TP6 Flashcards
Atuação do proteossoma
Proteossoma é responsável por degradar as moléculas invasoras em oligoproteínas. Estas são depois encaminhadas até ao ER, onde, por intermédio de canais TAP (transporter associated with antigen processing), entram no ER, sendo ligados a MHC I que estão a ser formados, permitindo que posteriormente sejam apresentados fora da célula às células do sistema imunitário
CTLs são muito eficazes contra
infeções virais
Vantagem dos MHC altamente polimórficos
A racionalidade subjacente a esta grande variabilidade inter-individual tem por base a capacidade de pelo menos alguns indivíduos duma dada espécie serem
capazes de reconhecer antigénios de novos patogéneos altamente infeciosos, garantindo a sobrevivência da espécie como um todo e ainda a minimização de transmissão em larga escala dum dado patogéneo levando a epidemias.
Células específicas na imunidade contra células cancerosas e como se processa
células NK
- Estão pré-programadas para reconhecerem as células cancerosas, através de determinadas configurações de proteínas exibidas à sua superfície, e para as eliminar. Após uma célula NK ter iniciado o ataque a uma célula alvo, envia sinais de citocinas, salientando-se o IFN-γ, para recrutar outras células imunes. As acções da segunda onda de imunócitos centram-se na montagem duma resposta imune mais específica e efetiva (humoral ou celular).
- O IFN-γ secretado pelas células NK na vizinhança das células tumorais permite o recrutamento de outras
células imunes, amplificando a resposta. Entre as células recrutadas salientam-se os macrófagos que matam as células tumorais diretamente e indiretamente, através da sua função de APCs profissionais. O IFN-γ também estimula as células tumorais a expressarem níveis aumentados de MHC I, que podem estar carregados com oligopéptidos capazes de desencadear respostas imunes adaptativas altamente específicas.
Que mecanismos têm as Treg para inibir e destruir células que detetam antigénios do próprio?
TGF-β e IL-10
FOXP3
Fatores que aumentam/diminuem a suscetibilidade a cancro
- a expressão do recetor WT (IFN-γ) retardando o crescimento de tumores.
- não produzem perforinas (proteínas utilizadas pelos CTLs e pelas células NK para mediar a morte das células alvo), sem Rag1 ou Rag2 (proteínas responsáveis pelo rearranjo dos genes que codificam os anticorpos solúveis e os TCRs) têm um aumento da susceptibilidade ao tumores.
Imunoedição
Capacidade do sistema imunitário funcionante condiciona activamente a identidade dos tumores que se desenvolvem e os antigénios que expressam.
mediada pelas células T que respondem a proteínas mutantes altamente antigénicas.
Tipo de seleção darwiniana
Monitorização pelo sistema imune adaptativo
não são eliminados (ou a taxa de eliminação é igual à taxa de proliferação), mas estão confinados a pequenos crescimentos indolentes subclínicos.
Este equilíbrio pode ser quebrado pela redução da apresentação de antigénios o lesão do sistema imunitário
Explica micrometástases latentes subclínicas durante muitos anos.
Melanomas - antigénio mutante e a sua afinidade
triosefosfato isomerase mutante em melanomas, com afinidade aumentada para o MHC II).
Tipos de células pró-tumurigénicas
M2 macrófagos C. supressoras mielóides Neutrófilos FOXP3 + Treg Th17 Th2
Tipos de células anti-tumurigénicas
Dendítricas
M1 macrófagos
Th cd4+ cd8+
Th1
Citocinas células pró-tumurigénicas
CX3CL1, CXCL9, CXCL10
Aquisição da tolerância imune
Ao longo do desenvolvimento embrionário
Existem proteínas mais iniciais que não são submetidas a este processo de tolerância. Se alguma destas
proteínas for expressa em níveis anormalmente altos pelas células cancerosas isso pode permitir o
reconhecimento imune (exemplos: hTERT; Her2).
Os tumores expressam muitas proteínas embrionárias
Classes de proteínas antigénicas tumorais
TSTAs (tumor-specific transplantation antigens)
TATAs (tumor-associated transplantation antigens).
