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PGM-6001 > Désordres psychiatriques et douleur > Flashcards

Désordres psychiatriques et douleur Flashcards

1
Q

Quel est le rôle du profil génétique dans la réponse au tx?

A

Trouver la meilleure molécule ou la meilleure dose

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Q

Qui suis-je?
“Ce que le médicament fait au corps”

A

Pharmacodynamique

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Q

Qui suis-je?
“Ce que le corps fait au médicament”

A

Pharmacocinétique

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4
Q

4 conditions pour savoir si un test pharmacogénétique serait utile à implémenter

A

1) Haut degré de polymorphisme populationnel
2) Forte affinité enzymatique du médicament
3) Il y a une voie métabolique principale (min 30%)
4) Index thérapeutique étroit

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5
Q

2 cytochromes avec haut degré de polymorphisme

A

CYP2D6
CYP2C19

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6
Q

Dans le cas des cytochromes, un haut degré de polymorphisme implique la présence de …

A

… métaboliseurs lents et ultra rapides

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7
Q

Quelle est la proportion de EM dans la population pour CYP2D6 et CYP2C19 (proportion sur laquelle se base la dose recommandée sur le label)?

A

CYP2D6: 50% EM
CYP2C19: 70% EM

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8
Q

Quelles sont les 2 cytochromes significativement exprimés à la fois dans le foie et le cerveau?

A

CYP2D6 et CYP2E1

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9
Q

Quel type d’associations le métabolisme cérébral de substrats endogènes pourrait-il causer?

A

Associations entre polymorphisme génétique et fonction cognitive, personnalité et vulnérabilité aux maladies mentales

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10
Q

Caractéristique d’un épisode dépressif majeur

A

Humeur dépressive presque chaque jour pendant 2 semaines et/ou perte d’intérêt et plaisir

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11
Q

Différence entre rémission et rétablissement

A

Rémission=mieux-être
Rétablissement=bien-être à long terme

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12
Q

Taux de non-réponse aux anti-dépresseurs (traitement aigu)

A

50%

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13
Q

Quel est le rôle de CYP2C19 dans le métabolisme de l’amitriptyline (anti-dépresseur tricyclique)?

A

Transforme l’amitriptyline (amine tertiaire actif) en nortriptyline (amine secondaire actif) par déméthylation

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14
Q

Quel est le rôle de CYP2D6 dans le métabolisme de l’amitriptyline (anti-dépresseur tricyclique)?

A

Inactive l’amitriptyline et la nortriptyline par hydroxylation

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15
Q

Quel cytochrome a le plus d’effet sur la clairance (taux auquel une substance est éliminée du corps) de l’amitriptyline?

A

CYP2D6

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16
Q

Par quoi est principalement métabolisé la paroxetine? Activation ou inactivation? Quelle est la particularité?

A

Inactivation par CYP2D6. Paroxetine est aussi un inhibiteur de CYP2D6

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17
Q

Les recommandations de pharmacogénomique pour les SSRIs sont-elles adaptées aux enfants et adolescents?

A

On pense que oui, car l’activité de CYP2D6 est mature dès la jeune enfance

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18
Q

Cibles des antidépresseurs

A

Protéines responsables de la neurotransmission monoaminergique (sérotonine, norépinéphrine, dopamine)

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19
Q

Pour quoi code le gène SLC6A4?

A

Transporteur de la sérotonine (5-HTT)

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20
Q

Quels sont les polymorphismes du gène SLC6A4?

A

Insertion ou délétion de 44pb dans le promoteur:
- allèle S court
- allèle L long soit LA si adénine et expression ++ ou LG si guanine

21
Q

Lien entre polymorphisme SLC6A4 et risque de dépression

A

Allèle S associé à un risque ++ de dépression avec le stress

22
Q

Conséquence de l’allèle S de SLC6A4 sur la quantité de transporteurs et sites actifs pour SSRI

A

Allèle S -> moins de transporteurs -> moins de sites actifs pour SSRI

23
Q

Conséquences générales rapportées sur le lien entre polymorphisme SLC6A4 et réponse au traitement SSRI

A

Allèle S -> effets secondaire +
Allèle L -> meilleure réponse au tx chez les patients de descendance européenne (effet modeste)

24
Q

Antipsychotiques (aripiprazole, risperidone). Impact des polymorphismes CYP2D6 (et aussi CYP2C19) sur l’exposition à la drogue

A

IM et PM pour CYP2D6 -> exposition ++ –> évt. changement de drogue parfois

25
Q

Codéine ou morphine. Meilleure affinité aux récepteurs mu-opioid

A

Morphine&raquo_space; 200

26
Q

Voie de métabolisation de la codéine

A

15% métabolisé par CYP2D6 en morphine (actif). Puis UGT2B7 transforme en morphine-6-glucuronide (M6G actif)

27
Q

Recommandation codéine UM et PM pour CYP2D6

A

UM: Pas de codéine car toxicité
PM: Pas de codéine car effet analgésique faible

28
Q

Y a-t-il eu un changement d’étiquette pour la codéine et le tramadol et si oui, qu’est-ce qu’il inclut?

