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3ano2sem TC Va) Oncobiologia > TP6 > Flashcards

TP6 Flashcards

1
Q

Atuação do proteossoma

A

Proteossoma é responsável por degradar as moléculas invasoras em oligoproteínas. Estas são depois encaminhadas até ao ER, onde, por intermédio de canais TAP (transporter associated with antigen processing), entram no ER, sendo ligados a MHC I que estão a ser formados, permitindo que posteriormente sejam apresentados fora da célula às células do sistema imunitário

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2
Q

CTLs são muito eficazes contra

A

infeções virais

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3
Q

Vantagem dos MHC altamente polimórficos

A

A racionalidade subjacente a esta grande variabilidade inter-individual tem por base a capacidade de pelo menos alguns indivíduos duma dada espécie serem
capazes de reconhecer antigénios de novos patogéneos altamente infeciosos, garantindo a sobrevivência da espécie como um todo e ainda a minimização de transmissão em larga escala dum dado patogéneo levando a epidemias.

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4
Q

Células específicas na imunidade contra células cancerosas e como se processa

A

células NK
- Estão pré-programadas para reconhecerem as células cancerosas, através de determinadas configurações de proteínas exibidas à sua superfície, e para as eliminar. Após uma célula NK ter iniciado o ataque a uma célula alvo, envia sinais de citocinas, salientando-se o IFN-γ, para recrutar outras células imunes. As acções da segunda onda de imunócitos centram-se na montagem duma resposta imune mais específica e efetiva (humoral ou celular).

  • O IFN-γ secretado pelas células NK na vizinhança das células tumorais permite o recrutamento de outras
    células imunes, amplificando a resposta. Entre as células recrutadas salientam-se os macrófagos que matam as células tumorais diretamente e indiretamente, através da sua função de APCs profissionais. O IFN-γ também estimula as células tumorais a expressarem níveis aumentados de MHC I, que podem estar carregados com oligopéptidos capazes de desencadear respostas imunes adaptativas altamente específicas.
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5
Q

Que mecanismos têm as Treg para inibir e destruir células que detetam antigénios do próprio?

A

TGF-β e IL-10

FOXP3

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6
Q

Fatores que aumentam/diminuem a suscetibilidade a cancro

A
  • a expressão do recetor WT (IFN-γ) retardando o crescimento de tumores.
  • não produzem perforinas (proteínas utilizadas pelos CTLs e pelas células NK para mediar a morte das células alvo), sem Rag1 ou Rag2 (proteínas responsáveis pelo rearranjo dos genes que codificam os anticorpos solúveis e os TCRs) têm um aumento da susceptibilidade ao tumores.
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7
Q

Imunoedição

A

Capacidade do sistema imunitário funcionante condiciona activamente a identidade dos tumores que se desenvolvem e os antigénios que expressam.

mediada pelas células T que respondem a proteínas mutantes altamente antigénicas.

Tipo de seleção darwiniana

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8
Q

Monitorização pelo sistema imune adaptativo

A

não são eliminados (ou a taxa de eliminação é igual à taxa de proliferação), mas estão confinados a pequenos crescimentos indolentes subclínicos.

Este equilíbrio pode ser quebrado pela redução da apresentação de antigénios o lesão do sistema imunitário

Explica micrometástases latentes subclínicas durante muitos anos.

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9
Q

Melanomas - antigénio mutante e a sua afinidade

A

triosefosfato isomerase mutante em melanomas, com afinidade aumentada para o MHC II).

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10
Q

Tipos de células pró-tumurigénicas

A 
M2 macrófagos
C. supressoras mielóides
Neutrófilos
FOXP3 +
Treg
Th17
Th2
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11
Q

Tipos de células anti-tumurigénicas

A

Dendítricas
M1 macrófagos
Th cd4+ cd8+
Th1

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12
Q

Citocinas células pró-tumurigénicas

A

CX3CL1, CXCL9, CXCL10

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13
Q

Aquisição da tolerância imune

A

Ao longo do desenvolvimento embrionário

Existem proteínas mais iniciais que não são submetidas a este processo de tolerância. Se alguma destas
proteínas for expressa em níveis anormalmente altos pelas células cancerosas isso pode permitir o
reconhecimento imune (exemplos: hTERT; Her2).

Os tumores expressam muitas proteínas embrionárias

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14
Q

Classes de proteínas antigénicas tumorais

A

TSTAs (tumor-specific transplantation antigens)

TATAs (tumor-associated transplantation antigens).

