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PGM-6001 > Cancer > Flashcards

Cancer Flashcards

1
Q

Double rôle de la pharmacogénomique du cancer

A

1) Pharmaco du patient: modulation des ES
2) Pharmaco de la tumeur: modulation des effets thérapeutiques

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2
Q

Axes de tx du cancer (4)

A

Chirurgie
Chimiothérapie
Radiothérapie
Immunothérapie

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3
Q

Dans la génétique du patient, que vont affecter les caractéristiques génétiques?

A

1) Apparition de ES
2) Efficacité
3) Susceptibilité au cancer

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4
Q

Pharmacogénétique du TPMT. Intégré en clinique?

A

Oui

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5
Q

Tamoxifen (ca sein). Par quoi est métabolisé et est-ce que le médicament est activé ou désactivé?

A

Activation par CYP2D6 en 4OH-Tamoxifen actif

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6
Q

Tamoxifen et métaboliseurs CYP2D6. Lien entre allèles fonctionnels et pronostic

A

Présence de 2 allèles fonctionnels est associée à un meilleur pronostic

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7
Q

Tamoxifen et CYP2D6. Le test génétique est-il intégré de façon routinière en clinique?

A

Non

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8
Q

Capecitabine (bowel cancer). Par quoi est métabolisé et est-ce une activation ou inactivation

A

Inactivation du 5-FU en dihydrofluorouracil par DPD

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9
Q

Quel est le risque pour un patient qui ne peut pas métaboliser la capecitabine (déficience DPD)

A

Risque de toxicité gasto-intestinale mortelle au 5-FU

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10
Q

Avec des conséquences si graves, qu’est-ce qui a limité l’introduction de test systématique pour détecter les variants DPYD avant de traiter à la capecitabine?

A

Les variants génétiques n’expliquent pas tout. Seulement 50% des patients avec déficience DPD ont un variant dans le gène DPYD. Le test ne permet donc pas d’éviter totalement de donner la drogue aux patients à risque.

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11
Q

Pour introduire un test systématique, il faut 3 conditions, lesquelles?

A

1) Rapide
2) Couvert par le réseau
3) MD doit savoir l’utiliser

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12
Q

Par quoi est métabolisé l’Irinotecan (ca colon ou rectal)? Activation ou inactivation?

A

Activé en SN-38 puis inactivation par UGT1A1

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13
Q

Qu’est-ce que le syndrome de Gilbert et le syndrome de Crigler-Najjar?

A

Défaut partiel et complet de UGT1A1

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14
Q

Conséquences d’un déficit en UGT1A1 lors de la prise d’Irinotecan (ex. Gilbert)

A

Toxicité tumorale, moelle osseuse et intestinale

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15
Q

Quel est le génotype UGT1A1 identifié par FDA comme ayant un facteur de risque plus important pour toxicité Irinotecan?

A

28/28 (microsatellite du promoteur, PM)

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16
Q

Génotypage systématique pour allèle *28 UGT1A1 est-il fait en clinique? Pourquoi?

A

Non, moins de pression car effets secondaires moins graves. Mais on diminue la dose au besoin

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17
Q

Dans quel cas l’ajout de Temodal à la radiothérapie dans les cas de glioblastome est-il bénéfique pour les patients?

A

Patients chez qui le promoteur de MGMT est hyperméthylé dans la tumeur.

Méthylation du promoteur de MGMT -> taux MGMT – -> moins de resistance aux agents alkylants (ex. Temodal) qui entraînent la mort cellulaire -> réparation ADN – -> meilleure réponse au médicament

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18
Q

Test méthylation MGMT fait en clinique?

A

Non, car peu de ES donc on donne généralement le médicament

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19
Q

Que se passe-t-il si les gènes TK sont déréglés?

A

Prolifération cellulaire incontrôlée

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20
Q

Proportion des ca du sein qui surexpriment l’oncogène Her2?

A

20%

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21
Q

Quel type de molécule est l’oncogène Her2?

A

Une récepteur TK

22
Q

À qui donne-t-on l’anticorps monoclonal Herceptin (ca sein) et que fait cette molécule?

A

On le donne aux patients qui surexpriment Her2. Inhibe le récepteur et bloque ainsi la prolifération cellulaire incontrôlée. Meilleure survie pour les patients qui en bénéficient

23
Q

Le médicament Iressa est utilisé pour traiter le cancer du poumon et est efficace chez les patients non fumeurs avec des mutations activatrices dans un gène (prépondérant pop asiatique), lequel?

A

EGFR

24
Q

Comment agit Iressa?

A

Inhibe le récepteur TK EGFR

25
Q

Où on est-on au niveau du cancer du poumon en 2023 et des thérapies ciblées?

A

De plus en plus de mutations identifiées permettant des thérapies ciblées, possibilités thérapeutiques possibles grâce au NGS. Il y a bcp d’autres gènes impliqués que EGFR

26
Q

Quel est le lien entre thérapies anti-EGFR et les mutations activatrices de KRAS?