TSTAs (tumor-specific transplantation antigens)
Específicas do tumor, sem tolerância imune
São alvo de forte atividade imunitária pelo que podem sofrer imunoedição, não sendo possível identificá-las em laboratório
TATAs (tumor-associated transplantation antigens)
Não são exclusivas dos tecidos malignos. Representam as proteínas normais que, por razões várias, falharam em induzir tolerância imunitária, podendo induzir uma resposta anti-tumural (até pela concentração que apresentam)
TSTAs virais vs carcinogénicos
Todos os tumores induzidos por um determinado vírus parecem partilhar um ou vários TSTAs, ao contrário
dos tumores induzidos por carcinogéneos, em que cada tumor expressa um TSTA ou conjunto de TSTAs únicos.
TATAs no melanoma
Podes ser de dois tipos
- de diferenciação: por corresponderem à maquinaria de diferenciação, normalmente expressos em maior número que o normal. Podem levar ao vítiligo como efeito colateral: a resposta auto-imune destroi os melanócitos cancerígenos mas tbm os normais - vítiligo. - tem melhor prognóstico.
- oncofetais do tipo CT (que se encontram ao nível dos testículos e ovário fetal)
Defeitos da maquinaria das MMR
Instabilidade de microssatélites
Relação entre CRC e TILs
No CRC, que apresenta 15% de cancros associados à instabilidade da maquinaria de MMR e consequentemente dos microssatélites, estes apresentam presença de mais quantidade de TILs
Instabilidade de microssatélites e imunogenecidade
Maior instabilidade, mais imunogénicos
Imunoevasão
Possibilidade por parte das células cancerígenas de alterar/esconder a sua identidade de forma a minimizar o ataque imune.
Mecanismos de imunoevasão
- repressão de antigénios e MHC I - TCD8 - mais intuitiva
- reprimir ligandos NKG2D (MICA) - NK
- induzir formação de Treg
- evitar apoptose
- libertar FasL de forma a promover a apoptose de TCD8
- libertar citocinas IL-10 TFGbeta - TCD8, denditricos, macrófagos
- PGE2 H2O2 (neutralizar toxinas) - Macrófagos e NK
- aum mCRPs - complemento
- aum CD47 - don’t eat me signal - fagocíticas
Cancros onde é importante mantar os TSTA e os TATA pelo que o mecanismo de imunoevasão não pode ser a sua repressão
Cancros que expressem proteínas embrionárias por exemplo Her2
Mecanismos de supressão do MHC I
- abolição a síntese de β-2 microglobulina, proteína de auxilio na migração do complexo MHC I-oligopéptido desde o RE até à superfície celular.
- defeitos nas proteínas TAP1 e 2
Problema se as células eliminarem todo o MHC I
incita o ataque pelas células NK que detectam células que perderam estas proteínas chave da sua superfície
Manipulação do sistema imunitário de forma terapêutica
- estimula a sua acção anti-tumoral - utilizando factores imunoestimulatórios ou expondo os pacientes a TATAs ou TSTAs (vacinação)
- aplicação de estratégias de imunização passiva – suplementando com produtos imunes, como
anticorpos ou células antigénio-específicas de outro organismo (transferência adoptiva de células).
Anticorpo que reage com HER2/erB2/neu
MoAb
Herceptin/trastuzumab
Trans - com origem murina, modificado para forma humana, não sendo utilizado em monoterapia
- liga-se à região constante dos recetor de IGg. (ADCC)
- permite internalização dos recetores HER2 que diminuem a quantidade e impede dimerização HER3 evitando a sinalização PI3K AltPKB anti apoptótica
Transtuzumab - indicações clínicas
Cancros gástricos com sobreexpressão de HER2 e cancro da mama com invasão ganglionar
Pertuzumab
bloqueia a heterodimerização do receptor HER2 com outros membros da família de EGF-Rs, traduzindo benefícios adicionais à utilização do trastuzumab.
HER1 é recetor de que
EGF
anti HER1
utilização
Erbitux/cetuximab
aprovado para CRC avançado
- inibição por competição do EGF, TGFalfa
anti CD20
util em TUMORES DE CÉLULAS BETA
rituximab
________________
util em linf não Hodgkin - casos de recaída ou refratários
Objetivo de um transplante de medula óssea
transplante de medula óssea dum dador contém células estaminais hematopoiéticas
capazes de reconstituir a medula óssea do hospedeiro e de regenerar as linhas celulares envolvidas na
hematopoiese normal e na função imunitária.
