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PGM-6001 > Transplantation > Flashcards

Transplantation Flashcards

1
Q

Quel évènement a indiqué que la génétique joue un rôle dans la transplantation et sa réussite?

A

Première transplantation humaine réussie était une greffe de rein identique à deux jumeaux (1954)

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2
Q

Que causent les médicaments utilisés dans la transplantation?

A

Immunosuppression

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3
Q

Conséquence d’une immunosuppression insuffisante

A

Rejet aigu ou chronique

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4
Q

Conséquence d’une immunosuppression excessive

A

Effets adverses, infections, néoplasies

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5
Q

% de variabilité dans la disponibilité des drogues et leurs effets qui peut être expliqué par la génétique

A

20 à 95%

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6
Q

Adaptation de la dose:
- métabolisme VV
- récepteur WTWT

A

Dose - -

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7
Q

Adaptation de la dose:
- métabolisme VV
- récepteur VWT

A

Dose -

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8
Q

Adaptation de la dose:
- métabolisme VWT
- récepteur WTWT

A

Dose -

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9
Q

Adaptation de la dose:
- métabolisme WTWT
- récepteur VWT

A

Dose +

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10
Q

Paramètres utilisés pour faire le Suvi Thérapeutique Pharmacologique (STP)?

A

Cmax
AUC (représente l’exposition à la drogue)
Cmin

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11
Q

AUC ou C0 pour la STP:
1) Cyclosporine
2) Sirolimus
3) Tacrolimus
4) Mycophenolate mofetil

A

1) AUC
2) C0
3) C0
4) AUC

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12
Q

En fonction de quoi varie la fourchette thérapeutique visée?

A

Type d’organe
Temps post transplantation
Association des immunosuppresseurs utilisés
Survenue d’effets adverses
Méthode analytique

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13
Q

3 intérêts d’utiliser la PGM en transplantation

A

1) Optimiser la dose de départ
2) Mieux comprendre les [] jugées inhabituelles
3) Id patients à risque d’inefficacité ou de toxicité

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14
Q

Qu’est-ce qu’inhibent le tacrolimus et la cyclosporine?

A

Calcineurine

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15
Q

Le tacrolimus et la cyclosporine sont-ils des substrats de la Pgp?

A

Oui

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16
Q

Par quoi sont métabolisés les inhibiteurs de la calcineurine?

A

CYP3A5 et CYP3A4 (intestin, foie)
CYP3A5 (rein)

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17
Q

SNP le + étudié CYP3A5 (quel *), conséquence sur l’expression de l’enzyme, la clairance, la [] du médicament et l’adaptation de la dose pour inhibiteur calcineurine

A

*3
Expression – -> clairance – -> []++
Dose - élevée pour les homozygotes allèle variant

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18
Q

SNP le + étudié CYP3A4 (quel *), conséquence sur l’expression de l’enzyme

A

*22
Expression - -

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19
Q

Il existe un allèle *1B de CYP3A4, + présent chez les africains, qui augmente la capacité métabolique de CYP3A4 mais n’a pas d’impact dans le métabolisme des substrats. Quel est sa particularité?

A

Il est en DL avec CYP3A5*1

20
Q

Nom de l’enzyme auxiliaire donnant des électrons pour la famille CYP, et numéro d’allèle muté

A

POR*28

21
Q

Conséquences cliniques de l’haplotype TTT pour PgP, dans l’intestin

A

Expression PgP – -> absorption des médicaments ++ -> [] sang ++ -> dose ++ pour homo WT pour obtenir la même exposition systémique

22
Q

Conséquences cliniques de l’haplotype TTT pour PgP, dans les reins

A

Expression – -> excrétion du médicament – -> accumulation du médicament au niveau rénal -> néphrotoxicité (risque ++ pour homo allèle muté)

23
Q

Effets des génotypes CYP3A4 et A5 sont-ils dépendants ou indépendants?

A

Indépendants

24
Q

Tacrolimus et POR28. Patient qui exprime CYP3A5 et allèle variant POR28. Quelle conséquence sur sa dose requise de tacrolimus par rapport à WT WT?

A

Besoin de dose 25% plus élevée

25
Q

Effet de POR*28 chez les personnes n’exprimant pas CYP3A5?

A

Aucun

26
Q

Effet des SNPs PgP sur la PK du tacrolimus

A

Lien soupçonné mais incertain

27
Q

Pourquoi l’expression de CYP3A5 dans les reins pourrait-elle jouer un rôle protecteur?

