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PGM-6001 > Maladies métaboliques > Flashcards

Maladies métaboliques Flashcards

1
Q

Quels sont les deux médicaments (ou classes) étudiés dans la pharmacogénétique du diabète?

A

Sulfonylurée (classe)
Metformine

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Q

Par quoi est caractérisé le diabète de type 2?

A

Résistance à l’insuline
Taux ++ de production hépatique du glucose
Sécrétion d’insuline stimulée par le glucose –

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3
Q

Fonction des sulfonylurées

A

Stimulent la sécrétion d’insuline par les cellules bêta du pancréas en fermant les canaux K+

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4
Q

Fonction de la metformine

A

Réduit l’absorption intestinale du glucose et sa production hépatique, et améliore son utilisation. Permet donc de contrôler l’hyperglycémie.

Mécanisme moléculaire: activation de l’AMPK qui supprime la production de glucose par le glucagon et augmente la prise de glucose dans les cellules musculaires et hépatiques

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5
Q

Par quoi sont métabolisés les sulfonylurées?

A

CYP2C9 (inactivation)

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6
Q

Exemple de sulfonylurée (1)

A

Tolbutamide

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7
Q

Impact des polymorphismes de CYP2C9 chez les sujets sains (taux de médicament, clearance)

A

2 allèles variants (surtout 3/3):
- [médicament] ++
- clearance –

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8
Q

Qu’est-ce qui a été analysé chez les patients quant à la réponse au traitement par les sulfonylurées? Et quels résultats ont été démontrés?

A

1) Changement de dose requis en fonction du génotype:
Les patients avec 2 allèles variants requièrent moins d’augmentation de dose (non significatif)

2) Proportion d’échec de monothérapie en fonction du génotype:
Les patients avec 2 allèles variants (*2 ou *3) ont moins d’échec (significatif), ce qui traduit une meilleure réponse au tx

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9
Q

Résumé de l’effet des polymorphismes de CYP2C9 chez les individus en santé et chez les patients lors de la prise de sulfonylurées

A

2 allèles variants (*2 ou *3):

Individus en santé -> [médicament] ++ -> clearance –

Patients -> échec monothérapie – -> meilleure réponse au tx

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10
Q

Gène qui joue un rôle dans le développement de la maladie pour le diabète

A

TCF7L2 (TF exprimé dans les cellules bêta pancréatiques, 2 SNP)

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11
Q

Effets des variants TCF7L2 chez les patients diabétiques

A

Sécrétion d’insuline réduite

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12
Q

Quand le taux de glycémie augmente, que se passe-t-il avec l’hémoglobine glyquée (HbA1c)?

A

Sa valeur augmente

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13
Q

Quelle est la cible thérapeutique liée à HbA1c dans le tx du diabète?

A

Réduction du taux de HbA1c à moins de 7% de l’hémoglobine totale dans les 18 premiers mois du tx

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14
Q

Influence des polymorphismes de TCF7L2 sur la réponse thérapeutique au sulfonylurées

A

TT dans les 2 SNPs -> risque ++ de diabète ET échec d’atteinte de la cible thérapeutique ++ -> réponse au tx –

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15
Q

Gènes étudiés dans des études pharmacogénétiques des sulfonylurées

A

CYP2C9
TCF7L2

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16
Q

Effet des polymorphismes de OCT1 lors de la prise de metformine chez les individus en santé ([] plasmatique, clearance)

A

Variants génétiques -> activité du transporteur – -> absorption hépatique de metformine – -> [met] ++ dans le plasma -> clearance –

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17
Q

Quels types de variants sont retrouvés dans OCT1

A

Changement aa
Délétion

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18
Q

Effet des polymorphismes de OCT1 lors de la prise de metformine chez les patients

A

Pas d’effet significatif sur le taux d’hémoglobine glyquée et pas d’effet significatif sur la proportion d’échec de tx

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19
Q

Effet des polymorphismes de OCT2 lors de la prise de metformine chez les individus en santé ([] plasmatique, clearance)

A

Variants génétiques -> activité du transporteur – -> excrétion rénale – -> [met] ++ dans le plasma -> clearance – (significatif chez les individus homozygotes pour allèle variant)

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20
Q

Quels types de variants sont retrouvés dans OCT2

A

Changement aa

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21
Q

Quels types d’analyses ont été faites pour l’étude des polymorphismes de OCT2 et leur effet sur la réponse à la metformine (chez les individus en santé et les patients)?

