PNO - niedobory odporności z dominującym defektem syntezy Ig Flashcards by Andrzej Wombat

Q

Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X = ch. Brutona = XLA - mutacja

A

mutacja genu BTK, kodującego kinazę tyrozynową Brutona (BTK)
mutacja BTK -> zah. ontogenezy limf. B na etapie prekursora -> brak limf. B w krwi obwodoej i narz. limfatycznych, brak produkcji Ig
15-20%: mutacja spontaniczna = de novo
70-80%?%: nosicielki kobiety w rodzinie chorego chłopca

! jest też AR forma występująca u obu płci (10% przypadków agammaglobulinemii)

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X = ch. Brutona - epidemiologia

A

1:400tys chłopców

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X = ch. Brutona - patogeneza

A

brak dojrzałych limf. B -> brak produkcji Ig, w tym swoistych p/c dla różnorodnych patogenów -> wysokie ryzyko zakażeń

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X = ch. Brutona - objawy

A

alarmujące:

zakażenia (gł. bakteryjne, wyst. po 4 m.ż. - czyli po zużyciu matczynych IgG),
nawracające ropne zapalenia ucha środk.
zap. płuc z ropniami
zak. przewodu pok.
posocznice
ZOMR i mózgu (np. enterowirusowe)

-rozwój prawidłowy (poza skutkami tych zakażeń)

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X = ch. Brutona - co w obciążonych rodzinach?

A

zgony chłopców we wczesnym niemowlęctwie (przez zak. bakt.)

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X = ch. Brutona - bad. fizykalne

A

brak migdałków i bardzo małe/niewyczuwalne ww.chł.

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X = ch. Brutona - objawy późne

A

rozstrzenia oskrzeli, przewlekłe zap. zatok z przerostem bł. śluzowej (nawet mimo preparatów Ig)

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X = ch. Brutona - diagnostyka

A

podstawa: Ig w surowicy:
- <4m.ż. IgA i IgM nieoznaczalne (IgG ok bo od matki)
- > 4m.ż. IgA i IgM nieoznaczalne, IgG bardzo niskie/nieoznaczalne
ocena cytofluorometryczna limfocytów krwi obwodowej:
- bardzo niski odsetek i liczba limf. B
- prawidłowe wart. bezwzględne limf. T i ich subpopulacji (CD4+, CD8+, TCRalfa/beta, TCR gamma/delta)
definitywne rozpoznanie: mutacja BTK:
- technika molekularna (sekwenc. egzonów genu BTK)
  i/lub
  -cytometria przepływowa (brak białka BTK w komórkach)

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X = ch. Brutona - leczenie

A

regularne preparaty Ig do końca życia (0,4-0,6g/kg m.c. co 4 tygodnie i.v) - IgG >=5g/l w surowicy jest poziomem zabezpieczającym
dodatkowe IgG w okresie zakażeń, po zabiegach chirurgicznych, po urazach
u niektórych okresowa profilaktyka p/bakt., p/grzybicza

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

Obniżony poziom IgG, IgA i prawidłowy lub obniżony IgM - w jakich chorobach?

A

agammaglobulinemia sprzęż. z X

- pospolity zmienny niedobór odporności = CVID (common variable immunodeficiency)

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - definicja

A

Heterogenna grupa chorób z:

hipogammaglobulinemią,
zaburzeniami odporności komórkowej,
niską produkcją swoistych p/c,
nawracającymi zakażeniami ze słabą odpowiedzią na leczenie

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

Typowymi zjawiskami dla pacjentów z CVID jest

A

współwystępowanie schorzeń autoimmun.(możliwe że przez obniżenie Treg) i alergicznych (>50% chorych)

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - epidemiologia

A

1:10tys-50tys
u dzieci zazwyczaj po ukończeniu 4r.ż. (do tego czasu hipogammaglobulinemia jest traktowana jako przejściowa=THI)
Jeden z nielicznych PNO rozpoznawanych de novo też u dorosłych (najczęściej 3 dekada życia)
Jeden z najczęściej rozpoznawanych PNO u dzieci i dorosłych

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - patogeneza - jakie mutacje?

