Transducción de señales Flashcards
Las células tienen la capacidad de comunicarse con
su entorno local, es decir, con células
cercanas, y a distancia
Comunicación a distancia modos de comunicación
a) Comunicación endocrina
b) Comunicación nerviosa
Comunicación local
a) Señales paracrinas
b) Sinapsis nerviosa
c) Señales autocrinas
d) Reconocimiento célula-célula
e) Uniones célula-célula
Comunicación endocrina en qué consiste
Existen células especializadas capaces de sintetizar y liberar
diferentes moléculas señalizadoras, denominadas hormonas, al torrente sanguíneo, desde
donde se distribuyen a todas las células del organismo
Comunicación nerviosa agente principal y qué hace
capaces de transmitir información a distancia,
mediante la transmisión del potencial de acción a lo largo de sus axones
En qué consisten las señales paracrinas
Algunas células secretan moléculas señalizadoras que actúan como
mediadores locales, es decir, que solo alcanzan células adyacentes o de su entorno
inmediato
Señales autocrinas
Algunas células son capaces de producir moléculas señalizadoras que
pueden unirse a receptores que la misma célula expresa en su membrana.
De esta manera,
la célula manda señales de regulación a sí misma.
Reconocimiento célula-célula
Las células pueden tener proteínas señalizadoras ancladas
a su membrana plasmática, las cuales son reconocidas por receptores de otras célula
Uniones célula célula
Existen células unidas por uniones comunicantes, o gap junctions,
que les permiten intercambiar moléculas pequeñas. Estas moléculas pueden incluir
segundos mensajeros, como calcio o cAMP
Un mismo ligando puede producir
diferentes respuestas dependiendo de la célula, al activar
distintos receptores y/o vías de señalización intracelular
Esto causa que diferentes ligandos puedan….
llegar a producir las mismas respuestas en una célula o,
a la inversa, que un mismo ligando pueda
generar múltiples respuestas.
Qué es acetilcolina y que produce
acetilcolina (ACh) es un neurotransmisor que puede
generar diferentes respuestas dependiendo,
del receptor específico con el que se
une y
de la célula a la cual estimule.
Respuesta de ACh en receptor en célula de músculo esquelético vs respuesta de ACh en célula de músculo cardíaco
Contracción y relajación
las células se encuentran constantemente sometidas a diferentes ….y La
respuesta que se obtendrá dependerá de
señales y ligandos de forma simultánea.
intensidad de cada señal,
dada por la cantidad
y calidad de su ligando,
la cantidad de receptores y
otros factores.
Esto puede causar que la
interacción de distintos ligandos pueda generar distintas respuestas celulares, que puede ser específica para esa combinación particular.
Tipos de ligandos según su naturaleza química
- Ligandos polares
- Ligandos apolares
Los ligandos polares son…
hidrofílicos, por lo que pueden difundir libremente por el medio
extracelular, pero que son incapaces de atravesar la membrana e ingresar a la célula
Los ligandos polares al ser polares requieren de…
receptores en la membrana plasmática para transducir su señal.
Subclasificación de ligandos polares
según qué tipo de biomoléculas son:
➔ Péptidos, como la insulina, el glucagón, la hormona del crecimiento (GH) y la prolactina.
➔ Glicoproteínas, como la hormona foliculoestimulante (FSH) y la hormona tiroestimulante
(TSH).
➔ Derivados de aminoácidos, como la epinefrina y la norepinefrina
Los ligandos apolares son…
hidrofóbicos, por lo que pueden difundir por la membrana
plasmática e ingresar a la célula para interactuar con receptores intracelulares
De qué requieren los ligandos apolares para moverse por medios acuosos
requieren proteínas de transporte para moverse por medios acuosos, como la sangre.
Este tipo
de vía no requiere transducir la señal del ligando, porque éste ingresa a la célula.
Tipos de ligandos apolares
➔ Derivados de esteroides, como la aldosterona, el cortisol y las hormonas sexuales.
➔ Derivados de vitamina A, como los retinoides
➔ Hormonas tiroideas, es decir, la triyodotironina (T3) y la tiroxina (T4).
La respuesta que tiene un ligando apolar al unirse a un receptor está determinada, principalmente, por
dos factores:
➔ Concentración: Cuanto mayor sea la concentración de un ligando, es mayor la probabilidad
de que este se una a su receptor.
