Pierwotne niedobory odporności i SCID Flashcards
Definicja pierwotnych niedoborów odporności
Genetycznie uwarunkowane (rodzinne/de novo), Wszelkie stany chorobowe, w których zdolność układu odporności do zwalczania zakażeń jest upośledzona lub zupełnie nieobecna. \+ choroby, w których regulacja adekwatnej do sytuacji odpowiedzi komórek układu odpornościowego jest zaburzona (np. z. autozapalne)
Podłoże pierwotnych niedoborów odporności
zaburzenia genetyczne, dziedziczone lub de novo
Epidemiologia pierwotnych niedoborów odporności
Zab. funkcjonowania ukł. odpornościowego: 1-2% populacji (6mln na świecie z PNO)
typowe PNO: 1:2000 - 1:3000
Występują u dzieci częściej niż cukrzyca t.1
Często wyłącza się z tej klasyfikacji izolowany niedobór IgA, jego częstość: 1:600 - 1:700
Kategorie pierwotnych niedoborów odporności (8)
- Niedobory z dominującymi zaburzeniami produkcji p/c (50-60% PNO) (humoralne)
- Złożone niedobory dot. limfocytów T i B, niekiedy komórek NK
- Tzw “inne dobrze zdefiniowane” zespoły niedoboru odporności
- Ch. związane z zaburzoną immunoregulacją
- Wrodzone defekty liczby i/lub funkcji fagocytów
- Defekty odporności wrodzonej (głównie dotyczące białęk sygnałowych)
- Zespoły “autozapalne”
- Niedobory związane z układem dopełniacza
Pierwotne niedobory odporności niemal zawsze wykazują cechy co najmniej 1 z 8 fenotypów chorobowych:
- Nawracające zakażenia GDO i/lub DDO, rozstrzenie oskrzeli
- Upośledzenie ogólnego rozwoju od wczesnego dzieciństwa, ciężkie, przewlekające i oporne na konwencjonalne leczenie biegunki, AZS.
- Nawracające zakażenia z tworzeniem ropni głębokich, tworzenie ziarniniaków, złe gojenie się ran
- Zakażenia o nietypowym lub o niespodziewanie ciężkim przebiegu, w tym również oportunistyczne
- Powtarzające się zakażenia tym samym mikroorganizmem, często pomimo szczepień
- Autoimmunizacja, przewlekły stan zapalny lub limfoproliferacja
- Charakterystyczna kombinacja cech klinicznych - zespoły eponimiczne
- Obrzęki naczynioruchowe
10 alarmujących objawów sugerujących pierwotny niedobór odporności u DZIECI:
- > =4 nowe zakażenia ucha/rok.
- > =2 poważne zakażenia zatok/rok.
- antybiotyk >=2 m-ce z niewielkim skutkiem
- > =2 zapalenia płuc/rok
- Brak przyrostu/ubytek m.c. lub zahamowanie prawidłowego rozwoju dziecka
- Nawracające, głębokie ropnie skóry lub innych narządów
- Uporczywe pleśniawki w j. ustnej lub zakażenia grzybicze na skórze
- Konieczność stos. antybiotyków i.v.
- > =2 zakażenia tkanek głębokich, w tym posocznica
- PNO w wywiadzie rodzinnym
6 alarmujących objawów sugerujących pierwotny niedobór odporności u MŁODYCH DOROSŁYCH:
- > =4 zakażenia/rok wymagające antybio. (zap. ucha, oskrzeli, zatok, płuc)
- Nawracające zakażenia lub zakażenia wymagające przedłużonej antybiotykoterapii
- > =2 ciężkie zak. bakteryjne w życiu (zap. kości, ZOMR, zap. tk. miękkich, posocznica)
- 2 zapalenia płuc w ciągu 3 lat potwierdzone radiologicznie
- Zakażenia o nietypowej lokalizacji lub nietypowym patogenem
- PNO w rodzinie
Zespół Omenna (SCID) - patogeneza
-mutacja missense genów RAG1 lub RAG2 (ich produkty białkowe - enzymatyczne - uczestniczą w rekombinacji genów V(D)J kodujących łańcuchy białkowe immunoglobulin i receptorów limf. T
Efekt: hipogammaglobulinemia + powstawanie aktywowanych, oligoklonalnych, autoreaktywnych limf. T (naciekają skórę, wątrobę, śledzionę)
-może też być mutacja genów dla ARTEMIS i ligazy IV
Zespół Omenna (SCID) - co naciekają autoreaktywne limf. T
skórę, wątrobę, śledzionę
Z. Omenna (SCID) - objawy
- erytrodermia złuszczająca
- limfadenopatia
- hepatosplenomegalia
- łysienie
+ciężkie i przewlekające się zakażenia, biegunki, brak przyrostu m.c.