A

Mutacje pojedynczych genów związane z ontogenezą limf. B (m.in. genów dla ICOS, TACI, BAFF-R, CD19, 20, 21, 81, PLCgamma2, PKCdelta, LRBA)

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - patogeneza - jakie mutacje się dziedziczą?

A

genów kodujących białka TACI, ICOS

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - częściej dziedzicznie czy sporadycznie?

A

sporadycznie

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - co prowadzi do ujawnienia się objawów klinicznych?

A

Brak efektywnej produkcji swoistych p/c po kontakcie z patogenem

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - jakie zaburzenia odpowiedzi immunologicznej?

A

Obniżona liczba Treg, limf B(zwłaszcza subpopulacji CD27+ - limf. B pamięci)
Zaburzenia funkcjonalne:
-np. stymulacji i przekazywania sygnału aktywującego (przez limfocyty T limfocytom B)
-dojrzewania limf. B do stadium plazmocytów i produkcji Ig

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - brak efektywnej produkcji swoistych p/c - efekt?

A

Wysoka podatność na zakażenia bakteriami

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - objawy - jaki najczęstszy

A

Nawracające, przedłużona zakażenia, często spowodowane przez:

Salmonella
Campylobacter
H. influeanzae
S. pneumoniae (mimo szczepienia)
Neisseria meningitis
M. pneumoniae
Moraxella catarrhalis
H.pylori
pasożyty
wirusy

Dotyczą głównie DO, dróg moczowych, p.pok. + słaba odpowiedź na leczenie

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - powikłania powtarzających się zakażeń

A

Rozstrzenia oskrzeli
Cechy włóknienia płuc
Ziarniniaki
Pogrubienie bł. śluzowej zatok

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - objawy autoimmunizacyjne

A

U 60% mogą poprzedzać objawy CVID

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - co stanowi wskazanie do poszerzonej diagnostyki?

A

małopłytkowość, neutropenia, anemia autoimmunohemolityczna (także z. Evansa), celiakia

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

Q

pospolity zmienny niedobór odporności = CVID a węzły chłonne

A

u 10-15% są przewlekle powiększone, razem z wątrobą
U nich są częste objawy z p.pok:
-biegunki
-bóle brzucha
-zab. wchłaniania

->to jest związane z przerostem grudek chłonnych bł.śluz. jelit

U nich też jest częste limfocytarne naciekowe śródmiąższowe zap. płuc

How well did you know this?

1

Not at all

2

3

4

5

Perfectly

pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - objawy u dorosłych

Z czasem rośnie ryzyko rozwoju nowotworów: - rak żołądka, jelit - z. limfoproliferacyjne i ryzyko zaburzeń autoimmuno i/lub autozapalnych (zapalenia tarczycy, IBD, celiakia, autoimmunizacyjne zap. wątroby, rzadko toczeń rumieniowaty)

pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - jakie alergie współistnieją?

AZS astma oskrzelowa alergiczny nieżyt nosa alergie pokarmowe

pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - diagnostyka

Podstawa: hipogammaglobulinemia IgG, następnie IgG i IgA, najrzadziej IgG i IgM lub wszystkich klas - niski poziom p/c po szczepionkach - zmienne zaburzenia dot. liczby subpopulacji limf. T i B Gdy autoimmunizacje to są autop/c w niskim mianie

pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - różnicowanie

Gdy znaczne powiększenie węzł. chłonnych i splenomegalia - różnicować z ALPS (autoimmunizacyjny z. limfoproliferacyjny)

pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - leczenie

Regularna substytucja Ig Leczenie objawowe zakażeń (antybio na podstawie lekowrażliwości) + profilaktyka Często leczenie szpitalne infekcji (bo i.v.), długie (10-14dni) Postępujący przebieg ciężkich powikłań i chorób współistniejących, stanowiący zagrożenie życia jest wskazaniem do HSCT (mimo że CVID jako choroba podstawowa takiego wskazania nie ma)

pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - kryteria diagnostyczne XDDDDDDD

