PNO - niedobory odporności z dominującym defektem syntezy Ig Flashcards
Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X = ch. Brutona = XLA - mutacja
- mutacja genu BTK, kodującego kinazę tyrozynową Brutona (BTK)
- mutacja BTK -> zah. ontogenezy limf. B na etapie prekursora -> brak limf. B w krwi obwodoej i narz. limfatycznych, brak produkcji Ig
- 15-20%: mutacja spontaniczna = de novo
- 70-80%?%: nosicielki kobiety w rodzinie chorego chłopca
! jest też AR forma występująca u obu płci (10% przypadków agammaglobulinemii)
Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X = ch. Brutona - epidemiologia
1:400tys chłopców
Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X = ch. Brutona - patogeneza
- brak dojrzałych limf. B -> brak produkcji Ig, w tym swoistych p/c dla różnorodnych patogenów -> wysokie ryzyko zakażeń
Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X = ch. Brutona - objawy
alarmujące:
- zakażenia (gł. bakteryjne, wyst. po 4 m.ż. - czyli po zużyciu matczynych IgG),
- nawracające ropne zapalenia ucha środk.
- zap. płuc z ropniami
- zak. przewodu pok.
- posocznice
- ZOMR i mózgu (np. enterowirusowe)
-rozwój prawidłowy (poza skutkami tych zakażeń)
Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X = ch. Brutona - co w obciążonych rodzinach?
zgony chłopców we wczesnym niemowlęctwie (przez zak. bakt.)
Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X = ch. Brutona - bad. fizykalne
brak migdałków i bardzo małe/niewyczuwalne ww.chł.
Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X = ch. Brutona - objawy późne
rozstrzenia oskrzeli, przewlekłe zap. zatok z przerostem bł. śluzowej (nawet mimo preparatów Ig)
Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X = ch. Brutona - diagnostyka
- podstawa: Ig w surowicy:
- <4m.ż. IgA i IgM nieoznaczalne (IgG ok bo od matki)
- > 4m.ż. IgA i IgM nieoznaczalne, IgG bardzo niskie/nieoznaczalne
- ocena cytofluorometryczna limfocytów krwi obwodowej:
- bardzo niski odsetek i liczba limf. B
- prawidłowe wart. bezwzględne limf. T i ich subpopulacji (CD4+, CD8+, TCRalfa/beta, TCR gamma/delta)
- definitywne rozpoznanie: mutacja BTK:
- technika molekularna (sekwenc. egzonów genu BTK)
i/lub
-cytometria przepływowa (brak białka BTK w komórkach)
- technika molekularna (sekwenc. egzonów genu BTK)
Agammaglobulinemia sprzężona z chromosomem X = ch. Brutona - leczenie
- regularne preparaty Ig do końca życia (0,4-0,6g/kg m.c. co 4 tygodnie i.v) - IgG >=5g/l w surowicy jest poziomem zabezpieczającym
- dodatkowe IgG w okresie zakażeń, po zabiegach chirurgicznych, po urazach
- u niektórych okresowa profilaktyka p/bakt., p/grzybicza
Obniżony poziom IgG, IgA i prawidłowy lub obniżony IgM - w jakich chorobach?
- agammaglobulinemia sprzęż. z X
- pospolity zmienny niedobór odporności = CVID (common variable immunodeficiency)
pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - definicja
Heterogenna grupa chorób z:
- hipogammaglobulinemią,
- zaburzeniami odporności komórkowej,
- niską produkcją swoistych p/c,
- nawracającymi zakażeniami ze słabą odpowiedzią na leczenie
Typowymi zjawiskami dla pacjentów z CVID jest
współwystępowanie schorzeń autoimmun.(możliwe że przez obniżenie Treg) i alergicznych (>50% chorych)
pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - epidemiologia
1:10tys-50tys
u dzieci zazwyczaj po ukończeniu 4r.ż. (do tego czasu hipogammaglobulinemia jest traktowana jako przejściowa=THI)
Jeden z nielicznych PNO rozpoznawanych de novo też u dorosłych (najczęściej 3 dekada życia)
Jeden z najczęściej rozpoznawanych PNO u dzieci i dorosłych
pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - patogeneza - jakie mutacje?
