Désordres psychiatriques et douleur Flashcards
Quel est le rôle du profil génétique dans la réponse au tx?
Trouver la meilleure molécule ou la meilleure dose
Qui suis-je?
“Ce que le médicament fait au corps”
Pharmacodynamique
Qui suis-je?
“Ce que le corps fait au médicament”
Pharmacocinétique
4 conditions pour savoir si un test pharmacogénétique serait utile à implémenter
1) Haut degré de polymorphisme populationnel
2) Forte affinité enzymatique du médicament
3) Il y a une voie métabolique principale (min 30%)
4) Index thérapeutique étroit
2 cytochromes avec haut degré de polymorphisme
CYP2D6
CYP2C19
Dans le cas des cytochromes, un haut degré de polymorphisme implique la présence de …
… métaboliseurs lents et ultra rapides
Quelle est la proportion de EM dans la population pour CYP2D6 et CYP2C19 (proportion sur laquelle se base la dose recommandée sur le label)?
CYP2D6: 50% EM
CYP2C19: 70% EM
Quelles sont les 2 cytochromes significativement exprimés à la fois dans le foie et le cerveau?
CYP2D6 et CYP2E1
Quel type d’associations le métabolisme cérébral de substrats endogènes pourrait-il causer?
Associations entre polymorphisme génétique et fonction cognitive, personnalité et vulnérabilité aux maladies mentales
Caractéristique d’un épisode dépressif majeur
Humeur dépressive presque chaque jour pendant 2 semaines et/ou perte d’intérêt et plaisir
Différence entre rémission et rétablissement
Rémission=mieux-être
Rétablissement=bien-être à long terme
Taux de non-réponse aux anti-dépresseurs (traitement aigu)
50%
Quel est le rôle de CYP2C19 dans le métabolisme de l’amitriptyline (anti-dépresseur tricyclique)?
Transforme l’amitriptyline (amine tertiaire actif) en nortriptyline (amine secondaire actif) par déméthylation
Quel est le rôle de CYP2D6 dans le métabolisme de l’amitriptyline (anti-dépresseur tricyclique)?
Inactive l’amitriptyline et la nortriptyline par hydroxylation
Quel cytochrome a le plus d’effet sur la clairance (taux auquel une substance est éliminée du corps) de l’amitriptyline?
CYP2D6
Par quoi est principalement métabolisé la paroxetine? Activation ou inactivation? Quelle est la particularité?
Inactivation par CYP2D6. Paroxetine est aussi un inhibiteur de CYP2D6
Les recommandations de pharmacogénomique pour les SSRIs sont-elles adaptées aux enfants et adolescents?
On pense que oui, car l’activité de CYP2D6 est mature dès la jeune enfance
Cibles des antidépresseurs
Protéines responsables de la neurotransmission monoaminergique (sérotonine, norépinéphrine, dopamine)
Pour quoi code le gène SLC6A4?
Transporteur de la sérotonine (5-HTT)
Quels sont les polymorphismes du gène SLC6A4?
Insertion ou délétion de 44pb dans le promoteur:
- allèle S court
- allèle L long soit LA si adénine et expression ++ ou LG si guanine
Lien entre polymorphisme SLC6A4 et risque de dépression
Allèle S associé à un risque ++ de dépression avec le stress
Conséquence de l’allèle S de SLC6A4 sur la quantité de transporteurs et sites actifs pour SSRI
Allèle S -> moins de transporteurs -> moins de sites actifs pour SSRI
Conséquences générales rapportées sur le lien entre polymorphisme SLC6A4 et réponse au traitement SSRI
Allèle S -> effets secondaire +
Allèle L -> meilleure réponse au tx chez les patients de descendance européenne (effet modeste)
Antipsychotiques (aripiprazole, risperidone). Impact des polymorphismes CYP2D6 (et aussi CYP2C19) sur l’exposition à la drogue
IM et PM pour CYP2D6 -> exposition ++ –> évt. changement de drogue parfois
Codéine ou morphine. Meilleure affinité aux récepteurs mu-opioid
Morphine»_space; 200
Voie de métabolisation de la codéine
15% métabolisé par CYP2D6 en morphine (actif). Puis UGT2B7 transforme en morphine-6-glucuronide (M6G actif)
Recommandation codéine UM et PM pour CYP2D6
UM: Pas de codéine car toxicité
PM: Pas de codéine car effet analgésique faible
Y a-t-il eu un changement d’étiquette pour la codéine et le tramadol et si oui, qu’est-ce qu’il inclut?
