odporności
Większość obecnie stosowanych immunosupresantów skupia działanie na jakich komórkach?
Limf. T (ich liczbie, aktywności, zdolności do proliferacji) i na interakcji między komórką APC a limfocytem T
Które leki mają najbardziej zbliżone działanie do tolerogenów?
Inh. współstymulacji limf. T (abatacept, belatacept)
Inh. współstymulacji limf. B (abetimus)
Substancje nasilające aktywność limf. regulatorowych (Treg) (np. tregalizumab)
Lista cytostatyków (5)
- azatiopryna
- mykofenolan mofetylu
- mizorybina
- leflunomid
- cyklofosfamid
Azatiopryna - mechanizm działania
przekształcana w organizmie do -> merkaptopuryny (6-tioguaniny): działa jako antymetabolit puryn, kompetycyjnie hamując syntezę DNA oraz proliferację limf. T i B
Mykofenolan mofetylu - mechanizm działania
przekształcany do aktywnego metabolitu - kwasu mykofenolowego(też stosowany jako lek) = inhibitora dehydrogenazy monofosorany inozyny t.2 (IMPDH2), który w limf. T i B jest enzymem krytycznym dla powstawania nukleotydów purynowych (inne tkanki wykorzystują szlaki alternatywne)
Mizorybina - mechanizm działania
hamuje IMPDH i syntazę GMP -> blokuje dominujący w limf. T i B szlak syntezy de novo zasad purynowych (oszczędza inne komórki, które korzystają z alternatywnego szlaku)
+ hamuje proliferację limfocytów
Leflunomid - mechanizm działania
przekształcany do aktywnego teriflunomidu - hamuje dehydrogenazę kwasu dihydroorotowego (DHODH) (ona bierze udział w syntezie zasad pirymidynowych; w limf. T i B jest enzymem krytycznym dla powstawania nukleotydów pirymidynowych potrzebnych do synt. DNA w czasie proliferacji) (w innych komórkach są alternatywne drogi syntezy)
Cyklofosfamid - mech. działania
alkiluje DNA, czasem wykorzystywany jako lek p/nowotworowy(w większych dawkach stosowany w onkologii)
Silnie hamuje proliferację limf. T i B
Małe dawki cyklofosfamidu mogą działać immunostymulująco (wybiórczy, toksyczny wpływ na limfocyty Treg, hamujące reakcje immunologiczne)
Glikokortykosterydy - mechanizm działania
P/zapalny i immunosupresyjny
- Hamują aktywność fosfolipazy A2 (odpowiedzialnej za powstawanie prozapalnych prostanoidów)
- Hamują ekspresję wielu cytokin i białek prozapalnych
- Stymulują ekspresję białek przeciwzapalnych
- Zmniejszają liczbę krążących limf. T i B oraz eozynofilów i bazofilów
- Zmniejszają aktywację komórek dendrytycznych
Leki wiążące się z immunofiliną - ogólny mechanizm działania i podział na 2 grupy
Działąją po połączeniu z wewnątrzkomórkowymi białkami z rodziny immunofilin
- inh. kalcyneuryny
- inh. szlaku mTOR
Inh. kalcuneuryny - lista
cyklosporyna (łączy się z immunofiliną=cyklofiliną)
woklosporyna
takrolimus (z makrofiliną = FKBP12)
pimekrolimus (-||-)
Inh. kalcyneuryny - działanie
Po związaniu się z immunofiliną hamują aktywność fosfatazy - kalcyneuryny (ona jest odpowiedzialna za defosforylację czynnika transkrypcyjnego NFAT -> przemieszczenie NFAT do j. komórkowego, rozpoczęcie transkrypcji genów dla IL-2, IFNgamma, IL-3 kluczowych dla aktywacji i proliferacji kom. T)
Podsumowanie: hamują głównie WYTWARZANIE IL-2
Inh. szlaku mTOR - lista
Syrolimus = rapamycyna ewerolimus temsyrolimus rydaforolimus zotarolimus biolimus A9
Inh. szlaku mTOR - działanie
łączą się z FKBP12 i jako kompleks hamują kinazę serynowo-treoninową=mTOR (ona, pobudzana poprzez połączenie się IL-2 ze swoim receptorem, odpowiada za postęp cyklu komórkowego limf. )
Zahamowanie szlaku mTOR -> zablokowanie cyklu kom. limf. T
Podsumowanie: ograniczają DZIAŁANIE IL-2 na limfocyty
P/c, białka fuzyjne i inne leki przeciw antygenom limfocytów - mechanizm
Polega na wiązaniu się z cząsteczkami na powierzchni limfocytów i powodowaniu ich lizy/zahamowania ich aktywności
Niektóre z preparatów stosowane w zwalczanu nowotworów wywodzących się z kom. B lub T
P/c, białka fuzyjne i inne leki przeciw antygenom limfocytów - lista
ALG(anti-lymphocyte globilun) lub ATG(anti-thymocyte) - poliklonalne p/c
Muromonab-CD3 (OKT3) - monoklonalne mysie p/c