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15
Q

TSTAs (tumor-specific transplantation antigens)

A

Específicas do tumor, sem tolerância imune
São alvo de forte atividade imunitária pelo que podem sofrer imunoedição, não sendo possível identificá-las em laboratório

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16
Q

TATAs (tumor-associated transplantation antigens)

A

Não são exclusivas dos tecidos malignos. Representam as proteínas normais que, por razões várias, falharam em induzir tolerância imunitária, podendo induzir uma resposta anti-tumural (até pela concentração que apresentam)

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17
Q

TSTAs virais vs carcinogénicos

A

Todos os tumores induzidos por um determinado vírus parecem partilhar um ou vários TSTAs, ao contrário
dos tumores induzidos por carcinogéneos, em que cada tumor expressa um TSTA ou conjunto de TSTAs únicos.

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18
Q

TATAs no melanoma

A

Podes ser de dois tipos

  • de diferenciação: por corresponderem à maquinaria de diferenciação, normalmente expressos em maior número que o normal. Podem levar ao vítiligo como efeito colateral: a resposta auto-imune destroi os melanócitos cancerígenos mas tbm os normais - vítiligo. - tem melhor prognóstico.
  • oncofetais do tipo CT (que se encontram ao nível dos testículos e ovário fetal)
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19
Q

Defeitos da maquinaria das MMR

A

Instabilidade de microssatélites

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20
Q

Relação entre CRC e TILs

A

No CRC, que apresenta 15% de cancros associados à instabilidade da maquinaria de MMR e consequentemente dos microssatélites, estes apresentam presença de mais quantidade de TILs

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21
Q

Instabilidade de microssatélites e imunogenecidade

A

Maior instabilidade, mais imunogénicos

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22
Q

Imunoevasão

A

Possibilidade por parte das células cancerígenas de alterar/esconder a sua identidade de forma a minimizar o ataque imune.

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23
Q

Mecanismos de imunoevasão

A
  • repressão de antigénios e MHC I - TCD8 - mais intuitiva
  • reprimir ligandos NKG2D (MICA) - NK
  • induzir formação de Treg
  • evitar apoptose
  • libertar FasL de forma a promover a apoptose de TCD8
  • libertar citocinas IL-10 TFGbeta - TCD8, denditricos, macrófagos
  • PGE2 H2O2 (neutralizar toxinas) - Macrófagos e NK
  • aum mCRPs - complemento
  • aum CD47 - don’t eat me signal - fagocíticas
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24
Q

Cancros onde é importante mantar os TSTA e os TATA pelo que o mecanismo de imunoevasão não pode ser a sua repressão

A

Cancros que expressem proteínas embrionárias por exemplo Her2

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25
Q

Mecanismos de supressão do MHC I

A
  • abolição a síntese de β-2 microglobulina, proteína de auxilio na migração do complexo MHC I-oligopéptido desde o RE até à superfície celular.
  • defeitos nas proteínas TAP1 e 2
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26
Q

Problema se as células eliminarem todo o MHC I

A

incita o ataque pelas células NK que detectam células que perderam estas proteínas chave da sua superfície

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27
Q

Manipulação do sistema imunitário de forma terapêutica

A
  • estimula a sua acção anti-tumoral - utilizando factores imunoestimulatórios ou expondo os pacientes a TATAs ou TSTAs (vacinação)
  • aplicação de estratégias de imunização passiva – suplementando com produtos imunes, como
    anticorpos ou células antigénio-específicas de outro organismo (transferência adoptiva de células).
28
Q

Anticorpo que reage com HER2/erB2/neu

A

MoAb
Herceptin/trastuzumab

Trans - com origem murina, modificado para forma humana, não sendo utilizado em monoterapia

  • liga-se à região constante dos recetor de IGg. (ADCC)
  • permite internalização dos recetores HER2 que diminuem a quantidade e impede dimerização HER3 evitando a sinalização PI3K AltPKB anti apoptótica
29
Q

Transtuzumab - indicações clínicas

A

Cancros gástricos com sobreexpressão de HER2 e cancro da mama com invasão ganglionar

30
Q

Pertuzumab

A

bloqueia a heterodimerização do receptor HER2 com outros membros da família de EGF-Rs, traduzindo benefícios adicionais à utilização do trastuzumab.