Mutacje pojedynczych genów związane z ontogenezą limf. B (m.in. genów dla ICOS, TACI, BAFF-R, CD19, 20, 21, 81, PLCgamma2, PKCdelta, LRBA)
pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - patogeneza - jakie mutacje się dziedziczą?
genów kodujących białka TACI, ICOS
pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - częściej dziedzicznie czy sporadycznie?
sporadycznie
pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - co prowadzi do ujawnienia się objawów klinicznych?
Brak efektywnej produkcji swoistych p/c po kontakcie z patogenem
pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - jakie zaburzenia odpowiedzi immunologicznej?
Obniżona liczba Treg, limf B(zwłaszcza subpopulacji CD27+ - limf. B pamięci)
Zaburzenia funkcjonalne:
-np. stymulacji i przekazywania sygnału aktywującego (przez limfocyty T limfocytom B)
-dojrzewania limf. B do stadium plazmocytów i produkcji Ig
pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - brak efektywnej produkcji swoistych p/c - efekt?
Wysoka podatność na zakażenia bakteriami
pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - objawy - jaki najczęstszy
Nawracające, przedłużona zakażenia, często spowodowane przez:
- Salmonella
- Campylobacter
- H. influeanzae
- S. pneumoniae (mimo szczepienia)
- Neisseria meningitis
- M. pneumoniae
- Moraxella catarrhalis
- H.pylori
- pasożyty
- wirusy
Dotyczą głównie DO, dróg moczowych, p.pok. + słaba odpowiedź na leczenie
pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - powikłania powtarzających się zakażeń
Rozstrzenia oskrzeli
Cechy włóknienia płuc
Ziarniniaki
Pogrubienie bł. śluzowej zatok
pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - objawy autoimmunizacyjne
U 60% mogą poprzedzać objawy CVID
pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - co stanowi wskazanie do poszerzonej diagnostyki?
małopłytkowość, neutropenia, anemia autoimmunohemolityczna (także z. Evansa), celiakia
pospolity zmienny niedobór odporności = CVID a węzły chłonne
u 10-15% są przewlekle powiększone, razem z wątrobą U nich są częste objawy z p.pok: -biegunki -bóle brzucha -zab. wchłaniania
->to jest związane z przerostem grudek chłonnych bł.śluz. jelit
U nich też jest częste limfocytarne naciekowe śródmiąższowe zap. płuc
pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - objawy u dorosłych
Z czasem rośnie ryzyko rozwoju nowotworów:
- rak żołądka, jelit
- z. limfoproliferacyjne
i ryzyko zaburzeń autoimmuno i/lub autozapalnych (zapalenia tarczycy, IBD, celiakia, autoimmunizacyjne zap. wątroby, rzadko toczeń rumieniowaty)
pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - jakie alergie współistnieją?
AZS
astma oskrzelowa
alergiczny nieżyt nosa
alergie pokarmowe
pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - diagnostyka
Podstawa: hipogammaglobulinemia IgG, następnie IgG i IgA, najrzadziej IgG i IgM lub wszystkich klas
- niski poziom p/c po szczepionkach
- zmienne zaburzenia dot. liczby subpopulacji limf. T i B
Gdy autoimmunizacje to są autop/c w niskim mianie
pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - różnicowanie
Gdy znaczne powiększenie węzł. chłonnych i splenomegalia - różnicować z ALPS (autoimmunizacyjny z. limfoproliferacyjny)
pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - leczenie
Regularna substytucja Ig
Leczenie objawowe zakażeń (antybio na podstawie lekowrażliwości) + profilaktyka
Często leczenie szpitalne infekcji (bo i.v.), długie (10-14dni)
Postępujący przebieg ciężkich powikłań i chorób współistniejących, stanowiący zagrożenie życia jest wskazaniem do HSCT (mimo że CVID jako choroba podstawowa takiego wskazania nie ma)
pospolity zmienny niedobór odporności = CVID - kryteria diagnostyczne XDDDDDDD
> =1 z:
- podwyższona podatność na zakażenia
- objawy autoimmunizacji
- obecność ziarniniaków
- poliklonalna limfoproliferacja (bez uchwytnej przyczyny)
- występowanie defektu produkcji p/c w rodzinie
ORAZ znaczny spadek IgG i IgA bez lub z niskim poziomem IgM (mierzonym >=2-krotnie, <2SD wartości odpowiedniej dla wieku)
ORAZ >=1 z:
- słaba produkcja p/c w odpowiedzi na szczepienia i/lub brak izohemaglutynin
- obniżona liczebność limf. B pamięci <70% wart. prawidłowej dla wieku
ORAZ wykluczenie wtórnych przyczyn hipogammaglob.
