Essais cliniques Flashcards by Edwige Zufferey

Quelles sont les différentes phases du développement du médicament?

Recherche et développement:
- identification des cibles

Développement clinique:
- phase 1: toxicité (hommes en santé)
- phase 2: efficacité, effets indésirables (patients)
- phase 3: essai clinique

Post marketing:
- phase 4: études de surveillance

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Quels sont les 3 exemples de cibles thérapeutiques identifiées grâce à la génétique vues dans le cours?

1) PCSK9
2) ANGPTL3
3) GPR75

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À quelle condition est lié PCSK9?

Hypercholestérolémie familiale

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Rôle de PCSK9?

Se lie au complexe LDL-récepteur, ce qui mène à la dégradation du complexe dans les lysosomes une fois à l’intérieur de la cellule

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Comment la cible PCSK9 a-t-elle été identifiée en premier lieu?

Par une étude de liaison génétique dans une famille. Mutation PCSK9 corrélée avec des niveaux de lipides élevés

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A-t-on fait des validations sur plus grandes populations pour PCSK9? Si oui, qu’est-ce qui a été observé?

Validation 1: les individus avec mutation perte de fonction R46L ont des niveaux de LDL-C plus faibles, ET un risque de maladie coronarienne réduit

Validation 2: mutation perte de fonction R46L liée à un risque – d’infarctus du myocarde (méta-analyse)

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PCSK9: essai clinique randomisé de phase 3. Qu’est-ce qui a été observé?

Prise de l’inhibiteur mène baisse du taux de LDL-C (-59%) et à une réduction des évènements cardiovasculaires (-15%) comparé au placebo

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Inhibiteurs PCSK9 (noms)

Evolocumab
Alirocumab
Inclisiran
Bococizumab (développement interrompu)

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Indication pour les inhibiteurs PSCK9

Patients à haut risque de maladie coronarienne ou hypercholestérolémie familiale hétérozygote

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Comment la cible ANGPTL3 a-t-elle été identifiée initialement?

Étude de liaison dans une famille avec hypolipidémie combinée familiale. Puis séquençage de 2 individus (exome), qui étaient hétérozygotes composés pour 2 mutations dans le gène

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Effets de 2 allèles mutants ANGPTL3 sur les taux de cholestérol?

Baisse du taux de LDL-C, HDL-C et TG

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ANGPTL3: Validation sur population de grande taille. Observations

Perte de fonction ANGPTL3 -> baisse cholestérol

Pas d’effet clinique négatif chez les porteurs de mutation ANGPTL3

Réduction de maladie coronarienne chez les personnes avec la mutation

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ANGPTL3: essai randomisé de phase 3 (étude ELIPSE). Observations lors de la prise d’inhibiteur chez les personnes avec hypercholestérolémie familiale homozygote

Réduction du taux de LDL-C de 49%

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Rôle de ANGPTL3

Inhibe la LPL (lipoprotéine lipase), qui est responsable d’hydrolyser les TG. Ainsi, si ANGPTL3 inhibé, activité ++ LPL et réduction des TG dans le plasma, ce qui réduit le risque de maladie coronarienne

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Inhibiteurs de ANGPTL3 (2 noms)

Evinacumab
Vupanorsen (abandon)

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Recommandation d’utilisation Evinacumab (condition)

Hypercholestérolémie familiale homozygote

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Comment la cible GPR75 a-t-elle été initialement identifiée?

GWAS pour association avec niveau de BMI (obésité). On a découvert association entre mutations GPR75 et diminution du taux de BMI

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GPR75. Validation dans cohorte de grande taille

Méta-analyse (dans le même article) pour association entre mutation LOF GPR75 et IMC. Chaque allèle LOF diminue le poids de 5.3kg.

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GPR75. Développement de médicaments. Quels sont les 3 essais faits par Regeneron?

1) Anticorps administré par injection
2) Pilule (association AstraZeneca)
3) Méthode basée sur interférence ARN avec injection 2 fois par an

3 types de critères de jugement

1) Critère direct
2) Critère de substitution (biomarqueur)
3) Critère subjectif

NNT (définition)

Nombre de patients à traiter pour prévenir un évènement clinique additionnel

Quelle est la raison principale des abandons des essais cliniques en phase 2 et 3?

Manque d’efficacité

Comment faire de la médecine de précision avec les médicaments?