Provenge ou
sipuleucel-T,
Uma das estratégias aprovada para o cancro da próstata metastático, com aumento da sobrevivência
comprovado, incide na activação das células dendríticas.
Depende da extração de células mononucleares do paciente por leucoforese e da cultura dessas células ex vivo (36-44 horas), na presença duma proteína derivada da PAP (prostate acid phosphatase),
expressa nos carcinomas da próstata
O objectivo é carregar as proteínas de MHC II das células dendríticas extraídas do paciente com os péptidos antigénicos derivados da PAP. Para facilitar esta etapa, utiliza-se uma forma recombinante da PAP - fundida com o factor de crescimento GM-CSF – ligando de um receptor de superfície expresso pelas células isoladas -, resultando numa proteína de fusão denominada PA2024. O GM-CSF estimula a diferenciação de monócitos em células dendríticas imaturas, competentes em processar e apresentar antigénios. Adicionalmente, o reconhecimento do GM-CSF pelo respectivo receptor é seguido da
internalização e apresentação dos
produtos péptideos à superfície das células dendríticas..
Intensificação da resposta entre a célula T e APCs
Ligação do CD28 aos TCR
CTLA-4
compete pela mesma ligação entre o TCR e o CD28, inibindo a ativação do linfócito T.
anti-CTLA-4
ipilimumab, neutralizam esta acção inibitória, potenciando a reposta imune anti-tumoral desencadeada pelos linfócitos T, ao prolongar e intensificar a sua activação.
IL-2
Capaz de activar linfócitos, estimulando as células NK que são LAKs (lymphokine-
activated killers). Realizando esta ativação in vitro, podem recolher-se células LAK e reinjectar essas células no paciente (pode co-injectar-se IL-2 adicional). Este tratamento tem efeitos colaterais que excluíram a sua utilização na clínica oncológica actual.
Estratégias de imunização passiva
- infusão com anticorpos específicos
- transplante de medula óssea
Estratégias de imunização ativa
Infusão de TILs Infusão de dendríticas Adicionar B7 Bloquear CTLA-4 Inibir Treg
B7
Liga-se a CD28/CTLA-4 e estimula as células T
Calreticulina (CRT)
Expressa na superfície das células neoplásicas em resposta à
transformação e a outros tipos de stress fisiológico, incluindo o provocado pelos agentes citotóxicos utilizados na quimioterapia. É um sinal indutor de respostas fagocíticas pelos macrófagos - sinal “eat me”.
CD47
Evita a fagocitose - sinal “don’t eat me”. É um sinal utilizado pelas células normais para evitar ataques espontâneos pelos macrófagos e aproveitado pelas células neoplásicas, especialmente as CTCs (é um alvo de anticorpos monoclonais).
NKG2D
ligação deste receptor a este tipo de proteína resulta na activação
da resposta citotóxica das células NK.
Ausência de MHC e NK
NK inicia processos citotóxicos
Epidemiologia melanoma
afecta indivíduos de pele clara (98% dos casos) e a sua incidência correlaciona-se com a latitude
A idade média de diagnóstico ronda o final da 5ª década. Nos indivíduos de pele escura os melanomas costumam ser diagnosticados num estádio mais avançado
e os pacientes tendem a ter pior prognóstico.
Melanoma característico de africanos
Acral (subungueal, plantar, palmar) e mucoso.
Fatores de risco do melanoma
(genéticos e ambientais) presença de múltiplos nevos melanocíticos benignos/comuns ou
atípicos/displásicos e a história familiar ou pessoal de melanoma.
Percentagem de melanomas hereditários e características
10%
pacientes costumam ser mais jovens, as lesões são menos espessas, a sobrevivência é maior e múltiplos melanomas primários são frequentes.
Mutações melanomas hereditários
20% a 40% - CDKN2A
MC1R (fator suscetibilidade moderado)
Mutação CDKNA2 implicações
codifica duas aas supressoras tumorais, a partir de quadros de leitura alternativos: o p16 e o ARF/p14.