ORAZ ukończony 4 rok życia
ORAZ brak głębokiego defektu limf. T, diagnozowanego jako jeden z poniższych:
- obniżona l. limf. CD4+ (2-6 lat <300/ul; 6-12 lat <250/ul; >12 lat <200/ul)
- obniżony odsetek dziewiczych limf. CD4+ (2-6 lat <25%; 6-16 lat <50%; >16 lat <10%)
- brak proliferacji limf. T w odpowiedzi na stymulację
Izolowany niedobór IgM = SIgMD - definicja
Związany z całkowitym brakiem/obniżeniem IgM w surowicy, często skojarzony z nawracającymi zakażeniami, ch. atopowymi oraz autoimmunizacyjnymi.
Może przebiegać bezobjawowo
Izolowany niedobór IgM = SIgMD - patogeneza
Dotąd nie ustalono podłoża genetycznego……..
Izolowany niedobór IgM = SIgMD - objawy - najczęstszy
> 80% pacjentów - zakażenia o bardzo zróżnicowanej etiologii
ZOMR, posocznice mogą mieć bardzo ciężki przebieg aż do zgonu
Izolowany niedobór IgM = SIgMD - inne objawy
u 25-35% - objawy alergiczne dot. skóry i układu oddechowego
Izolowany niedobór IgM = SIgMD - jakie choroby autoimmuno towarzyszą?
SLE RZS Hashimoto anemia hemolityczna celiakia zap. wielomięśniowe autoimmuno zap. nerek małopłytkowość immunologiczna
Izolowany niedobór IgM = SIgMD - diagnotyka
Utrzymujący się obniżony poziom IgM
Liczebność i funkcje limf. B i T są zazwyczaj prawidłowe
Izolowany niedobór IgM = SIgMD - diagnostyka różnicowa
Inne choroby które mogą prowadzić do spadku IgM:
zakażenia, celiakia, ch. autoimmuno, inne PNO
Izolowany niedobór IgM = SIgMD - leczenie
Antybiotyki, czasami też profilaktycznie
Preparaty Ig gdy dodatkowo jest inny niedobór swoistych p/c (często współistnieje z upośledzeniem produkcji swoistych IgG w odpowiedzi na bakteryjne antygeny polisacharydowe)
Obniżony poziom IgG, IgA i prawidłowy/podwyższony IgM - w jakich chorobach?
- zespół hiper-IgM (HIGM)
- przejściowa hipogammaglobulinemia wieku dziecięcego (THI)
Zespół hiper-IgM - definicja
Zaburzona zdolność limf. B do produkcji IgG, A, E, przy zachowanej produkcji IgM
Zespół hiper-IgM - jakie 5 form?