S’appuyer sur l’usage d’un biomarqueur pour déterminer l’utilisation d’un médicament. Surtout fait pour les tx de cancers actuellement

Qu’est-ce qu’un diagnostic compagnon?

Un dispositif médical (in vitro) qui fournit des informations essentielles pour l’utilisation sûre et efficace d’un médicament. Il peut par exemple:
- id les patients plus susceptibles de bénéficier du médicament
- id les patients à risque accru d’ES graves dus au tx
- surveiller la réponse au tx dans le but d’ajuster le tx pour améliorer la sécurité ou l’efficacité

Comment développer un CDx dans l'idéal?

Développement du CDx en parallèle au développement du médicament

2 exemples de sélections d'id susceptibles de répondre favorablement au tx (2 médicaments)

1) Crizotinib 2) Ivacaftor

Dans quel contexte est utilisé le crizotinib?

Cancer du poumon non à petites cellules

Que fait le crizotinib?

Inhibe la tyrosine kinase, dont l'activité est augmentée chez les personnes avec un gène de fusion EML4-ALK (cause cancer)

Crizotinib. Essai randomisé phase 3. Qu'est-ce qui a été observé?

Crizotinib utilisé en 1ère et 2ème ligne de tx. Survie sans progression plus longue avec le médicament. HR 0,45 pour la progression ou le décès

Comment fonctionne le CDx du crizotinib?

ESSENTIEL pour savoir si patient est éligible au médicament - FISH pour détection des réarrangements ALK - PCR temps réel pour détecter réarrangements ROS1 - Séquençage haut débit pour réarrangements ALK et ROS1

Pour quelle condition est utilisé Ivacaftor?

Fibrose kystique

Quels types de patients peuvent bénéficier tx avec Ivacaftor?

Mutation dans le gène CFTR qui affecte la fonction du canal ionique mais pour lesquels le canal est présent et à la surface

Utilise-t-on un CDx pour Ivacaftor?

Non. Mais génotypage fait partie de la procédure clinique pour tous les patients CF donc pas nécessaire

Qu'est-ce qu'une étude post hoc?

Une étude observationnelle qui se fait sur les données obtenues d'une étude expérimentale. Le but est d'identifier des variants génétiques associés à la réponse au médicament après coup

4 exemples de gènes identifiés de façon post-hoc et le médicament associé

HLA-B: Abacavir (VIH) CYP2C9, VKORC1: Warfarine CYP2C19: Clopidogrel ADCY9: Dalcetrapib

Parmi les 4 médicaments (Abacavir, Warfarine, Clopidogrel, Dalcetrapib), pour lequel le dépistage génétique est-il obligatoire?

Abacavir

Lien entre taux HDL-C et maladies coronariennes

Taux HDL-C++ -> aide à prévenir maladies coronariennes

Que fait le dalcetrapib?

Modulation de la CETP, qui régule le taux de HDL-C (en prenant le médicament, taux HDL-C ++)

Pourquoi l'étude clinique phase 3 avec le dalcetrapib a-t-elle été arrêtée?

Malgré l'augmentation de HDL-C induite par la prise du médicament, il n'y avait pas de différence dans la survenue d'évènements coronariens avec le placebo

Comment a-t-on identifié le gène associé à la réponse au tx par le dalcetrapib? Et quel gène est ressorti?

GWAS pour association entre prise du dalcetrapib et évènements cardiovasculaires; ADCY9

Si on prend on considération (toujours de façon observationnelle) les génotypes GG et AA dans le gène ADCY9, que remarque-t-on entre les groupes dalcetrapib et placebo en lien avec les évènements cardiovasculaires?

Génotype GG: risque d'évènement cardio ++ de 27% pour les patients qui prennent le médicament Génotype AA: risque d'évènement cardio -- de 39% chez les patients qui prennent le médicament

Différence entre stratification inclusive et exclusive

Dans la stratification exclusive, on exclut les gens qui sont génétiquement identifiés comme susceptible de ne pas répondre au médicament de l'étude, et on randomise uniquement le groupe avec meilleure réponse (placebo vs drogue). Dans l'autre cas, on randomise les deux groupes

Quelle proportion de nouvelles molécules approuvées par la FDA fait usage des biomarqueurs dans une approche personnalisée?

25%

Exemples de médicaments récemment approuvés qui utilisent les biomarqueurs

Abrocitinib Mitapivat Nivolumab Vutrisiran Olipudase alpha Adagrasib

Les études post hoc testent-elles ou génèrent-elles des hypothèses?

Elles en génèrent