O p16 é um CKI
que inibe a fosforilação e inativação da proteína RB pelas CDK4 e 6, enquanto o ARF inibe a degradação da p53, mediada pela proteína MDM2 via ubiquitina proteassoma.
Via do MC1R
A exposição solar estimula a produção de α-MSH, o ligando
para o MC1R, que é um receptor acoplado à proteína G que sinaliza via cAMP e regula a produção de melanina e o tipo de pigmento. O gene MC1R é altamente polimórfico e entre as suas 80 variantes estão aquelas que resultam em perda de
sinalização e levam à produção de feomelaninas vermelhas e amarelas que não são fotoprotectoras. Esta desvantagem em
relação à eumelanina é ainda agravada pela possibilidade de a produção destes pigmentos se associar a dano oxidativo.
Diagnóstico ABCDE
assimetria, bordos irregulares, cor heterogénea, diâmetro >6mm e evolução (nas dimensões, na cor, na espessura, nos sintomas).
Localização de nevos benignos
pele exposta, raramente envolvendo o escalpe, o peito ou a região glútea.
Diagnóstico de nevo atípico
Dermoscopia
Biópsia se necessário com margens externas
Se área for grande - biópsia incisional
- constitui tratamento definitivo se lesão benigna e permite diagnóstico de maligno.
Tipos de melanoma cutâneo
CRESCIMENTO RADIAL
- Superficial (mais comum)
- Lentigo maligno (zonas cronicamente danificadas pela exposição)
- Acral lentiginoso (pele escura)
APENAS CRESCIMENTO VERTICAL INVASIVO
- Nodular
Morfologia do crescimento radial
contornos nodulares e irregulares e variações na pigmentação.
Morfologia do crescimento radial tardio
O sangramento, a ulceração e a dor são sinais tardios.
Local comum do aparecimento do melanoma
Costas
Classificação Molecular:
- melanomas cutâneos sem dano crónico induzido pela exposição solar,
- melanomas cutâneos com dano crónico resultante da exposição solar,
- melanomas das mucosas
- melanomas acrais.
Mutações mais comummente encontradas nos melanomas
MAPK (e membros RAS e B-RAF),
N-RAS - 20%
B-RAF - nevos benignos e 40 a 60% dos melanomas
- mais comum é mutação pontual T>A V600E. (mais comuns nos jovens e mais assoc a cancros com exposição intermitente e não cronica solar)
Ativação constitutiva da via PI3K/Akt
Deleção ou silenciamento do PTEN
c-KIT: melanomas acrais e mucosa genital
Fatores de prognóstico do melanoma
O local anatómico (melhor no antebraço e na perna e pior no escalpe, nas mãos, nos
pés e nas mucosas).
Os indivíduos acima de 60 anos, costumam ter
piores prognósticos pela tendência de um diagnóstico mais tardio (são tumores
mais espessos) e pela maior proporção de melanomas acrais nos homens.
Maior risco de
metástase nos gânglios linfáticos em pacientes jovens.
Elevado índice mitótico, a presença de ulceração, lesões microssatélites e/ou
metástases em trânsito, envolvimento ganglionar, níveis elevados de LDH sérica.
Management of localized
Cirurgia
RT pode ser considerada para aqueles que abrangem uma larga área em casos raros paliativos
Management of locoregional
Biopsia SN (ganglio sentinela) - estadiamento preciso
SN não cirurgia, sem metastases, nos membros - perfusão com melfalan e/ou TNFalfa.
Para melanomas da face e pescoço, a quimio adjuvante ainda é ponderada.
1ªs linhas terapeuticas de melanoma avançado
PD-1 blockade (nivolumab, pembrolizumab),
PD-1 blockade (nivolumab) combined with CTLA-4 blockade (ipilimumab)
BRAF V600-mutated melanoma, BRAF inhibition (vemurafenib, dabrafenib, encorafenib) combined with MEK inhibition (cobimetinib, trametinib, binimetinib)
For unresectable stage IIIB/C, IVM1a, talimogene laher-parepvec (T-VEC) is also an option