Związane z mutacjami genów kodujących:
- CD40 ligand (CD40L) na limfocytach T (HIGM1, sprzężona z chr.X, najczęstsza)
- deaminazę cytydyny (AID) (HIGM2; AR)
- determinantę CD40 na limfocytach B (HIGM3; AR)
- dla postaci HIGM4 nie znaleziono tła genetycznego
- glikozydazę N-uracylu (UNG) (HIGM5)
Zespół hiper-IgM - epidemiologia
1:1mln
Zespół hiper-IgM - patogeneza
Zaburzony proces przełączania klas z IgM do IgG, A, E, przez brak interakcji CD40L (na limf. T) z CD40 (na limf. B) Brak tej interakcji uniemożliwia: -dojrzewanie limf. B do plazmocyta, -tworzenie centrów rozrodczych w ww.chł. -zjawiska hipermutacji somatycznych
Zespół hiper-IgM a szpik kostny
Zaburzenie reakcji CD40 z CD40L -skutkuje w szpiku brakiem stymulacji do produkcji GM-CSF (czynnika regulującego mielopoezę)
->głębokie, objawowe neutropenie, obserwowane u około połowy z HIGM1 (chłopcy)
Zespół hiper-IgM - objawy
- zakażenia w pierwszych 3 latach życia
- w innych niż HIGM1 nietypowy przebieg zakażeń
Zespół hiper-IgM - objawy w HIGM1
- zgony chłopców w wieku niemowlęcym i wczesnodziecięcym (zakażenia)
- najcięższy obraz zakażeń (DO, p.pok, ucho środkowe)
- zakażenia oportunistyczne (np. P. jiroveci)
- Cryptosporidum parvum -> stwardniające zapalenie dróg żółciowych i marskość wątroby
- owrzodzenia j.ustnej oporne na leczenie
Choroby autoimmuno towarzyszące z. hiper-IgM
małopłytkowość
niedokrwistość hemolityczna
zmiany zapalne stawów
Zespół hiper-IgM - w których grupach zwiększone ryzyko rozwoju neo?
HIGM1 i 3 (rak wątroby głównie)
Zespół hiper-IgM - diagnostyka
Obniżone/brak IgG,A,E; stężenie M jest ok/podwyższone
Obniżona odpowiedź proliferacyjna na stymulację antygenami
W HIGM1: badanie cytometryczne - brak ekspresji CD40L na limfocytach T po stymulacji PMA i ionomycyną
W HIGM3: brak ekspresji CD40 na limf. B
Zespół hiper-IgM - leczenie
Leczenie zakażeń
Regularna substytucja Ig
Okresowa profilaktyka p/bakteryjna, p/grzybicza
W HIGM1 definitywnym leczeniem jest HSCT
Przejściowa hipogammaglobulinemia wieku dziecięcego = THI - definicja
Związana z opóźnieniem w rozpoczęciu syntezy własnych Ig poza okres fizjologicznej hipogammaglobulinemii (2-6m.ż.)
Ustępuje samoistnie w 2-5r.ż.
Przejściowa hipogammaglobulinemia wieku dziecięcego = THI - epidemiologia
Jeden z czterech najczęstszych niedoborów odporności humoralnej (z CVID, SIgAD, SAD)
Przejściowa hipogammaglobulinemia wieku dziecięcego = THI - patomechanizm
nieznany
Przejściowa hipogammaglobulinemia wieku dziecięcego = THI - objawy
Brak lub nawracające zap. uszu, infekcje GDO, alergie i nietolerancje pokarmowe
Przejściowa hipogammaglobulinemia wieku dziecięcego = THI - diagnostyka
Diagnoza możliwa jest tylko retrospektywnie - po normalizacji niedoboru Ig i poprawy stanu klinicznego
Przejściowa hipogammaglobulinemia wieku dziecięcego = THI - leczenie
Łagodny przebieg - brak wskazań do substyt. Ig
Kontrola poziomu Ig co 3-4mce
Można wprowadzić Ig przy bardzo ciężkich infekcjach
Można szczepić
Uważać bo to może być CVID
Obniżony poziom IgA - jakie 2 typy
- izolowany (SIgAD)
- skojarzone z innymi zaburzeniami odporności (najczęściej z brakiem IgG2)
Izolowany niedobór IgA (SIgAD) - definicja
