Cancer Flashcards
Double rôle de la pharmacogénomique du cancer
1) Pharmaco du patient: modulation des ES
2) Pharmaco de la tumeur: modulation des effets thérapeutiques
Axes de tx du cancer (4)
Chirurgie
Chimiothérapie
Radiothérapie
Immunothérapie
Dans la génétique du patient, que vont affecter les caractéristiques génétiques?
1) Apparition de ES
2) Efficacité
3) Susceptibilité au cancer
Pharmacogénétique du TPMT. Intégré en clinique?
Oui
Tamoxifen (ca sein). Par quoi est métabolisé et est-ce que le médicament est activé ou désactivé?
Activation par CYP2D6 en 4OH-Tamoxifen actif
Tamoxifen et métaboliseurs CYP2D6. Lien entre allèles fonctionnels et pronostic
Présence de 2 allèles fonctionnels est associée à un meilleur pronostic
Tamoxifen et CYP2D6. Le test génétique est-il intégré de façon routinière en clinique?
Non
Capecitabine (bowel cancer). Par quoi est métabolisé et est-ce une activation ou inactivation
Inactivation du 5-FU en dihydrofluorouracil par DPD
Quel est le risque pour un patient qui ne peut pas métaboliser la capecitabine (déficience DPD)
Risque de toxicité gasto-intestinale mortelle au 5-FU
Avec des conséquences si graves, qu’est-ce qui a limité l’introduction de test systématique pour détecter les variants DPYD avant de traiter à la capecitabine?
Les variants génétiques n’expliquent pas tout. Seulement 50% des patients avec déficience DPD ont un variant dans le gène DPYD. Le test ne permet donc pas d’éviter totalement de donner la drogue aux patients à risque.
Pour introduire un test systématique, il faut 3 conditions, lesquelles?
1) Rapide
2) Couvert par le réseau
3) MD doit savoir l’utiliser
Par quoi est métabolisé l’Irinotecan (ca colon ou rectal)? Activation ou inactivation?
Activé en SN-38 puis inactivation par UGT1A1
Qu’est-ce que le syndrome de Gilbert et le syndrome de Crigler-Najjar?
Défaut partiel et complet de UGT1A1
Conséquences d’un déficit en UGT1A1 lors de la prise d’Irinotecan (ex. Gilbert)
Toxicité tumorale, moelle osseuse et intestinale
Quel est le génotype UGT1A1 identifié par FDA comme ayant un facteur de risque plus important pour toxicité Irinotecan?
28/28 (microsatellite du promoteur, PM)
Génotypage systématique pour allèle *28 UGT1A1 est-il fait en clinique? Pourquoi?
Non, moins de pression car effets secondaires moins graves. Mais on diminue la dose au besoin
Dans quel cas l’ajout de Temodal à la radiothérapie dans les cas de glioblastome est-il bénéfique pour les patients?
Patients chez qui le promoteur de MGMT est hyperméthylé dans la tumeur.
Méthylation du promoteur de MGMT -> taux MGMT – -> moins de resistance aux agents alkylants (ex. Temodal) qui entraînent la mort cellulaire -> réparation ADN – -> meilleure réponse au médicament
Test méthylation MGMT fait en clinique?
Non, car peu de ES donc on donne généralement le médicament
Que se passe-t-il si les gènes TK sont déréglés?
Prolifération cellulaire incontrôlée
Proportion des ca du sein qui surexpriment l’oncogène Her2?
20%
Quel type de molécule est l’oncogène Her2?
Une récepteur TK
À qui donne-t-on l’anticorps monoclonal Herceptin (ca sein) et que fait cette molécule?
On le donne aux patients qui surexpriment Her2. Inhibe le récepteur et bloque ainsi la prolifération cellulaire incontrôlée. Meilleure survie pour les patients qui en bénéficient
Le médicament Iressa est utilisé pour traiter le cancer du poumon et est efficace chez les patients non fumeurs avec des mutations activatrices dans un gène (prépondérant pop asiatique), lequel?
EGFR
Comment agit Iressa?
Inhibe le récepteur TK EGFR
Où on est-on au niveau du cancer du poumon en 2023 et des thérapies ciblées?
De plus en plus de mutations identifiées permettant des thérapies ciblées, possibilités thérapeutiques possibles grâce au NGS. Il y a bcp d’autres gènes impliqués que EGFR
Quel est le lien entre thérapies anti-EGFR et les mutations activatrices de KRAS?
