Transplantation Flashcards
Quel évènement a indiqué que la génétique joue un rôle dans la transplantation et sa réussite?
Première transplantation humaine réussie était une greffe de rein identique à deux jumeaux (1954)
Que causent les médicaments utilisés dans la transplantation?
Immunosuppression
Conséquence d’une immunosuppression insuffisante
Rejet aigu ou chronique
Conséquence d’une immunosuppression excessive
Effets adverses, infections, néoplasies
% de variabilité dans la disponibilité des drogues et leurs effets qui peut être expliqué par la génétique
20 à 95%
Adaptation de la dose:
- métabolisme VV
- récepteur WTWT
Dose - -
Adaptation de la dose:
- métabolisme VV
- récepteur VWT
Dose -
Adaptation de la dose:
- métabolisme VWT
- récepteur WTWT
Dose -
Adaptation de la dose:
- métabolisme WTWT
- récepteur VWT
Dose +
Paramètres utilisés pour faire le Suvi Thérapeutique Pharmacologique (STP)?
Cmax
AUC (représente l’exposition à la drogue)
Cmin
AUC ou C0 pour la STP:
1) Cyclosporine
2) Sirolimus
3) Tacrolimus
4) Mycophenolate mofetil
1) AUC
2) C0
3) C0
4) AUC
En fonction de quoi varie la fourchette thérapeutique visée?
Type d’organe
Temps post transplantation
Association des immunosuppresseurs utilisés
Survenue d’effets adverses
Méthode analytique
3 intérêts d’utiliser la PGM en transplantation
1) Optimiser la dose de départ
2) Mieux comprendre les [] jugées inhabituelles
3) Id patients à risque d’inefficacité ou de toxicité
Qu’est-ce qu’inhibent le tacrolimus et la cyclosporine?
Calcineurine
Le tacrolimus et la cyclosporine sont-ils des substrats de la Pgp?
Oui
Par quoi sont métabolisés les inhibiteurs de la calcineurine?
CYP3A5 et CYP3A4 (intestin, foie)
CYP3A5 (rein)
SNP le + étudié CYP3A5 (quel *), conséquence sur l’expression de l’enzyme, la clairance, la [] du médicament et l’adaptation de la dose pour inhibiteur calcineurine
*3
Expression – -> clairance – -> []++
Dose - élevée pour les homozygotes allèle variant
SNP le + étudié CYP3A4 (quel *), conséquence sur l’expression de l’enzyme
*22
Expression - -
Il existe un allèle *1B de CYP3A4, + présent chez les africains, qui augmente la capacité métabolique de CYP3A4 mais n’a pas d’impact dans le métabolisme des substrats. Quel est sa particularité?
Il est en DL avec CYP3A5*1
Nom de l’enzyme auxiliaire donnant des électrons pour la famille CYP, et numéro d’allèle muté
POR*28
Conséquences cliniques de l’haplotype TTT pour PgP, dans l’intestin
Expression PgP – -> absorption des médicaments ++ -> [] sang ++ -> dose ++ pour homo WT pour obtenir la même exposition systémique
Conséquences cliniques de l’haplotype TTT pour PgP, dans les reins
Expression – -> excrétion du médicament – -> accumulation du médicament au niveau rénal -> néphrotoxicité (risque ++ pour homo allèle muté)
Effets des génotypes CYP3A4 et A5 sont-ils dépendants ou indépendants?
Indépendants
Tacrolimus et POR28. Patient qui exprime CYP3A5 et allèle variant POR28. Quelle conséquence sur sa dose requise de tacrolimus par rapport à WT WT?
Besoin de dose 25% plus élevée
Effet de POR*28 chez les personnes n’exprimant pas CYP3A5?
Aucun
Effet des SNPs PgP sur la PK du tacrolimus
Lien soupçonné mais incertain
Pourquoi l’expression de CYP3A5 dans les reins pourrait-elle jouer un rôle protecteur?
Elle pourrait limiter l’exposition des cellules rénales aux inhibiteurs de la calcineurine et ainsi éviter le développement de dysfonction rénale
Pourquoi peut-il être pertinent de génotyper l’organe transplanté (rein) avant la prise de cyclosporine?