➔ Afinidad: Cuando un ligando se une con mayor afinidad a un receptor, se requiere una
menor concentración del ligando para lograr su unión al receptor.
Tipos de receptores celulares y cómo se clasifican
los distintos tipos de ligandos ocupan distintos tipos de
receptores, los que son clasificados según su ubicación en la célula y presentan distintos
mecanismos de acción.
- Receptores intracelulares
- Receptores de membrana
Receptores intracelulares donde se puédenle encontrar y a q responden
tanto en el citosol como en el núcleo (intranucleares), y responden a ligandos apolares (o hidrofóbicos) capaces de difundir por la membrana plasmática
Dominios de receptores intracelulares
uno que es capaz de unirse al DNA, y uno que es capaz de unirse al ligando.
Antes de la unión con sus ligandos respectivos, los receptores intracelulares se encuentran
en un estado inhibido, asociado a otras proteínas.
Al unirse sus ligandos a los receptores intracelulares, se produce
un cambio conformacional en los receptores, generando que estas proteínas inhibitorias se separen de los receptores, activándolos
Rol de receptores intracelulares
Todos estos receptores intracelulares cumplen un rol como factores de transcripción gracias a que presentan dominios de unión al DNA, produciendo un efecto sobre la transcripción.
Así, pueden unirse a secuencias enhancer o potenciadoras y activar la transcripción o unirse a regiones silenciadoras e inhibir la transcripción de un gen
Qué hacen las hormonas esteroideas
Por ejemplo, las hormonas esteroideas, como la testosterona, se unen a receptores intranucleares y modifican la transcripción de múltiples genes en múltiples células.
Tipos de receptores de membrana
➔ Receptores ionotrópicos
➔ Receptores metabotrópicos o acoplados a proteínas G (GPCR)
➔ Receptores con actividad enzimática tirosina kinasa
Qué son los receptores ionotrópicos
canales iónicos activados por ligando, que se usan,
principalmente, en la señalización sináptica entre neuronas.
aunque también participan de
otros mecanismos.
Qué permite la unión de sus ligandos a receptores ionotrópicos
la entrada o salida de iones a la célula de forma muy rápida, en el rango de milisegundos
Qué son los receptores metabotrópicos o acoplados a proteínas G (GPCR)
receptores que pueden
modular la actividad de proteínas denominadas proteínas G, que están ancladas a la
monocapa intracelular de la membrana plasmática.
Cuáles pueden ser los blancos de acción de Receptores metabotrópicos o acoplados a proteínas G (GPCR)
canales
iónicos u otras proteínas, en este curso veremos cómo se activan proteínas kinasas efectoras
Qué son los ➔ Receptores con actividad enzimática tirosina kinasa
Son receptores que presentan actividad
enzimática kinasa en su segmento intracelular.
La transducción de señales se puede dividir en tres etapas, las que permiten convertir y
decodificar la señalización proveniente del medio extracelular (=transducir). Estas son:
- Recepción
- Transducción
- Respuesta
En qué consiste la recepción en el mecanismo de transducción de señales
Es cuando una señal, en forma de un ligando, llega hacia la célula e interactúa con su
receptor. Aquí es cuando se da comienzo al proceso de transducción.
En qué consiste la transducción en el mecanismo de transducción de señales
La unión del ligando al receptor causa en éste un cambio conformacional.
Esto
permite al receptor activar diferentes vías de señalización intracelular que,
para el caso de
receptores acoplados a proteínas G, producirán un segundo mensajero y amplificarán la señal
En qué consiste la respuesta en el mecanismo de transducción de señales y cuáles tipos de respuesta existen
Es el resultado final a nivel celular, de la transducción, el que es generado
por proteínas efectoras. Pueden categorizarse según su rapidez:
➔ Respuestas lentas: horas e incluso días, e involucran modificaciones en la expresión génica.
➔ Respuestas rápidas: Ocurren en segundos o minutos y se ejecutan mediante la regulación postraduccional de otras proteínas. No involucran modificaciones en la expresión génica.
Los receptores acoplados a proteína G (G protein-coupled receptors, GPCRs) son….
son una amplia
familia de receptores de membrana, que se caracterizan por estar asociados a proteínas triméricas
G.