A

Oui
Pas utiliser pour enfants de moins de 12 ans (tramadol, codéine)
Pas utiliser pour jeunes de moins de 18 ans en cas d’ablation des tonsils ou adenoids (tramadol)
Allaitement pas recommandé (codéine)

29
Q

Exemples d’opioïdes

A

Codéine
Morphine
Tramadol
Oxycodone

30
Q

Gènes importants impliqués dans la réponse aux opioïdes

A

CYP2D6 (métabolisme)
CYP2B6 (métabolisme)
OPRM1 (récepteur mu)
ABCB1 (distribution)

31
Q

2 mécanismes d’action du tramadol

A

1) Tramadol: inhibition de la recapture des nt qui implique une inhibition de la transmission de la douleur (5-HT, NA)

2) M1: tramadol métabolisé par CYP2D6 qui active les récepteurs mu opioid (affinité&raquo_space;200x celle du tramadol)

32
Q

Recommandations UM et PM pour le tramadol

A

UM: éviter car toxicité
PM: éviter car effet analgésique potentiellement diminué

33
Q

Par quoi est métabolisé le tramadol?

A

CYP2D6

34
Q

Par quoi est métabolisé l’oxycodone? Et à quoi se lie le métabolite?

A

CYP2D6. Oxymorphone avec affinité > 60* pour les récepteurs mu opioid

35
Q

Y a-t-il des recommandations pour l’oxycodone?

A

Non, évidence insuffisante pour recommandation basée sur le génotype CYP2D6

36
Q

Qu’a montré l’étude pharmacogénomique sur le métabolisme de l’oxycodone (patients après chirurgie majeure)?

A

Les patients UM ont un ratio oxymorphone/oxycodone ++
La consommation d’oxycodone dans les 12 premières heures est plus élevée chez les patients PM

37
Q

2 autres gènes (pas métabolisme) qui influencent la réponse au traitement contre la douleur

A

OPRM1
COMT

38
Q

Quel est l’impact du variant 118A>G dans OPRM1 sur l’expression et le signal?

A

Variant -> expression – -> affinité – pour morphine et les métabolites –> moins de transduction du signal

39
Q

Pour quoi code OPRM1?

A

Récepteur mu opioid

40
Q

Impact du variant dans COMT?

A

Enzyme avec 3-4 fois moins d’activité de méthylation de dopamine

41
Q

Dans une étude sur l’influence des variants du récepteur mu opioid et l’utilisation de la morphine, qu’est ce qui a été observé au niveau de la douleur et de la consommation en fonction des génotypes ? Dans quel groupe ethnique l’étude a-t-elle été réalisée?

A

Douleur: douleur ++ avec génotype GG
Morphine: dose administrée ++ avec GG
Ethnie: asiatique

42
Q

Y a-t-il des recommandations liés à la prise d’opioïdes et les gènes OPRM1 et COMT?

A

Non, même si le besoin augmenté en morphine chez les patients asiatiques avec polymorphisme dans OPRM1 a été rapporté

43
Q

Mécanisme d’action de l’atomoxétine (Strattera - ADHD)

A

Inhibiteur du transporteur présynaptique (reuptake) de la noradrénaline=norépinéphrine

44
Q

Par quoi est métabolisé l’atomoxétine (TDAH)?

A

Voie principale: CYP2D6 métabolise l’atomoxétine (actif) en 4-hydroxyatomoxétine (actif)
Voie secondaire: CYP2C19

45
Q

Différences observées entre les EM et PM de CYP2D6 pour atomoxétine au niveau de la concentration, de la demi-vie et de la clairance

A

[]: AUC et Cmax 4x plus haut chez PM
Demi-vie: 62h (PM) vs 18h
Clairance: 25% de EM

46
Q

Qui répond mieux à l’atomoxétine?

A

PM. Ils ont aussi plus d’amélioration et moins d’arrêt de tx

47
Q

Fréquence cardiaque, tension artérielle et poids. Qu’est ce qui augmente le plus chez quel type de métaboliseur de CYP2D6 pour atomoxétine?

A

PM: Fréquence cardiaque et tension artérielle
EM: Poids

48
Q

Une étude a été faite sur des patients coréens métaboliseurs normaux de CYP2D6 (allèles 1 et 10) pour l’atomoxétine. Qu’est-ce qui a été observé pour les concentrations de AT, 4-HAT et NAT pour les différents polymorphismes de CYP2C19?

A

AT: [] ++ chez PM
4-HAT: [] ++ chez PM
NAT: [] – chez PM

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