31
Q

HER1 é recetor de que

A

EGF

32
Q

anti HER1

utilização

A

Erbitux/cetuximab
aprovado para CRC avançado

  • inibição por competição do EGF, TGFalfa
33
Q

anti CD20

A

util em TUMORES DE CÉLULAS BETA
rituximab
________________
util em linf não Hodgkin - casos de recaída ou refratários

34
Q

Objetivo de um transplante de medula óssea

A

transplante de medula óssea dum dador contém células estaminais hematopoiéticas
capazes de reconstituir a medula óssea do hospedeiro e de regenerar as linhas celulares envolvidas na
hematopoiese normal e na função imunitária.

35
Q

Provenge ou

sipuleucel-T,

A

Uma das estratégias aprovada para o cancro da próstata metastático, com aumento da sobrevivência
comprovado, incide na activação das células dendríticas.

Depende da extração de células mononucleares do paciente por leucoforese e da cultura dessas células ex vivo (36-44 horas), na presença duma proteína derivada da PAP (prostate acid phosphatase),
expressa nos carcinomas da próstata

O objectivo é carregar as proteínas de MHC II das células dendríticas extraídas do paciente com os péptidos antigénicos derivados da PAP. Para facilitar esta etapa, utiliza-se uma forma recombinante da PAP - fundida com o factor de crescimento GM-CSF – ligando de um receptor de superfície expresso pelas células isoladas -, resultando numa proteína de fusão denominada PA2024. O GM-CSF estimula a diferenciação de monócitos em células dendríticas imaturas, competentes em processar e apresentar antigénios. Adicionalmente, o reconhecimento do GM-CSF pelo respectivo receptor é seguido da
internalização e apresentação dos
produtos péptideos à superfície das células dendríticas..

36
Q

Intensificação da resposta entre a célula T e APCs

A

Ligação do CD28 aos TCR

37
Q

CTLA-4

A

compete pela mesma ligação entre o TCR e o CD28, inibindo a ativação do linfócito T.

38
Q

anti-CTLA-4

A

ipilimumab, neutralizam esta acção inibitória, potenciando a reposta imune anti-tumoral desencadeada pelos linfócitos T, ao prolongar e intensificar a sua activação.

39
Q

IL-2

A

Capaz de activar linfócitos, estimulando as células NK que são LAKs (lymphokine-
activated killers). Realizando esta ativação in vitro, podem recolher-se células LAK e reinjectar essas células no paciente (pode co-injectar-se IL-2 adicional). Este tratamento tem efeitos colaterais que excluíram a sua utilização na clínica oncológica actual.

40
Q

Estratégias de imunização passiva

A
  • infusão com anticorpos específicos

- transplante de medula óssea

41
Q

Estratégias de imunização ativa

A 
Infusão de TILs
Infusão de dendríticas
Adicionar B7
Bloquear CTLA-4
Inibir Treg
42
Q

B7

A

Liga-se a CD28/CTLA-4 e estimula as células T

43
Q

Calreticulina (CRT)

A

Expressa na superfície das células neoplásicas em resposta à
transformação e a outros tipos de stress fisiológico, incluindo o provocado pelos agentes citotóxicos utilizados na quimioterapia. É um sinal indutor de respostas fagocíticas pelos macrófagos - sinal “eat me”.

44
Q

CD47

A

Evita a fagocitose - sinal “don’t eat me”. É um sinal utilizado pelas células normais para evitar ataques espontâneos pelos macrófagos e aproveitado pelas células neoplásicas, especialmente as CTCs (é um alvo de anticorpos monoclonais).

45
Q

NKG2D

A

ligação deste receptor a este tipo de proteína resulta na activação
da resposta citotóxica das células NK.

46
Q

Ausência de MHC e NK

A

NK inicia processos citotóxicos

47
Q

Epidemiologia melanoma

A

afecta indivíduos de pele clara (98% dos casos) e a sua incidência correlaciona-se com a latitude

A idade média de diagnóstico ronda o final da 5ª década. Nos indivíduos de pele escura os melanomas costumam ser diagnosticados num estádio mais avançado
e os pacientes tendem a ter pior prognóstico.

48
Q

Melanoma característico de africanos

A

Acral (subungueal, plantar, palmar) e mucoso.

49
Q

Fatores de risco do melanoma

A

(genéticos e ambientais) presença de múltiplos nevos melanocíticos benignos/comuns ou
atípicos/displásicos e a história familiar ou pessoal de melanoma.

50
Q

Percentagem de melanomas hereditários e características

A

10%
pacientes costumam ser mais jovens, as lesões são menos espessas, a sobrevivência é maior e múltiplos melanomas primários são frequentes.