Receptores acoplados a proteína G (GPCR) poseen
7 dominios transmembrana con regiones hidrofílicas extracelulares (sitio de unión al ligando) e intracelulares (sitio de interacción con la proteína G).
Las proteínas G son proteínas conformadas por…
tres subunidades (triméricas), que se encuentran
ancladas a la membrana plasmática, en su monocapa citoplasmática
Las subunidades ɑ
y ɣ están unidas covalentemente a….
a lípidos de manera que se anclan a la monocapa citoplasmática de la membrana
La subunidad β se asocia a
la subunidad ɣ.
La subunidad
ɑ presenta un sitio de unión a
nucleótidos de guanina
(GTP/GDP) y presenta actividad GTPasa;
cuando Gɑ se encuentra
unida a GTP está en su conformación activa para la transducción
de la señal
y cuando está unida a GDP está inactiva para la transducción de la señal;
en este estado (unida a GDP) la
subunidad ɑ tiene afinidad por las subunidades β/ ɣ y, por tanto,
se encuentra mayoritariamente unida a ellas.
Qué pasa cuando un ligando se une a un receptor GPCR (asociado a proteínas G),
éste cambia su conformación; en esta nueva conformación, gana afinidad por la proteína G.
. Al unirse al receptor la proteína G, ….
su subunidad ɑ
cambia su conformación perdiendo afinidad por GDP y ganando afinidad por GTP (en este sentido,
el receptor activo actúa como GEF de Gɑ )
Qué pasa cuando subunidad Gɑ se une a GTP
pierde
afinidad por las subunidades β/ ɣ y, por tanto, se
separa de ellas
Cuando Gɑ está libre, unida a GTP, este monómero….
se une y activa a la enzima adenilato ciclasa (también llamada adenilil ciclasa), una proteína de transmembrana que produce el segundo mensajero adenosín monofosfato cíclico (cAMP).
. Hay otros tipos de receptores acoplados a
proteínas G en que ….
la subunidad ɑ se une e inhibe a la adenilato ciclasa ( se denominan ɑi -alfa inhibitorias);
en otros receptores aún, la subunidad ɑ se une y activa otras enzimas.
Siguiendo con la vía, la adenilato ciclasa actúa como
proteína activadora de GTPasa (GTPase-activating proteins, GAP) de Gɑ, causando la hidrólisis del GTP a GDP
Esto inactiva a la
proteína G, y restaura su conformación original,
volviendo a ganar afinidad por las subunidades β/ɣ y reconstituyendo la proteína G heterotrimérica.
Qué hace la subunidad GβY
también
puede activar efectores y activar vías de señalización
Una vez activada, la adenilato ciclasa (AC), ésta cataliza
la conversión de adenosín trifosfato (ATP) en adenosín 3’,5’-monofosfato cíclico (cAMP), un segundo mensajero que puede difundir por el citosol a otras partes de la célula.
Qué produce la amplificación de la señal y efecto principal del AMPc
La AC (adenilato ciclasa) es capaz de producir millones de moléculas de cAMP, lo que permite la amplificación de la señal.
Uno de los principales efectos del AMPc es la activación de una quinasa.
Qué es la proteína quinasa A (PKA)
una enzima tetramérica, que posee 2 subunidades regulatorias inhibitorias y 2 subunidades catalíticas.
Cuál es el efecto de cAMP sobre proteína quinasa A
El cAMP se une a las subunidades regulatorias, produciendo un cambio conformacional que libera las subunidades regulatorias de su unión con las catalíticas, de manera que las subunidades catalíticas queden activas, permitiendo que PKA fosforile a otras proteínas blanco, como el factor de transcripción CREB, que se activa por esta vía de señalización ‘
Proteín G epecífica que activa a la C y cuál produce el efecto contrario
La proteína G específica que activa a la AC se denomina Gs.
Gi, que es capaz de producir el efecto contrario sobre AC e inhibir la producción de cAMP y, por ende, inactivar a la PKA.
Otra vía de señalización que puede ser activada por receptores acoplados a proteína G es la vía de la fosfolipasa C (PLC). Este mecanismo se activa, específicamente, con
la proteína Gq, cuya subunidad ɑ activa a la PLC en lugar de a la AC.
La fosfolipasa C activada cataliza la
hidrólisis, es decir una ruptura de un enlace covalente, de un lípido de membrana denominado fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2).