A

Elle pourrait limiter l’exposition des cellules rénales aux inhibiteurs de la calcineurine et ainsi éviter le développement de dysfonction rénale

28
Q

Pourquoi peut-il être pertinent de génotyper l’organe transplanté (rein) avant la prise de cyclosporine?

A

Il y a un risque de néphrotoxicité avec allèles variants ABCB1 et l’exposition au médicament

29
Q

Greffe hépatique. Influence du génotype du donneur vs receveur lors de la prise de tacrolimus

A

Receveur: tacrolimus métabolisé majoritairement dans le foie dans la phase aigue le temps que l’organe transplanté prenne son rôle

Donneur: par la suite, le foie reprend son rôle de métaboliseur et il est donc important de connaître le génotype du donneur

30
Q

On a fait une étude sur l’optimisation de la dose initiale de tacrolimus en fonction du l’utilisation d’un test de génotypage de CYP3A5. A-t-on observé un effet au niveau clinique?

A

Non, pas vraiment, pas d’effet significatif sur le rejet ou la survie avec l’utilisation du génotypage

31
Q

Est-il recommandé de génotyper CYP3A5 dans les transplantations? Pourquoi?

A

Non, car l’effet est limité aux paramètres PK, et il n’y a pas d’évidence d’amélioration clinique avec l’utilisation du génotypage.

32
Q

Fait-on un génotypage systématique pour les polymorphismes CYP3A et PgP lors de la prise d’inhibiteurs de la calcineurine?

A

Non

33
Q

Inhibiteurs de TOR (sirolimus). De quoi sont-ils les substrats et par quoi sont métabolisés?

A

Substrats de Pgp
Métabolisés par CYP3A dans l’intestin et le foie

34
Q

A-t-on trouvé des associations entre les polymorphismes ABCB1 (3435C>T) et CYP3A5 et les ratios C/D pour le sirolimus?

A

CYP3A5: ratio C/D sign. + élevé chez les patients homozygotes *3

ABCB1: aucune différence

35
Q

Citer 2 anti-prolifératifs

A

Mycophénolate mofétil (MMF)
Azathioprine

36
Q

Quel est l’effet de MMF au niveau des lymphocytes?

A

MMF inhibe IMPDH -> diminution du pool du guanine -> inhibition synthèse ADN -> prévient prolifération des lymphocytes T

37
Q

Quelle est la forme active de MMF?

A

MFA

38
Q

Pour quel isoforme de IMPDH le MPA a-t-il le plus d’affinité?

A

IMPDH2 (5x)

39
Q

Conséquence du niveau d’activité basal d’IMPDH (variabilité inter-individuelle) sur le risque de toxicité et de rejet lors de la prise de MMF

A

Si la personne a un niveau d’activité bas, elle présente un plus grand risque de toxicité avec le MPA, et si la personne a un niveau élevé, elle est plus à risque de rejet

40
Q

SNP dans IMPDH2 et prise de MMF. Conséquence sur le risque de rejet

A

Risque ++ de rejet car diminution de l’effet anti-prolifératif du MPA

41
Q

À part IMPDH, y a-t-il d’autres polymorphismes qui jouent un rôle dans l’efficacité/toxicité du MPA? Si oui, exemple de gène? Les évidences sont-elles claires?

A

Oui, par exemple UGT1A9 et UGT1A8, qui métabolisent le MPA, et MRP2 et OATP
La contribution des allèles variants à la réponse au tx est limitée et conflictuelle

42
Q

Azathioprine. Que se passe-t-il si activité de TPMT réduite ou déficiente?

A

Accumulation de 6-TGN actif et immunosuppresseur mais aussi cytotoxique -> myélotoxicité

43
Q

Azathioprine. Que se passe-t-il si activité de TPMT très élevée?

A

Non-réponse au tx et taux élevés de 6-MMP pouvant causer une hépatotoxicité

44
Q

Ajustement physiologique pour TPMT en fonction du génotype. Quelle dose donner aux patients hétérozygotes et homozygotes mutés

A

1 allèle variant: 30 à 70% de la dose standard

2 allèles variants: 10% de la dose standard, 3x semaine

45
Q

TPMT représente-t-il la seule cause de myélotoxicité?

A

Non, possible implication de NUDT15

46
Q

Quel est le lien entre l’état de santé (en santé vs sepsis) et le métabolisme du médicament antipyrine? L’étude a été faite chez des enfants

A

Patient en santé -> clairance du médicament ++

Sepsis -> demi-vie plus longue et clairance plus faible

PGM-6001 (7 decks)

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