A

Méta-analyses

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22
Q

Effet des polymorphismes de OCT2 lors de la prise de metformine chez les patients

A

Pas vraiment d’effet dans les cohortes ni dans le résumé quant à la réponse au tx (mesure de la réduction de HbA1C)

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23
Q

Lieu d’expression et rôle de OCT1

A

Exprimé dans la membrane des hépatocytes

Médiateur principal pour la prise de met par les cellules hépatiques

24
Q

Lieu d’expression et rôle de OCT2

A

Exprimé dans les reins

Rôle dans l’absorption de met dans les cellules du tubule proximal

25
Q

Lieu d’expression et rôle de MATE1

A

Exprimé dans le foie, les reins et les muscles squelettiques

Transporteur d’efflux qui contribue à l’excrétion rénale de la met (processus d’élimination)

26
Q

Lieu d’expression et rôle de MATE2

A

Exprimé dans le tubule proximal

Transporteur d’efflux qui contribue à l’excrétion rénale de la met (processus d’élimination)

27
Q

Gènes qui jouent un rôle dans la pharmacogénétique de la metformine (6)

A

OCT1 (transporteur)
OCT2 (transporteur)
MATE1 (transporteur d’efflux)
MATE2 (transporteur d’efflux)
ATM
GLUT2

28
Q

Pourquoi ATM peut-il influencer la réponse à la metformine (biologiquement)?

A

Changement d’activité de ATM change l’activation de l’AMPK. Or mécanismes mol de la metformine sont reliés à l’activation de l’AMPK

29
Q

Gènes ressortis par GWAS dans l’étude pharmaco de la metformine

A

ATM (gène candidat parmi les SNP ressortis)
GLUT2

30
Q

Étude faite pour voir lien de l’inhibition de l’ATM sur la réponse à la metformine

A

Étude fonctionnelle in vitro

Cellules traitées ou non avec un inhibiteur de ATM. Puis cellules traitées par metformine et observation de l’activité de l’AMPK

Résultat: activité AMPK – chez les cellules inhibées, donc preuve que ATM joue un rôle dans la réponse à la met en activant l’AMPK

31
Q

Effet possible du changement d’activité de GLUT2

A

GLUT2 étant un transporteur de glucose, un changement dans son activité pourrait affecter l’homéostasie du glucose

32
Q

Type d’étude faite pour déceler impact d’un SNP dans GLUT2 sur la réponse à la met

A

Méta-analyse

33
Q

Effet du polymorphisme de GLUT2 sur le taux de glucose et la réponse à la metformine

A

2 allèles variants (CC):

Expression GLUT2 – -> taux de glucose avant tx ++ –> diminution plus marquée du taux de glucose (meilleure diminution HbA1C) qu’avec TT suite à la prise de tx

34
Q

Effet additionnel de l’IMC sur le taux de réduction de HbA1C (en plus du génotype CC de GLUT2) lors de la prise de metformine

A

Patients obèses ont un taux de réduction ++

35
Q

3 types d’effets secondaires des statines et marqueur métabolique utilisé pour déterminer le seuil

A

1) Myalgies = douleurs musculaires

2) Myopathies: [CK] > 3x normale

3) Rhabdomyolyse = atteinte musculaire + rénale: [CK] > 50x

36
Q

Quelle est la cible primaire de la statine et comment agit-elle sur cette cible?

A

Cible: HMG CoA réductase (HMGCR)

La statine inhibe la cible, qui est importante dans la formation du cholestérol

37
Q

Quels gènes sont importants pour le métabolisme et la prise de statine par les cellules hépatiques?

A

CYP2C9 (métabolisme)
ABCG2 (transporteur d’efflux)
SLCO1B1 (transporteur)

38
Q

Dans l’étude pharmacogénétique des bénéfices des statines, en fonction de quoi a-t-on stratifié la population?