Gdy >4r.ż. jest stężenie <0,07g/l IgA przy prawidłowym IgG i M
Izolowany niedobór IgA (SIgAD) - objawy
85-90% bezobjawowy
Nawracające zak. DO, alergie (AZS, astma, spojówki, alergie pokarmowe), zap. zatok, ucha środkowego, p.pok, ZUMy
U dzieci często z celiakią, potem może dołączyć się IBD
U dorosłych mogą być nawracające zap. płuc, sarkoidoza, POChP i rozstrzenia oskrzeli
Izolowany niedobór IgA (SIgAD) - epidemiologia
Najczęstszy PNO, w populacji kaukaskiej u 1:600-700
Izolowany niedobór IgA (SIgAD) - patogeneza
Postulowane zaburzenia regulacyjne w limf. B, uniemożliwiające przełączanie klas produkowanych Ig w kierunku IgA
Izolowany niedobór IgA (SIgAD) - diagnostyka
przypadkowo wykryty brak IgA u zdrowej osoby nie wymaga dalszej diagnostyki
W celiakii p/c tTG będą w klasie IgG!!! (nie w IgA)
Okresowa kontrola stanu zdrowia i badania immunologiczne raz na rok, bo może przejść w CVID
Izolowany niedobór IgA (SIgAD) - leczenie
Brak swoistej, przyczynowej terapii
Leczyć objawowo szybko, już po pierwszych objawach (antybiotyki długo, w wysokich dawkach - często makrolidy i linkozamidy bo penetrują do zatok i oskrzeli)
U niektórych można stosować profilaktykę antybiotykową (np. przy astmie, rozstrzeniach oskrzeli; nawracających zap.płuc lub zatok)
Niedobór podklas IgG w zależności od wieku
IgG1 częściej u dorosłych (tu IgG całkowite może być na dolnej granicy normy)
IgG2 częściej u dzieci (M>K)
Niedobór podklas IgG - czemu może towarzyszyć i leczenie
Może towarzyszyć SIgAD i SAD
Leczenie - substytucyjne jak nawracają ciężkie zakażenia z powikłaniami
Prawidłowy poziom IgG, A, M - w jakich chorobach?
Niedobór podklas IgG
Zaburzenia syntezy swoistych p/c (SAD)
Zaburzenia syntezy swoistych p/c (SAD) - definicja
Rzadki niedobór odporności humoralnej
Obniżona produkcja p/c w odpowiedzi na antygeny szczepionek (pneumokoki, tężec, błonica, Hib)
Zaburzenia syntezy swoistych p/c (SAD) - objawy
Nawracające zakażenia
Gwałtowny przebieg zakażeń bakteryjnych, z dobrą odpowiedzią na antybiotyki
Najgroźniejsze infekcje u małych dzieci, z wiekiem jest coraz lepiej
Zaburzenia syntezy swoistych p/c (SAD) - diagnostyka
stęż. IgG i parametry odporności komórkowej - ok
Podstawowe badanie wskazujące na SAD: brak produkcji p/c dla antygenów pneumokokowych po pełnym cyklu szczepień przeciwko S. pneumoniae
Odpowiedź na antygeny wirusowe jest zazwyczaj ok
Zaburzenia syntezy swoistych p/c (SAD) - leczenie
Leczenie zakażeń antybiotykami parenteralnie 2-3tyg. zgodnie z antybiogramem
Substytucja Ig przez co najmniej kilka lat w ciężkim przebiegu
Obecnie brak profilaktycznej antybiotykoterapii
U kogo są p/wskazane szczepionki z żywymi patogenami?
SCID Zab. produkcji p/c: -agammaglobulinemia, -pospolity zmienny niedobór odporności (CVID) -z. hiper-IgM
Rekomendowane są: inaktywowane szczepionki p/grypie, PCV, HiB (z wyjątkiem pacjentów z SCID)
Szczepienia w zaburzeniach odporności komórkowej (np. z. DiGeorge’a)
Przeciwwskazane:
-szczepionki żywe (ale w łagodnych postaciach do rozważenia MMR, VZV)
Rekomendowane:
-inaktywowane p/grypie, PCV, HiB, meningokokom
Szczepienia w defektach kom. fagocytujących (np. CGD, zespoły LAD)
P/wskazane:
-wszystkie żywe bakteryjne (żywe wirusowe do rozważenia)