Qué produce la hidrólisis de fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2).
produce 2 segundos mensajeros:
diacilglicerol (DAG), el cual difunde en la membrana plasmática, e
inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) , el cual difunde por el citosol.
Qué hace IP3
. IP3 se une a un receptor presente en la membrana del retículo endoplásmico, induciendo la liberación de calcio (Ca2+
El calcio y el DAG se unen y cómo actúa proteína quinasa C (PKC)
simultáneamente a una quinasa, llamada proteína quinasa C (PKC), y la activan.
La PKC actúa de forma similar a la PKA y fosforila a otras proteínas blanco en la célula
Segundos mensajeros de la vía Amplificación de señal por Fosfolipasa C (PLC)
DAG,IP3 y Ca+2
Cómo es La activación de las vías
son transitorias, por esto, la activación es autolimitada; esto permite que
la respuesta sea controlada y no se perpetue en el tiempo.
Esto se consigue mediante distintos
mecanismos que actúan sobre los distintos actores de las vías.
En el caso de los receptores asociados
a proteína G y las vías de señalización por cAMP y PLC, la inactivación puede ocurrir de las siguientes
maneras:
➔ Disociación del ligando del receptor
➔ Hidrólisis de GTP a GDP
➔ Activación de enzimas fosfodiesterasas (PDE)
➔ Unión de arrestinas
➔ Disociación del ligando del receptor lleva a
a al estado inactivo de la vía desde el inicio
Gracias a qué se da la Hidrólisis de GTP a GDP
gracias a la actividad GTPasa de la subunidad Gɑ
Qué hacen las e enzimas fosfodiesterasas (PDE)
degradan el AMPc en AMP
Qué son las arrestinas y cuál es su acción
proteínas que se unen a receptores GPCR fosforilados (los GPCR son
fosforilados por GPCR quinasas (GRK) que son activadas por PKA)
e inhiben su Interacción con la proteína G.
Además, la unión del receptor a arrestina induce la endocitosis del receptor acoplado a proteína G
➔ En células hepáticas y musculares adrenalina se une a
a sus receptores β2-adrenérgicos asociados a proteína Gs y genera la activación de PKA.
En células hepáticas y musculares s esta quinasa… (PKA)
fosforila la enzima
glicógeno sintasa, inhibiéndola y haciendo que deje de usar glucosa para sintetizar glucógeno
Simultáneamente, la PKA fosforila y activa a….
a la glucógeno fosforilasa, una enzima que rompe los
enlaces del glucógeno para poder liberar glucosa.
Qué hace la señalización de adrenalina
inhibe el uso de glucosa para sintetizar glucógeno y activa la degradación del glucógeno
almacenado; ambas acciones llevan a un aumento en la glucosa disponible
En los adipocitos, la PKA activada….
-Fosforila a la enzima lipasa activandola e induciendo así la degradación de triglicéridos.
-Además, la PKA activa factores de transcripción específicos como CREB, que se unirán a secuencias enhancers de DNA y aumentarán la tasa de transcripción del mRNA que codifica para la lipasa.
Los triglicéridos, pueden ser utilizados para sintetizar….
ATP, de manera parecida a la glucosa,
de manera que la respuesta global del organismo, permiten una mayor síntesis de ATP,
que será necesario para la contracción muscular, propia de la respuesta de “huida” asociada a la liberación de adrenalina.
Qué son los receptores con actividad tirosina quinasa (RTK)
receptores de membrana que se
caracterizan por tener:
1 dominios citosólicos con actividad enzimática tirosina quinasa,
2 un dominio transmembrana y
3 un dominio extracelular variable mediante el cual se unen a su respectivo ligando
Qué pasa cuando un ligando se asocia a su receptor RTK
el receptor se dimeriza y se activan los dominios
tirosina quinasa intracelulares.
Esto causa que los dos receptores se….
fosforilan uno al otro
(fosforilación cruzada), en regiones ricas en residuos de tirosina fuera de los dominios quinasa.
Cuando el receptor se encuentra fosforilado….
los residuos forman sitios de unión que son
reconocidos por proteínas adaptadoras
y estas por proteínas efectoras, que se unen al receptor para continuar la señalización intracelular.