A

En fonction de leur score de risque génétique cardiovasculaire basé sur 27 SNPs significativement associés aux maladies coronariennes issus précédents GWAS

39
Q

Quel est le résultat de l’étude sur les statines et les bénéfices selon les risques génétiques cardiovasculaires?

A

La réduction de risque suite à la prise de statine est nettement plus prononcée chez les personnes étant identifiées comme appartenant au groupe de risque élevé

40
Q

Quel gène est ressorti par GWAS lors d’une étude sur les myopathies induite par la simvastatine?

A

SLCO1B1

41
Q

Quel est le rôle de SLCO1B1 et quelles sont les conséquences d’un changement dans l’activité du gène?

A

Facilite l’absorption hépatique des statines (transporteur), principalement la simvastatine

Changement d’activité associé à des lésions musculaires liées aux statines et peut augmenter la gravité de ces lésions

Cyclosporine inhibe SLCO1B1 et augmente la [simvastatine]

42
Q

Quels sont les numéros d’allèles SLCO1B1 retrouvés dans les recommandations?

A

*5, *15 et *17

43
Q

Conséquence du polymorphisme 521T>C dans le gène SLCO1B1

A

C’est un SNP fonctionnel en DL associé avec un OR de 16,9 en CC et 4,5 en TC pour le risque de développer une myopathie lors du tx avec la simvastatine

Présence d’allèle mineur C -> activité SLCO1B1 – -> absorption hépatique simva – -> [simvastatine] plasma ++ -> toxicité ++ ET efficacité tx –

44
Q

Quelle est la recommandation du CPIC pour le polymorphisme SLCO1B1 et la simvastatine?

A

1 ou 2 allèles C:
diminuer posologie à l’instauration du tx ou choisir une autre statine ET surveiller le taux de CK

Le changement de statine est préféré surtout pour les homozygotes

45
Q

Dans les recommandations du CPIC pour les statines, y a-t-il des recommandations pour d’autres gènes que SLCO1B1?

A

Oui, CYP2C9 pour la fluvastatine et ABCG2 pour la rosuvastatine

46
Q

Quel est le lien entre activité ABCG2 et l’exposition à la rosuvastatine? Et sur quoi se base la recommandation?

A

Génotype 421AA associé avec activité pauvre -> exposition rosuvastatine 144% plus élevée que chez les patients avec CC

Recommandation se base sur données pharmacocinétiques et non sur le risque de myopathie, qui est inconnu

47
Q

Recommandation si 421AA dans le gène ABCG2 pour la rosuvastatine

A

Diminuer dose initiale à 20mg

48
Q

Recommandation si IM ou PM pour CYP2C9 et fluvastatine

A

IM: dose max 40mg
PM: dose max 20mg

49
Q

Polymorphisme CYP2C9 et lien avec exposition à la fluvastatine

A

Variation génétique CYP2C9 associées à une exposition augmentée à la fluvastatine et il faut donc diminuer les doses

50
Q

Par quoi est caractérisée l’hypercholestérolémie familiale?

A

Par une augmentation importante de LDL-C

51
Q

3 types d’hypercholestérolémie familiale selon gène impliqué

A

1) LDLR: incapacité du récepteur à lier le LDL et de l’internaliser, ou absence du récepteur
fréquence 95%

2) APOB: limite la capacité du LDL à se lier à son récepteur
fréquence 3%

3) PCSK9: impliqué dans la dégradation intracellulaire du LDL/LDL-R
fréquence 1%

52
Q

Où est exprimé LDLR

A

À la surface des hépatocytes

53
Q

Comment se forme le complexe LDL-récepteur qui est internalisé?

A

Par la liaison de la protéine ApoB-100, située à la surface de la particule de LDL, au récepteur. PCSK9 se lie également au complexe

54
Q

Médicaments conseillés pour les cas d’hypercholestérolémie familiale homozygote et effet sur LDL

A

Lomitapide: -50% LDL
Mipomersen -25% LDL

55
Q

Médicament conseillé pour les cas d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

A

Évolocumab

PGM-6001 (7 decks)

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