Normalement, KRAS activé via activation du récepteur EGFR. Or si KRAS a des mutations activatrices, le substrat est actif même en bloquant EGFR. Aucune réponse aux anti-EGFR si KRAS muté (codons 12, 13, 61)
Le test pour le statut KRAS est-il fait en pratique pour tous les patients ayant besoin de thérapie anti-EGFR?
Oui
Dans les mélanomes métastatiques, on retrouve souvent le gène BRAF muté. Que fait cette mutation?
Elle active de façon constitutive la voie des MAPK
Le vemurafenib est utilisé pour le tx des mélanomes et a un meilleur pronostic pour certains patients, lesquels?
Patients avec gène BRAF muté car le médicament est un inhibiteur puissant de BRAF
Problème avec inhibition de BRAF ciblée?
Inhibe aussi RAS et ES
Par quoi est caractérisée la LMC (type de cellules, prolifération)?
Prolifération accrue de cellules myéloïdes. Les cellules sont plus différenciées que dans une leucémie aigue
3 phases de la LMC sans tx
1) Phase chronique
2) Phase accélérée
3) Phase blastique
Translocation souvent retrouvée dans LMC (gènes et chromosomes)
Philadelphie: translocation 9:22 gènes bcr-abl qui créent une oncoprotéine chimérique avec activité tyrosine kinase ++
Conséquences oncogéniques de l’activité TK accrue
Prolifération cellulaire ++
Apoptose –
Instabilité chromosomique ++
Globules blancs ++
Quel est le premier inhibiteur TK anti-MLC? Première thérapie ciblée du cancer qui diminue la mortalité
Imatinib
Mode de fonctionnement de l’Imatinib
Bloque accès à l’ATP en se liant au site de liaison. Ne tue pas la cellule, mais l’empêche de se diviser
Taux de succès de l’Imatinib est très bon, toutefois environ 20% des patients avec LMC vont devoir changer de médicament pour 2 raisons principales, lesquelles?
1) Intolérance: ES inacceptables
2) Résistance: pas de réponse, réponse sous-optimale ou perte de réponse
Imatinib coûte très cher, mais il est encouragé, pourquoi?
Médicament qui donne le plus de QUALYs par rapport à l’argent investi
L’utilisation de l’Imatinib en première ligne a mis le _____ au centre du management de la LMC
monitoring
But du monitoring
Identifier les patients à risque de progression. Le laboratoire doit identifier les patients résistants (primaire ou secondaire) pour leur offrir des alternatives thérapeutiques
Outils pour le monitoring en laboratoire (du chromosome de Philadelphie)
1) Caryotype
2) RT-PCR sur ARN: Qualitatif et quantitatif (Q-PCR)
3) Détection de mutations (associées avec résistance à l’Imatinib)
Cible internationale: Réponse moléculaire majeure. À quoi correspond-elle et pourquoi elle est importante?
1 cellule sur 1000 est une cellule LMC (0,1%). Importante car une fois cette cible atteinte, il n’y a quasiment aucun risque de progresser vers la phase aigue
Mutation importante associée à la résistance à l’Imatinib. Que fait-elle?
T315I. Interfère avec la liaison du médicament
Comment détecter la résistance primaire?
Il y a des jalons thérapeutiques à atteindre, et si le patient ne les atteint pas dans les délais attendus, c’est un signe de résistance primaire
Les ITK de 2e génération sont meilleurs que l’Imatinib (plus puissants), mais pourtant pas toujours utilisés en première ligne, pourquoi?
Imatinib fonctionne déjà très bien et a peut d’ES graves associés (mais ES généraux ++). Il y a aussi un générique pour Imatinib et plus de recul. Donc si ça fonctionne bien avec ça, pas de raison d’y aller avec un agent plus puissant.
Comment choisir entre ITK première ou 2e génération?
Si LMC avancée et risque ++ de passer en phase accélérée ou blastique -> 2e génération
Si précoce -> Imatinib
Est-ce que les ITK de 2e générations sont meilleurs pour réponse profonde que Imatinib?
Oui
ITK 3e génération. A-t-on testé une molécule? Si oui laquelle et quel a été le résultat?
Oui, le ponatinib.
Plus puissant mais ES graves dans plusieurs cas donc études arrêtées pour le moment
Une nouvelle classe d’ITK vient d’être approuvée par Santé Canada: les inhibiteurs STAMP (Asciminib). Que fait-elle?
Ne bloque pas le site de liaison mais referme la poche d’ATP. Essaie donc de corriger le défaut initial
Qu’est ce qui motive le plus souvent le changement de ligne de tx?
La non tolérance du patient
Succès actuel de la discontinuation du tx?
40% des patients restent en rémission moléculaire