Il y a un risque de néphrotoxicité avec allèles variants ABCB1 et l’exposition au médicament
Greffe hépatique. Influence du génotype du donneur vs receveur lors de la prise de tacrolimus
Receveur: tacrolimus métabolisé majoritairement dans le foie dans la phase aigue le temps que l’organe transplanté prenne son rôle
Donneur: par la suite, le foie reprend son rôle de métaboliseur et il est donc important de connaître le génotype du donneur
On a fait une étude sur l’optimisation de la dose initiale de tacrolimus en fonction du l’utilisation d’un test de génotypage de CYP3A5. A-t-on observé un effet au niveau clinique?
Non, pas vraiment, pas d’effet significatif sur le rejet ou la survie avec l’utilisation du génotypage
Est-il recommandé de génotyper CYP3A5 dans les transplantations? Pourquoi?
Non, car l’effet est limité aux paramètres PK, et il n’y a pas d’évidence d’amélioration clinique avec l’utilisation du génotypage.
Fait-on un génotypage systématique pour les polymorphismes CYP3A et PgP lors de la prise d’inhibiteurs de la calcineurine?
Non
Inhibiteurs de TOR (sirolimus). De quoi sont-ils les substrats et par quoi sont métabolisés?
Substrats de Pgp
Métabolisés par CYP3A dans l’intestin et le foie
A-t-on trouvé des associations entre les polymorphismes ABCB1 (3435C>T) et CYP3A5 et les ratios C/D pour le sirolimus?
CYP3A5: ratio C/D sign. + élevé chez les patients homozygotes *3
ABCB1: aucune différence
Citer 2 anti-prolifératifs
Mycophénolate mofétil (MMF)
Azathioprine
Quel est l’effet de MMF au niveau des lymphocytes?
MMF inhibe IMPDH -> diminution du pool du guanine -> inhibition synthèse ADN -> prévient prolifération des lymphocytes T
Quelle est la forme active de MMF?
MFA
Pour quel isoforme de IMPDH le MPA a-t-il le plus d’affinité?
IMPDH2 (5x)
Conséquence du niveau d’activité basal d’IMPDH (variabilité inter-individuelle) sur le risque de toxicité et de rejet lors de la prise de MMF
Si la personne a un niveau d’activité bas, elle présente un plus grand risque de toxicité avec le MPA, et si la personne a un niveau élevé, elle est plus à risque de rejet
SNP dans IMPDH2 et prise de MMF. Conséquence sur le risque de rejet
Risque ++ de rejet car diminution de l’effet anti-prolifératif du MPA
À part IMPDH, y a-t-il d’autres polymorphismes qui jouent un rôle dans l’efficacité/toxicité du MPA? Si oui, exemple de gène? Les évidences sont-elles claires?
Oui, par exemple UGT1A9 et UGT1A8, qui métabolisent le MPA, et MRP2 et OATP
La contribution des allèles variants à la réponse au tx est limitée et conflictuelle
Azathioprine. Que se passe-t-il si activité de TPMT réduite ou déficiente?
Accumulation de 6-TGN actif et immunosuppresseur mais aussi cytotoxique -> myélotoxicité
Azathioprine. Que se passe-t-il si activité de TPMT très élevée?
Non-réponse au tx et taux élevés de 6-MMP pouvant causer une hépatotoxicité
Ajustement physiologique pour TPMT en fonction du génotype. Quelle dose donner aux patients hétérozygotes et homozygotes mutés
1 allèle variant: 30 à 70% de la dose standard
2 allèles variants: 10% de la dose standard, 3x semaine
TPMT représente-t-il la seule cause de myélotoxicité?
Non, possible implication de NUDT15
Quel est le lien entre l’état de santé (en santé vs sepsis) et le métabolisme du médicament antipyrine? L’étude a été faite chez des enfants
Patient en santé -> clairance du médicament ++
Sepsis -> demi-vie plus longue et clairance plus faible
