Traceurs De La Perfusion Tissulaire, De Langiogenese

Question 1

Def. Débit sanguin

Answer 1

Quantité de sang par unité de temps traversant l’organe par le système vasculaire

Question 2

Def. Perfusion tissulaire

Answer 2

Alimentation de l’organe par voie vasculaire. Dépend du débit sanguin mais aussi du passage transcapillaire.

Question 3

Réserve coronaire

Answer 3

Débit coronaire s’adapte au travail cardiaque
- 250 ml/min au repos

• 1300 ml/min à l’effort

Question 4

Perfusion tumorale

Answer 4

Reflet de l’agressivité de la tumeur

Question 5

Imagerie de la perfusion: 2 approches

Answer 5

• Imagerie fonctionnelle: Étude directe de la perfusion, traceur non spécifique mais à distribution vasculaire
• Imagerie moléculaire: molécules impliqués dans le processus d’angiogénèse

Question 6

3 caractéristiques d’un traceur

Answer 6

Comportement biologique identique à la substance tracée

Perturbe pas le système dans lequel il est introduit

Pouvoir être suivi dans le temps

Question 7

Traceurs diffusibles, non diffusibles

Answer 7

Non-diffusibles: quittent pas le lit vasculaire. ➡️ Débit sanguin global ou régional

Diffusibles: franchit la membrane capillaire et pénètre dans l’organe au rythme du débit local (washin). Puis évacuation (washout). Paramètres: extraction tissulaire, perméabilité membranaire, coefficient de partage tissu/sang. ➡️ étudier débit de perfusion tissulaire ou perméabilité capillaire.

Question 8

Traceurs recirculants ou non-recirculants

Answer 8

Non-recirculant: acquisition «statique» des images, à distance de l’injection du traceur.

Recirculant: acquisition dynamique et utilisation de modèle mathématique adapté.

Question 9

Exemples de traceurs non-diffusibles/diffusibles + non-recirculants/reciruclants

Answer 9

ND/NR : microspheres

D/NR : Thallium 201, 99m Tc-MIBI

D/R : 15 O-eau, 18 F-FDG, pdc iodés (scanner), gadoliné (IRM)

ND/R: GR ou albumine marquée

Question 10

Traceurs ND/NR

Answer 10

Microsphère: 15 μm de diamètre (agrégats d’albumine) marqués au 99m Tc qui se bloquent au niveau des capillaires.

Difficultés: lieu d’injection (en intra-artériel sauf pour circulation pulmonaire); nb de microsphères dans la région étudiée

Question 11

Traceurs D/NR

Answer 11

201 Thallium: répartition proportionnelle à la perfusion du tissu myocardique + extraction rapide du sang

MIBI: répartition proportionnelle par rapport au débit de perfusion myocardique

Inconvénients: non quantitative, comparatives, organe spécifique

Très largement utilisé en clinique

Question 12

Traceurs D/R

Answer 12

Imagerie dynamique

IRM + injection de chelates de Gd
TDM + pdc iodés
Échographie + microbulles
TEP +/- scintigraphie conventionnelle

➡️ analyse visuelle, semi-quantitative, quantitative: modélisation mathématique

Question 13

DCE MRI

Answer 13

IRM Delayed contrast enhancement
Chélates de gadolinium: D/R
Images dynamiques pondérées en T1

Avantages: technique robuste, innocuité, tous les organes accessibles

Inconvénients: difficultés techniques (RT, artefacts…), pas de relation linéaire [traceur] et intensité signal

Question 14

DCE-US

Answer 14

Écho de constraste avec microbulles R/ND
Doppler insuffisant pour perfusion fine

Conditions: coque solide, bulles petites, taille homogène, pas d’interaction

Avantages: coût faible, technique simple

Inconvénients: accessibilité de certains organes (poumons), rehaussement vasculaire faible de certaines tumeurs, agent strictement intra vasculaire (pas de perméabilité:

Question 15

TEP et traceur de référence

Answer 15

H2O (avec 15 O)

Pb: T=2min (cyclotron sur place)

Avantages: disponibilité, quantification

Inconvénients: irradiant, mauvais rapport signal/bruit

Question 16

3 conditions pour traceur qui évalue la perfusion

Answer 16

Distribution vasculaire

Peu métabolisé au premier passage

Modèle mathématique adapté

Question 17

Def. Vasculogénèse

Answer 17

Dvlpmt de vaisseaux à partir de précurseurs non endothéliaux (hémangioblastes)

Question 18

Def. Angiogénèse

Answer 18

Dvlpt de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux pre-existants (ex. Tumeurs)

Question 19

Angiogénèse tumorale

Answer 19

Processus clé de la croissance et de la dissémination tumorale

Phase pré-invasive: faible angiogénèse

Phase invasive (agressive): angiogénèse massive ➡️ Switch Angiogénique

Question 20

VEGF

Answer 20

Facteur de croissance: 6 types (A-E + facteur de croissance placentaire)

Tropisme très restreint: ç endothéliales ++, ç de l’inflammation de l’hématopoièse

• Prolifération des CE
• Migration des CE
• ↗️ perméabilité vasculaire

Question 21

5 grandes étapes angiogénèse

Answer 21

1. Activation des CE (ischémie, cytokines dont le VEGF)
2. ↗️ perméabilité et dilatation de l’endothelium vasculaire
3. Dégradation de la mb basale et détachement des pericytes
4. Migration et prolifération des CE sous l’effet du bFGF et VEGF
5. Dvlpt nouveaux vaisseaux

Question 22

Angiogénèse et MMP

Answer 22

Métalloprotéinases de la matrice:
- Ez protéolytique produites par les CE activées

• dégradent la mb basale et là MEC (facilite a pousse de nouveaux vaisseaux)

Question 23

Angiogénèse et Fibronectine ED-B

Answer 23

• protéine de liaison entre les cellules et la MEC
• très présent dans le tissu fœtal… et tumoral
• ED-B = seq. de 91 aa

Question 24

Angiogénèse et Integrines

Answer 24

• récepteurs pour molécules de la matrice
• dimères: α+β
• Angiogénèse tumorale αv β3
• surexprimée à la surface des CE activées
• transmettent signal provenant de la matrice
• si inhibition liaison aux intégrines: Apoptose (=mort intégrine-médiée)

Question 25

Exemples de traitement antigiogénique

Answer 25

Anti-VEGF
3 Catégories

• Ac monoclonaux anti-VEGF (Bevacizumab)
• Ac monoclonaux anti VEGFR
• Anti Tyrosine Kinase (inhibent transduction du signal d’activation du VEGFR) (Sunitinib)

Question 26

Imagerie du VEGF

Answer 26

Marquage avec isotope radioactif d’un Ac anti-VEGF: bevacizumab

Isotope: 89 Zr: émetteur β+, période longue T=78h

Études cliniques limitées et peu probantes:

• distrib hétérogène et variable
• pénétration dans tumeur lente

Question 27

Imagerie VEGFR

Answer 27

VEGF-A++ : plusieurs isomères, le plus adapté pour l’imagerie: VEGF121

64 Cu-DOTA-VEGF121 (64 Cu: T=12h)

Pb: fixation hépatiques et rénales +++, marquage difficile

Question 28

Imagerie des integrines

Answer 28

αv β3: surexprimé
18 F-galacto-RGD: bien adapté à l’imagerie

Pb: pas exclusif de l’angiogenese (αv β3 surexprimé par ç tumorales)