A

Normalement, KRAS activé via activation du récepteur EGFR. Or si KRAS a des mutations activatrices, le substrat est actif même en bloquant EGFR. Aucune réponse aux anti-EGFR si KRAS muté (codons 12, 13, 61)

27
Q

Le test pour le statut KRAS est-il fait en pratique pour tous les patients ayant besoin de thérapie anti-EGFR?

A

Oui

28
Q

Dans les mélanomes métastatiques, on retrouve souvent le gène BRAF muté. Que fait cette mutation?

A

Elle active de façon constitutive la voie des MAPK

29
Q

Le vemurafenib est utilisé pour le tx des mélanomes et a un meilleur pronostic pour certains patients, lesquels?

A

Patients avec gène BRAF muté car le médicament est un inhibiteur puissant de BRAF

30
Q

Problème avec inhibition de BRAF ciblée?

A

Inhibe aussi RAS et ES

31
Q

Par quoi est caractérisée la LMC (type de cellules, prolifération)?

A

Prolifération accrue de cellules myéloïdes. Les cellules sont plus différenciées que dans une leucémie aigue

32
Q

3 phases de la LMC sans tx

A

1) Phase chronique
2) Phase accélérée
3) Phase blastique

33
Q

Translocation souvent retrouvée dans LMC (gènes et chromosomes)

A

Philadelphie: translocation 9:22 gènes bcr-abl qui créent une oncoprotéine chimérique avec activité tyrosine kinase ++

34
Q

Conséquences oncogéniques de l’activité TK accrue

A

Prolifération cellulaire ++
Apoptose –
Instabilité chromosomique ++

Globules blancs ++

35
Q

Quel est le premier inhibiteur TK anti-MLC? Première thérapie ciblée du cancer qui diminue la mortalité

A

Imatinib

36
Q

Mode de fonctionnement de l’Imatinib

A

Bloque accès à l’ATP en se liant au site de liaison. Ne tue pas la cellule, mais l’empêche de se diviser

37
Q

Taux de succès de l’Imatinib est très bon, toutefois environ 20% des patients avec LMC vont devoir changer de médicament pour 2 raisons principales, lesquelles?

A

1) Intolérance: ES inacceptables

2) Résistance: pas de réponse, réponse sous-optimale ou perte de réponse

38
Q

Imatinib coûte très cher, mais il est encouragé, pourquoi?

A

Médicament qui donne le plus de QUALYs par rapport à l’argent investi

39
Q

L’utilisation de l’Imatinib en première ligne a mis le _____ au centre du management de la LMC

A

monitoring

40
Q

But du monitoring

A

Identifier les patients à risque de progression. Le laboratoire doit identifier les patients résistants (primaire ou secondaire) pour leur offrir des alternatives thérapeutiques

41
Q

Outils pour le monitoring en laboratoire (du chromosome de Philadelphie)

A

1) Caryotype
2) RT-PCR sur ARN: Qualitatif et quantitatif (Q-PCR)
3) Détection de mutations (associées avec résistance à l’Imatinib)

42
Q

Cible internationale: Réponse moléculaire majeure. À quoi correspond-elle et pourquoi elle est importante?

A

1 cellule sur 1000 est une cellule LMC (0,1%). Importante car une fois cette cible atteinte, il n’y a quasiment aucun risque de progresser vers la phase aigue

43
Q

Mutation importante associée à la résistance à l’Imatinib. Que fait-elle?

A

T315I. Interfère avec la liaison du médicament

44
Q

Comment détecter la résistance primaire?

A

Il y a des jalons thérapeutiques à atteindre, et si le patient ne les atteint pas dans les délais attendus, c’est un signe de résistance primaire

45
Q

Les ITK de 2e génération sont meilleurs que l’Imatinib (plus puissants), mais pourtant pas toujours utilisés en première ligne, pourquoi?

A

Imatinib fonctionne déjà très bien et a peut d’ES graves associés (mais ES généraux ++). Il y a aussi un générique pour Imatinib et plus de recul. Donc si ça fonctionne bien avec ça, pas de raison d’y aller avec un agent plus puissant.

46
Q

Comment choisir entre ITK première ou 2e génération?

A

Si LMC avancée et risque ++ de passer en phase accélérée ou blastique -> 2e génération

Si précoce -> Imatinib

47
Q

Est-ce que les ITK de 2e générations sont meilleurs pour réponse profonde que Imatinib?

A

Oui

48
Q

ITK 3e génération. A-t-on testé une molécule? Si oui laquelle et quel a été le résultat?

A

Oui, le ponatinib.

Plus puissant mais ES graves dans plusieurs cas donc études arrêtées pour le moment

49
Q

Une nouvelle classe d’ITK vient d’être approuvée par Santé Canada: les inhibiteurs STAMP (Asciminib). Que fait-elle?

A

Ne bloque pas le site de liaison mais referme la poche d’ATP. Essaie donc de corriger le défaut initial

50
Q

Qu’est ce qui motive le plus souvent le changement de ligne de tx?

A

La non tolérance du patient

51
Q

Succès actuel de la discontinuation du tx?

A

40% des patients restent en rémission moléculaire

PGM-6001 (7 decks)

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