Oui
Pas utiliser pour enfants de moins de 12 ans (tramadol, codéine)
Pas utiliser pour jeunes de moins de 18 ans en cas d’ablation des tonsils ou adenoids (tramadol)
Allaitement pas recommandé (codéine)
Exemples d’opioïdes
Codéine
Morphine
Tramadol
Oxycodone
Gènes importants impliqués dans la réponse aux opioïdes
CYP2D6 (métabolisme)
CYP2B6 (métabolisme)
OPRM1 (récepteur mu)
ABCB1 (distribution)
2 mécanismes d’action du tramadol
1) Tramadol: inhibition de la recapture des nt qui implique une inhibition de la transmission de la douleur (5-HT, NA)
2) M1: tramadol métabolisé par CYP2D6 qui active les récepteurs mu opioid (affinité»_space;200x celle du tramadol)
Recommandations UM et PM pour le tramadol
UM: éviter car toxicité
PM: éviter car effet analgésique potentiellement diminué
Par quoi est métabolisé le tramadol?
CYP2D6
Par quoi est métabolisé l’oxycodone? Et à quoi se lie le métabolite?
CYP2D6. Oxymorphone avec affinité > 60* pour les récepteurs mu opioid
Y a-t-il des recommandations pour l’oxycodone?
Non, évidence insuffisante pour recommandation basée sur le génotype CYP2D6
Qu’a montré l’étude pharmacogénomique sur le métabolisme de l’oxycodone (patients après chirurgie majeure)?
Les patients UM ont un ratio oxymorphone/oxycodone ++
La consommation d’oxycodone dans les 12 premières heures est plus élevée chez les patients PM
2 autres gènes (pas métabolisme) qui influencent la réponse au traitement contre la douleur
OPRM1
COMT
Quel est l’impact du variant 118A>G dans OPRM1 sur l’expression et le signal?
Variant -> expression – -> affinité – pour morphine et les métabolites –> moins de transduction du signal
Pour quoi code OPRM1?
Récepteur mu opioid
Impact du variant dans COMT?
Enzyme avec 3-4 fois moins d’activité de méthylation de dopamine
Dans une étude sur l’influence des variants du récepteur mu opioid et l’utilisation de la morphine, qu’est ce qui a été observé au niveau de la douleur et de la consommation en fonction des génotypes ? Dans quel groupe ethnique l’étude a-t-elle été réalisée?
Douleur: douleur ++ avec génotype GG
Morphine: dose administrée ++ avec GG
Ethnie: asiatique
Y a-t-il des recommandations liés à la prise d’opioïdes et les gènes OPRM1 et COMT?
Non, même si le besoin augmenté en morphine chez les patients asiatiques avec polymorphisme dans OPRM1 a été rapporté
Mécanisme d’action de l’atomoxétine (Strattera - ADHD)
Inhibiteur du transporteur présynaptique (reuptake) de la noradrénaline=norépinéphrine
Par quoi est métabolisé l’atomoxétine (TDAH)?
Voie principale: CYP2D6 métabolise l’atomoxétine (actif) en 4-hydroxyatomoxétine (actif)
Voie secondaire: CYP2C19
Différences observées entre les EM et PM de CYP2D6 pour atomoxétine au niveau de la concentration, de la demi-vie et de la clairance
[]: AUC et Cmax 4x plus haut chez PM
Demi-vie: 62h (PM) vs 18h
Clairance: 25% de EM
Qui répond mieux à l’atomoxétine?
PM. Ils ont aussi plus d’amélioration et moins d’arrêt de tx
Fréquence cardiaque, tension artérielle et poids. Qu’est ce qui augmente le plus chez quel type de métaboliseur de CYP2D6 pour atomoxétine?
PM: Fréquence cardiaque et tension artérielle
EM: Poids
Une étude a été faite sur des patients coréens métaboliseurs normaux de CYP2D6 (allèles 1 et 10) pour l’atomoxétine. Qu’est-ce qui a été observé pour les concentrations de AT, 4-HAT et NAT pour les différents polymorphismes de CYP2C19?
AT: [] ++ chez PM
4-HAT: [] ++ chez PM
NAT: [] – chez PM