>=1 z: - podwyższona podatność na zakażenia - objawy autoimmunizacji - obecność ziarniniaków - poliklonalna limfoproliferacja (bez uchwytnej przyczyny) - występowanie defektu produkcji p/c w rodzinie ORAZ znaczny spadek IgG i IgA bez lub z niskim poziomem IgM (mierzonym >=2-krotnie, <2SD wartości odpowiedniej dla wieku) ORAZ >=1 z: - słaba produkcja p/c w odpowiedzi na szczepienia i/lub brak izohemaglutynin - obniżona liczebność limf. B pamięci <70% wart. prawidłowej dla wieku ORAZ wykluczenie wtórnych przyczyn hipogammaglob. ORAZ ukończony 4 rok życia ORAZ brak głębokiego defektu limf. T, diagnozowanego jako jeden z poniższych: - obniżona l. limf. CD4+ (2-6 lat <300/ul; 6-12 lat <250/ul; >12 lat <200/ul) - obniżony odsetek dziewiczych limf. CD4+ (2-6 lat <25%; 6-16 lat <50%; >16 lat <10%) - brak proliferacji limf. T w odpowiedzi na stymulację

Izolowany niedobór IgM = SIgMD - definicja

Związany z całkowitym brakiem/obniżeniem IgM w surowicy, często skojarzony z nawracającymi zakażeniami, ch. atopowymi oraz autoimmunizacyjnymi. Może przebiegać bezobjawowo

Izolowany niedobór IgM = SIgMD - patogeneza

Dotąd nie ustalono podłoża genetycznego........

Izolowany niedobór IgM = SIgMD - objawy - najczęstszy

>80% pacjentów - zakażenia o bardzo zróżnicowanej etiologii | ZOMR, posocznice mogą mieć bardzo ciężki przebieg aż do zgonu

Izolowany niedobór IgM = SIgMD - inne objawy

u 25-35% - objawy alergiczne dot. skóry i układu oddechowego

Izolowany niedobór IgM = SIgMD - jakie choroby autoimmuno towarzyszą?

``` SLE RZS Hashimoto anemia hemolityczna celiakia zap. wielomięśniowe autoimmuno zap. nerek małopłytkowość immunologiczna ```

Izolowany niedobór IgM = SIgMD - diagnotyka

Utrzymujący się obniżony poziom IgM | Liczebność i funkcje limf. B i T są zazwyczaj prawidłowe

Izolowany niedobór IgM = SIgMD - diagnostyka różnicowa

Inne choroby które mogą prowadzić do spadku IgM: | zakażenia, celiakia, ch. autoimmuno, inne PNO

Izolowany niedobór IgM = SIgMD - leczenie

Antybiotyki, czasami też profilaktycznie Preparaty Ig gdy dodatkowo jest inny niedobór swoistych p/c (często współistnieje z upośledzeniem produkcji swoistych IgG w odpowiedzi na bakteryjne antygeny polisacharydowe)

Obniżony poziom IgG, IgA i prawidłowy/podwyższony IgM - w jakich chorobach?

- zespół hiper-IgM (HIGM) | - przejściowa hipogammaglobulinemia wieku dziecięcego (THI)

Zespół hiper-IgM - definicja

Zaburzona zdolność limf. B do produkcji IgG, A, E, przy zachowanej produkcji IgM

Zespół hiper-IgM - jakie 5 form?

Związane z mutacjami genów kodujących: - CD40 ligand (CD40L) na limfocytach T (HIGM1, sprzężona z chr.X, najczęstsza) - deaminazę cytydyny (AID) (HIGM2; AR) - determinantę CD40 na limfocytach B (HIGM3; AR) - dla postaci HIGM4 nie znaleziono tła genetycznego - glikozydazę N-uracylu (UNG) (HIGM5)

Zespół hiper-IgM - epidemiologia

1:1mln

Zespół hiper-IgM - patogeneza