Z. Omenna (SCID) - diagnostyka (stęż. Ig i limfocytów)
- leukocytoza z eozynofilią i/lub limfocytozą
- IgG, A, M - ok/obniżone
- IgE - ZNACZNIE PODWYŻSZONE
- limf. T - ok (mają fenotyp limf. aktywowanych)
- limf. B - znacznie obniżone/ok
Z. Omenna (SCID) - leczenie
Przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych, jak najwcześniej
Przy nasilonych zmianach skórnych - immunosupresja (cyklosporyna lub sterydy), w oczekiwaniu na HSCT
Z. Omenna (SCID) - dziedziczenie, do jakiej grupy chorób należy
Dziedziczenie AR
Jest postacią SCID = ciężkiego skojarzonego niedoboru odporności
Gdzie jest: Limf. T, B, kom. NK obniżone
SCID: defekt ADA (zmiany radiologiczne kości, dysplazja osteochondralna)
(też defekt CD45, ale limf. B i kom NK są lekko obniżone, a limf.B mogą być nawet w normie)
Gdzie jest:
Limf. T i kom. NK obniżone
Limf B - norma
SCID:
- wspólny łańcuch γc wchodzący w skład rec. dla IL-2, -4, -7, -9, -15, -21
- JAK3
Gdzie jest:
Limf. T obniżone,
Limf. B i kom. NK - norma
SCID: defekt:
- Koronina 1A
- IL-7Rα
- CD3γ
- TCRα (lif. T - niska ekspresja CD3 i TCRαβ)
Gdzie jest:
Limf T - brak limfocytów CD8
Limf. B i kom. NK - norma
SCID: defekt ZAP70
Gdzie jest:
Limf. T i B - obniżone
Kom. NK - norma
SCID: defekt:
- RAG1 lub RAG2
- ARTEMIS (małogłowie, zab. wzrostu)
- DNA PK (małogłowie, dysmorfia, zab. wzrostu, drgawki)
- Ligaza IV, Cernunnos (małogłowie, dysmorfia, zab. wzrostu, niewydolność szpiku)
Gdzie jest:
Limf. T - zmienna liczba, oligoklonalne
Limf. B - często bardzo obniżone, nie kiedy norma
Kom. NK - norma
SCID: z. Omenna
Gdzie jest:
limf. T i kom. NK obniżone
limf. B - zmienna liczba
SCID: dysgenezja siateczki (głuchota czuciowosensoryczna, agranulocytoza)
Gdzie jest:
Limf. T obniżone
Limf B - zmienna liczba
Kom. NK - norma
SCID: defekt CID-MIA (atrezja j. cienkiego i grubego)
SCID - czym się charakteryzują, kiedy pojawiają się nawracające zakażenia
- Ciężkie skojarzone niedobory odporności = SCID
- związane z brakiem/niedoborem czynnych FUNKCJONALNIE limf. T, niekiedy B lub kom. NK
- nawracające zakażenia pojawiają się między 1 a 8 m.ż i często prowadzą do zgonu w 1r.ż (jeżeli nie zaczniemy leczenia)
- Noworodki w pierwszych dniach mogą nie mieć niepokojących objawów
- podejrzenie SCID jest STANEM NAGŁYM w pediatrii
Epidemiologia SCID
1 na 66 tysięcy żywo urodzonych
Objawy SCID
Najczęściej:
- przewlekające się infekcje wirusowe ukł. odd.
- infekcje patogenami oportunistycznymi (P. jiroveci, CMV)
- przewlekłe biegunki z zaburzeniem przyrostu m.c.
Często:
- zakażenia grzybicze (Candida albicans)
- inf. bakteryjne odpowiedzialne za płatowe ZP lub posocznice
SCID + podanie żywej szczepionki (np. BCG)
= uogólnione zakażenia (BCGtis)
SCID = przetoczenie nienapromienionej krwi
= rozwój zagrażającej życiu choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvH)
Diagnostyka SCID
morfologia krwi z obrazem odsetkowym limfocytów
limfocyty <2500/ul -> wskazanie do dalszej diagnostyki w kierunku SCID
Zaburzenia komórkowe w SCID wg. schematu:
T-: B- : NK -
NK +
B+ : NK -
NK +T-: B- : NK - :dysgenezja siateczki, niedobór ADA
NK + :def. RAG1 lub RAG2
B+ : NK - :def. γc (X-SCID) lub Jak3 (AR)
NK + :def. IL-7Rα (AR)
Leczenie SCID
- Z wyboru: przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT), jak najwcześniej
- wskazana IVIG 0,5g/kg m.c. 1x/tyg.
- profilaktyczna antybiotykoterapia i p/grzybicza
- przewlekająca się biegunka z zab. wchłaniania i brakiem przyrostu m.c. -> żywienie pozajelitowe
- gdy trzeba przetoczyć KKCz, to tylko po ich napromienieniu
- izolować w sterylnych pomieszczeniach
Jakich szczepionek nie można w SCID
Żywych:
- różyczka
- odra
- świnka
- ospa
- BCG
- rotawirusy
- doustna polio
SCID wywołany niedoborem enzymu ADA - możliwości leczenia
Zastępcza terapia PEG-ADA - zastrzyk i.m. 20 j./kg m.c./tydz.
Umożliwia przeżycie do HSCT
Leczenie PNO (taki ogólny cel)
Można zastąpić ukł. odpornościowy osoby chorej “nowym” układem (HSCT), ale na codzień leczenie objawowe/ “zastępcze”