Una de las proteínas que puede unirse a un receptor RTK fosforilado es
Grb2, la cual tiene un dominio SH2 que reconoce y se une a la tirosina fosforilada
Rol de proteína Grb2
un rol de adaptador, ya que también presenta un dominio SH3 que reconoce y se une a una proteína efectora llamada SOS.
Al acoplarse a Grb2, SOS actúa como
GEF para una proteína monomérica llamada Ras que es una proteína tipo G que sólo tiene la subunidad ɑ, la cual se activa al recibir GTP
Una vez activada, Ras activa a…
una quinasa llamada Raf, la cual es fosforilada por una kinasa específica (no por Ras).
primer actor de la cascada de señalización de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (mitogen-activated protein kinase, MAPK) y a q se asocia esta vía
quinasa Raf
, una vía asociada a la señalización de proliferación celular.
Qué hace Raf
Raf fosforila y activa a la quinasa Mek, que fosforila y activa a la quinasa Erk.
Finalmente, Erk….
ingresa al núcleo y fosforila diferentes factores de transcripción, como Myc, induciendo la transcripción de reguladores positivos de la proliferación celular, como CycD.
Los ligando que activan estas vías son,
usualmente,
factores de crecimiento.
Dado que los receptores RTK participan en la regulación de la proliferación celular, es esencial que la célula tenga mecanismos que permitan inactivar su señalización. Fallas en estos mecanismos de control pueden resultar en
la proliferación descontrolada de células, lo que puede desembocar en la formación de tumores benignos y/o cáncer.
Algunos mecanismos de inactivación de RTK son:
. ➔ Desfosforilación de los receptores RTK o de los demás componentes de la vía por enzimas fosfatasas
➔ Hidrólisis del GTP ligado a Ras
➔ Activación de mecanismos y vías de señalización antagonistas
➔ Endocitosis del receptor
➔ Poliubiquitinación del receptor
➔ Desfosforilación de los receptores RTK o de los demás componentes de la vía por enzimas fosfatasas que ode hacer
Esto puede inactivar la señalización en segundos.
➔ Hidrólisis del GTP ligado a Ras, desencadenado por ….
proteínas GAP que activan el dominio GTPasa de Ras. Esto puede inactivar la señalización en segundos.
➔ Activación de mecanismos y vías de señalización antagonistas, como….
la vía de transducción de la PI3K y PLCγ. Esto puede inactivar la señalización en segundos
➔ Endocitosis del receptor cuánto puede llevar este mecanismo
Este mecanismo puede tomar minuto
Qué son los protooncogenes
Los genes que codifican a proteínas que participan activando la vía de señalización de las MAP quinasas o en la regulación de esta cascada
dado que mutaciones que llevan a la activación permanente (o sobreactivación) de las proteínas por ellos codificadas, tienen el potencial de causar cáncer.
➔ Poliubiquitinación del receptor, lo que induce la…
degradación de este por acción de proteínas proteolíticas.
Este proceso puede tomar horas para inactivar la señal.
Las células están expuestas a múltiples ligando simultáneamente y poseen, también
, múltiples receptores
. Se ha podido comprobar que en algunas ocasiones, diferentes vías tienen puntos de
entrecruzamiento, de manera que el estímulo de una de ellas, lleva a la activación de alguna proteína que se encuentra en otra vía ( Conversación cruzada entre vías (cross talk))
Vesículas de comunicación están formadas por
una bicapa de fosfolípidos
pueden presentar proteínas señalizadoras en su membrana
y otros señalizadores en su interior, y -
pueden ser transportadas por la sangre desde una parte del cuerpo hacia otra.
Tipos de vesículas
. Microvesículas
Exosomas
Microvesiculas son y q son capaces de transportar
Son pequeñas estructuras formadas por yemacion a partir de la membrana plasmática que son liberadas al extracelular.
Las microvesículas son capaces de portar
tanto marcadores de superficie celular como material genético, interviniendo en el comportamiento celular
Exosoma son
Son vesículas que se liberan a partir de los endosomas tardíos denominados cuerpos multivesiculares, y pueden llevar restos celulares como DNA, RNA o proteínas en su interior
. Los exosomas son reconocidos por
receptores en otras células, permitiendo su absorción.
La sangre tiene una alta concentración de …
exosomas, y estos pueden asociarse a enfermedades como el cáncer de mama.