``` Zaburzony proces przełączania klas z IgM do IgG, A, E, przez brak interakcji CD40L (na limf. T) z CD40 (na limf. B) Brak tej interakcji uniemożliwia: -dojrzewanie limf. B do plazmocyta, -tworzenie centrów rozrodczych w ww.chł. -zjawiska hipermutacji somatycznych ```

Zespół hiper-IgM a szpik kostny

Zaburzenie reakcji CD40 z CD40L -skutkuje w szpiku brakiem stymulacji do produkcji GM-CSF (czynnika regulującego mielopoezę) ->głębokie, objawowe neutropenie, obserwowane u około połowy z HIGM1 (chłopcy)

Zespół hiper-IgM - objawy

- zakażenia w pierwszych 3 latach życia | - w innych niż HIGM1 nietypowy przebieg zakażeń

Zespół hiper-IgM - objawy w HIGM1

- zgony chłopców w wieku niemowlęcym i wczesnodziecięcym (zakażenia) - najcięższy obraz zakażeń (DO, p.pok, ucho środkowe) - zakażenia oportunistyczne (np. P. jiroveci) - Cryptosporidum parvum -> stwardniające zapalenie dróg żółciowych i marskość wątroby - owrzodzenia j.ustnej oporne na leczenie

Choroby autoimmuno towarzyszące z. hiper-IgM

małopłytkowość niedokrwistość hemolityczna zmiany zapalne stawów

Zespół hiper-IgM - w których grupach zwiększone ryzyko rozwoju neo?

HIGM1 i 3 (rak wątroby głównie)

Zespół hiper-IgM - diagnostyka

Obniżone/brak IgG,A,E; stężenie M jest ok/podwyższone Obniżona odpowiedź proliferacyjna na stymulację antygenami W HIGM1: badanie cytometryczne - brak ekspresji CD40L na limfocytach T po stymulacji PMA i ionomycyną W HIGM3: brak ekspresji CD40 na limf. B

Zespół hiper-IgM - leczenie

Leczenie zakażeń Regularna substytucja Ig Okresowa profilaktyka p/bakteryjna, p/grzybicza W HIGM1 definitywnym leczeniem jest HSCT

Przejściowa hipogammaglobulinemia wieku dziecięcego = THI - definicja

Związana z opóźnieniem w rozpoczęciu syntezy własnych Ig poza okres fizjologicznej hipogammaglobulinemii (2-6m.ż.) Ustępuje samoistnie w 2-5r.ż.

Przejściowa hipogammaglobulinemia wieku dziecięcego = THI - epidemiologia

Jeden z czterech najczęstszych niedoborów odporności humoralnej (z CVID, SIgAD, SAD)

Przejściowa hipogammaglobulinemia wieku dziecięcego = THI - patomechanizm

nieznany

Przejściowa hipogammaglobulinemia wieku dziecięcego = THI - objawy

Brak lub nawracające zap. uszu, infekcje GDO, alergie i nietolerancje pokarmowe

Przejściowa hipogammaglobulinemia wieku dziecięcego = THI - diagnostyka

Diagnoza możliwa jest tylko retrospektywnie - po normalizacji niedoboru Ig i poprawy stanu klinicznego

Przejściowa hipogammaglobulinemia wieku dziecięcego = THI - leczenie

Łagodny przebieg - brak wskazań do substyt. Ig Kontrola poziomu Ig co 3-4mce Można wprowadzić Ig przy bardzo ciężkich infekcjach Można szczepić Uważać bo to może być CVID

Obniżony poziom IgA - jakie 2 typy

- izolowany (SIgAD) | - skojarzone z innymi zaburzeniami odporności (najczęściej z brakiem IgG2)

Izolowany niedobór IgA (SIgAD) - definicja

Gdy >4r.ż. jest stężenie <0,07g/l IgA przy prawidłowym IgG i M

Izolowany niedobór IgA (SIgAD) - objawy

85-90% bezobjawowy Nawracające zak. DO, alergie (AZS, astma, spojówki, alergie pokarmowe), zap. zatok, ucha środkowego, p.pok, ZUMy U dzieci często z celiakią, potem może dołączyć się IBD U dorosłych mogą być nawracające zap. płuc, sarkoidoza, POChP i rozstrzenia oskrzeli