Rytuksymab (i podobne w działaniu ofatumumab, obinutuzumab)
Efalizumab (i podobny w działaniu odulimumab)
Lifitegrast
Alefacept
Alemtuzumab, gemtuzumab, daralumumab, blinatumomab
ALB lub ATG - mech. działania
poliklonalne p/c z krwi koni, owiec, królików immunizowanych ludzkimi komórkami ukł. odpornościowego (np. limfoblastami, tymocytami)
Silne działanie zmniejszające liczbę krążących limf. T
Muromonab-CD3 - mech. działania
monoklonalne mysie p/c przeciw CD3 limf T
Silnie blokuje interakcje limfocytów z antygenem
Obniża liczbę limf. we krwi(rozpad komórek T)
Podobne działanie mają oteliksyzumab, teplizumab
Muromonab-CD3 - zastosowanie
leczenie ostrego odrzucania przeszczepu nerki, serca, wątroby, płuc
ALB lub ATG - zastosowanie
zapobieganie i leczenie ostrego odrzucania przeszczepu
Rytuksymab - działanie
p/c monoklonalne klasy IgG1 przeciwko antygenowi CD20, zlokalizowanemu głównie na limf. B
Połączenie z CD20 -> aktywacja dopełniacza, liza komórek
Lek prowadzi do eliminacji limf. B
Podobne działanie mają ofatumumab, obinutuzumab
Rytuksymab - zastosowanie
Głównie w leczeniu schorzeń nowotworowych (B-komórkowy chłoniak nieziarniczy)
RZS
Efalizumab - działanie
humanizowane p/c przeciw CD11a (część cząsteczki LFA-1 na limfocytach)
(a dzięki wiązaniu się z LFA-1 z molekułami adhezyjnymi (ICAM-1) -> limfocyty mogą migrować do miejsc zapalenia)
Podobny w działaniu jest odulimumab
Efalizumab - zastosowanie
Wstrzyknięcia podskórne w łuszczycy
Lifitegrast - działanie, zastosowanie
Drobnocząsteczkowy antagonista LFA-1
Mscowo w kroplach w leczeniu z. suchego oka
Alefacept - mechanizm, zastosowanie
to białko złożone z fragmentu antygenu LFA-3 (łączącego się z CD2 limf. T) połączonego z fragmentem Fc ludzkiej IgG1
Blokowanie CD2 -> zmniejszenie liczby krążących limf. T, obniżenie ich liczby w zmianach łuszczycowych w skórze i zahamowanie proliferacji keratynocytów
P/c przeciw antygenom stosowanie w onkologii:
alemtuzumab
gemtuzumab
daralumumab
blinatumomab
Alemtuzumab - działanie, zastosowanie
humanizowane IgG1 przeciwko CD52 limf. B i T, monocytów i komórek NK
używane w leczeniu przewlekłej białaczki z kom. B
Gemtuzumab - działanie, zastosowanie
humanizowane IgG4 przeciwko CD33, znajdującej się na blastach białaczkowych u 80-90% pacjentów z ostrą białaczką szpikową
Daralumumab - działanie, zastosowanie
Ludzkie p/c monoklonalne przeciw CD38, obecnej w dużej ilości na nowotworowo zmienionych plazmocytach u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym
Blinatumomab - działanie
Białko z dwóch par fragmentów zmiennych łańcuchów lekkich i ciężkich:
- jedna para rozpoznaje antygen CD3 limf. T
- druga para rozpoznaje antygen CD19 na powierzchni zmienionych nowotworowo limf. B
Lek kieruje cytotoksyczne limfocyty do połączenia się i zniszczenia nowotworowych komórek B
Blinatumomab - zastosowanie
Lek II rzutu w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej
Blinatumomab należy do jakiej grupy cząsteczek?
Bi-specific-T-cell-engagers - “BiTE”
cząsteczki o podwójnej swoistości
Leki przeciwcytokinowe - mechanizm działania
Wyłączają działanie poszczególnych cytokin, łącząc się z nimi (powstały kompleks jest usuwany z organizmu) lub blokując receptory dla cytokin
Leki przeciwcytokinowe - lista:
- Leki hamujące TNFalfa (infliksymab, adalimumab, golimumab, etanercept, certolizumab pegol)
- Leki hamujące prozapalne działanie IL-1beta (anakinra, rylonacept, kanakinumab)
- Bazyliksymab
- dupilumab, siltuksymab, sirukumab, tocylizumab, mepolizumab, ustekinumab, iksekizumab, tildrakizumab, guselkumab
Leki hamujące TNFalfa - działanie, zastosowanie
Blokują prozapalny i immunostymulujący efekt TNFalfa
w RZS, najczęściej gdy nie zadowala nas odpowiedź na leki klasyczne
w innych chorobach zapalnych stawów, L-C
Które leki hamujące TNFalfa w L-C?
infliksymab, etanercept
Leki hamujące TNF-alfa w leczeniu RZS
i.v. (infliksymab)
podskórnie (etanercept, adalimumab, golimumab)
infliksymab
myscio-ludzkie IgG1 przeciw TNFalfa