51
Q

Mutações melanomas hereditários

A

20% a 40% - CDKN2A

MC1R (fator suscetibilidade moderado)

52
Q

Mutação CDKNA2 implicações

A

codifica duas aas supressoras tumorais, a partir de quadros de leitura alternativos: o p16 e o ARF/p14.

O p16 é um CKI
que inibe a fosforilação e inativação da proteína RB pelas CDK4 e 6, enquanto o ARF inibe a degradação da p53, mediada pela proteína MDM2 via ubiquitina proteassoma.

53
Q

Via do MC1R

A

A exposição solar estimula a produção de α-MSH, o ligando
para o MC1R, que é um receptor acoplado à proteína G que sinaliza via cAMP e regula a produção de melanina e o tipo de pigmento. O gene MC1R é altamente polimórfico e entre as suas 80 variantes estão aquelas que resultam em perda de
sinalização e levam à produção de feomelaninas vermelhas e amarelas que não são fotoprotectoras. Esta desvantagem em
relação à eumelanina é ainda agravada pela possibilidade de a produção destes pigmentos se associar a dano oxidativo.

54
Q

Diagnóstico ABCDE

A

assimetria, bordos irregulares, cor heterogénea, diâmetro >6mm e evolução (nas dimensões, na cor, na espessura, nos sintomas).

55
Q

Localização de nevos benignos

A

pele exposta, raramente envolvendo o escalpe, o peito ou a região glútea.

56
Q

Diagnóstico de nevo atípico

A

Dermoscopia
Biópsia se necessário com margens externas
Se área for grande - biópsia incisional
- constitui tratamento definitivo se lesão benigna e permite diagnóstico de maligno.

57
Q

Tipos de melanoma cutâneo

A

CRESCIMENTO RADIAL

  • Superficial (mais comum)
  • Lentigo maligno (zonas cronicamente danificadas pela exposição)
  • Acral lentiginoso (pele escura)

APENAS CRESCIMENTO VERTICAL INVASIVO
- Nodular

58
Q

Morfologia do crescimento radial

A

contornos nodulares e irregulares e variações na pigmentação.

59
Q

Morfologia do crescimento radial tardio

A

O sangramento, a ulceração e a dor são sinais tardios.

60
Q

Local comum do aparecimento do melanoma

A

Costas

61
Q

Classificação Molecular:

A
  1. melanomas cutâneos sem dano crónico induzido pela exposição solar,
  2. melanomas cutâneos com dano crónico resultante da exposição solar,
  3. melanomas das mucosas
  4. melanomas acrais.
62
Q

Mutações mais comummente encontradas nos melanomas

A

MAPK (e membros RAS e B-RAF),

N-RAS - 20%
B-RAF - nevos benignos e 40 a 60% dos melanomas
- mais comum é mutação pontual T>A V600E. (mais comuns nos jovens e mais assoc a cancros com exposição intermitente e não cronica solar)

Ativação constitutiva da via PI3K/Akt
Deleção ou silenciamento do PTEN

c-KIT: melanomas acrais e mucosa genital

63
Q

Fatores de prognóstico do melanoma

A

O local anatómico (melhor no antebraço e na perna e pior no escalpe, nas mãos, nos
pés e nas mucosas).

Os indivíduos acima de 60 anos, costumam ter
piores prognósticos pela tendência de um diagnóstico mais tardio (são tumores
mais espessos) e pela maior proporção de melanomas acrais nos homens.

Maior risco de
metástase nos gânglios linfáticos em pacientes jovens.

Elevado índice mitótico, a presença de ulceração, lesões microssatélites e/ou
metástases em trânsito, envolvimento ganglionar, níveis elevados de LDH sérica.

64
Q

Management of localized

A

Cirurgia

RT pode ser considerada para aqueles que abrangem uma larga área em casos raros paliativos

65
Q

Management of locoregional

A

Biopsia SN (ganglio sentinela) - estadiamento preciso

SN não cirurgia, sem metastases, nos membros - perfusão com melfalan e/ou TNFalfa.

Para melanomas da face e pescoço, a quimio adjuvante ainda é ponderada.

66
Q

1ªs linhas terapeuticas de melanoma avançado

A

PD-1 blockade (nivolumab, pembrolizumab),

PD-1 blockade (nivolumab) combined with CTLA-4 blockade (ipilimumab)

BRAF V600-mutated melanoma, BRAF inhibition (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) combined with MEK inhibition (cobimetinib, trametinib, binimetinib)

For unresectable stage IIIB/C, IVM1a, talimogene laher-parepvec (T-VEC) is also an option

3ano2sem TC Va) Oncobiologia (8 decks)

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