Izolowany niedobór IgA (SIgAD) - epidemiologia

Najczęstszy PNO, w populacji kaukaskiej u 1:600-700

Izolowany niedobór IgA (SIgAD) - patogeneza

Postulowane zaburzenia regulacyjne w limf. B, uniemożliwiające przełączanie klas produkowanych Ig w kierunku IgA

Izolowany niedobór IgA (SIgAD) - diagnostyka

przypadkowo wykryty brak IgA u zdrowej osoby nie wymaga dalszej diagnostyki W celiakii p/c tTG będą w klasie IgG!!! (nie w IgA) Okresowa kontrola stanu zdrowia i badania immunologiczne raz na rok, bo może przejść w CVID

Izolowany niedobór IgA (SIgAD) - leczenie

Brak swoistej, przyczynowej terapii Leczyć objawowo szybko, już po pierwszych objawach (antybiotyki długo, w wysokich dawkach - często makrolidy i linkozamidy bo penetrują do zatok i oskrzeli) U niektórych można stosować profilaktykę antybiotykową (np. przy astmie, rozstrzeniach oskrzeli; nawracających zap.płuc lub zatok)

Niedobór podklas IgG w zależności od wieku

IgG1 częściej u dorosłych (tu IgG całkowite może być na dolnej granicy normy) IgG2 częściej u dzieci (M>K)

Niedobór podklas IgG - czemu może towarzyszyć i leczenie

Może towarzyszyć SIgAD i SAD Leczenie - substytucyjne jak nawracają ciężkie zakażenia z powikłaniami

Prawidłowy poziom IgG, A, M - w jakich chorobach?

Niedobór podklas IgG | Zaburzenia syntezy swoistych p/c (SAD)

Zaburzenia syntezy swoistych p/c (SAD) - definicja

Rzadki niedobór odporności humoralnej | Obniżona produkcja p/c w odpowiedzi na antygeny szczepionek (pneumokoki, tężec, błonica, Hib)

Zaburzenia syntezy swoistych p/c (SAD) - objawy

Nawracające zakażenia Gwałtowny przebieg zakażeń bakteryjnych, z dobrą odpowiedzią na antybiotyki Najgroźniejsze infekcje u małych dzieci, z wiekiem jest coraz lepiej

Zaburzenia syntezy swoistych p/c (SAD) - diagnostyka

stęż. IgG i parametry odporności komórkowej - ok Podstawowe badanie wskazujące na SAD: brak produkcji p/c dla antygenów pneumokokowych po pełnym cyklu szczepień przeciwko S. pneumoniae Odpowiedź na antygeny wirusowe jest zazwyczaj ok

Zaburzenia syntezy swoistych p/c (SAD) - leczenie

Leczenie zakażeń antybiotykami parenteralnie 2-3tyg. zgodnie z antybiogramem Substytucja Ig przez co najmniej kilka lat w ciężkim przebiegu Obecnie brak profilaktycznej antybiotykoterapii

U kogo są p/wskazane szczepionki z żywymi patogenami?

``` SCID Zab. produkcji p/c: -agammaglobulinemia, -pospolity zmienny niedobór odporności (CVID) -z. hiper-IgM ``` Rekomendowane są: inaktywowane szczepionki p/grypie, PCV, HiB (z wyjątkiem pacjentów z SCID)

Szczepienia w zaburzeniach odporności komórkowej (np. z. DiGeorge'a)

Przeciwwskazane: -szczepionki żywe (ale w łagodnych postaciach do rozważenia MMR, VZV) Rekomendowane: -inaktywowane p/grypie, PCV, HiB, meningokokom

Szczepienia w defektach kom. fagocytujących (np. CGD, zespoły LAD)

P/wskazane: | -wszystkie żywe bakteryjne (żywe wirusowe do rozważenia)