Teóricas Flashcards
90% das células constituintes dos carcinomas são…
do estroma, só 10% são tumorais
Componentes do Estroma: 9 células e 3 matriz extra celular
Adipócitos
Endotélio
Músculo liso
Fibroblastos
Miofibroblastos
Pericitos
Macrófagos
Linfóctios
Mastócitos
Colagénio, laminina e proteoglicanos
Presença de células do estroma num tumor pode dever-se a 2 fatores:
- recrutamento de células previamente existentes no tecido
- recrutamento destas células de outras origens
Recrutamento de células estromais para dentro de um tumor deve-se a que fatores mitogénicos
HGF (hepatócitos)
TGF alfa
PDGF (derivado das plaquetas)
Recrutamento de células estromais para dentro de um tumor deve-se a que fatores tróficos
IGF-1
IGF-2
Recrutamento de células estromais para dentro de um tumor deve-se a que fatores inibidores de crescimento (no tecido normal)
TGF-beta
Recrutamento de células estromais para dentro de um tumor deve-se a que fatores ….., com o intuito de ….
mitogénicos, tróficos e inibidores de crescimento
proliferação tecidular.
Qual é a função do PDGF libertado pela célula tumoral
- Recruta fibroblastos e miofibroblastos e macrófagos
- Libertam CXCL12, HGF, IGF - fatores mitogénicos e de crescimento.
Interação entre a matriz extracelular e o tumor (2)
- degradação da ECM e libertação dos fatores de crescimento retidos na ECM
- via das integrinas
Via das integrinas da ECM
- nome
- como se processa
Loop autócrino mecânico
- ECM liberta integrinas
- Estas podem conduzir a duas vias, uma via Erk (responsável pela proliferação celular)
outra via Rho (responsável pela mobilidade).
Consequências da via das integrinas
É responsável pela dureza característica dos tumores: como há uma alteração da ECM, muitas vezes através da sua destruição, a ECM fica menos móvel e mais rígida.
Processo de cicatrização de tecidos e o cancro
- o próprio tumor leva à ferida,
- no caso de lesão vascular, a cicatrização passa por libertação de fatores de crescimento (PDGF, TGFb….) e recrutamento de macrófagos que por sua vez ativam MMPs que degradam a matriz, FGF, VEGF CXCL12…. e portanto, no final, estes fatores vão levar ao desenvolvimento do tumor que por sua vez agrava a lesão tecidular
- no caso de lesão epitelial, as células adjacentes libertam TGFb, e recrutam MMP, permitindo a transição EMT sendo a E caderina substituida por N caderina.
O que são CAFs?
São fibroblastos associados a carcinoma..
Qual é a patogénese das CAFs
O PDGF ativa fibroblastos que com TGFb os torna em miofibroblastos.
Estas duas entidadas promovem a substituição de fibrina por colagénio, permitindo um aumento da ECM que leva a um aumento de integrinas, e por outro lado é mais ECM que o tumor poderá destruir, obtendo mais fatores de crescimento.
No que diz respeito à angiogénese - tem tbm um papel importante ao recrutar células da medula óssea (muito mais eficazes que os fibroblastos)
Leva a um endurecimento do tumor.
CAFs são importantes em que cancros?
Prostático
Fibroblastoma Mamário
TAMs o que são?
Macrófagos associados a tumores
Como se formam as TAMs?
Tumor liberta fatores quimiotáticos (MCP, CSF, PDGF)
Este atua ao nível dos monócitos circulantes, que passam a monócitos associados a tumores que se convertem em TAMs
Patogénese dos TAMs (4)
- Liberta EGF
- Recruta MMP
- disrupção da ECM
- liberta IGF
- Fatores angiogénicos
- Contribui para a transição EMT
Patogénese da destruição de ECM
- Libertação de fatores mitogénicos
- Criação de espaço para novos vasos
- Libertação de fatores angiogénicos
Qual é a importância da angiogénese para o tumor
Leva a áreas de acidose e de hipóxia (que levam à libertação de fatores angiogénicos)
Leva ao aumento da pressão intratumoral - diminui a chegada dos agentes terapêuticos
Folkman propos o quê?
Equilíbro angiogénico
Fatores ativadores da angiogénese e qual o mais importante
VEGF, FGF (os seus vários subtipos)
VEGF é o mais importante porque os seus recetores são produzidos em maior quantidade.
Modelos Xenograps e complicações de diferença de resultados entre o testado e a realidade
São utilizados para simular o crecimento tumoral.
Normalmente os resultados obtidos não são os mesmo dos humanos, porque o microambiente onde o tumor se desenvolve não é o mesmo que o do humano.
Aumento de densidade mamária é
um fator de risco, porque significa que mais ECM está a ser formada pelos CAFs e há mais fatores à disposição do tumor.
Carcinogénese mamária - carcinoma ductal
Proliferação epitelial
Ativação de CAFs
Produção de CXCL12
Carcinogénese mamária - carcinomainvasivo
Proliferação epitelial Ativação de CAFs Produção de CXCL12 \+ Alteração da expressão génica de CAFs Perda da membrana basal - possibilidade de invasão
Bifosfonatos (utilidade)
Metástases ósseas
Bifosfonatos (mecanismo de ação)
Inibem a síntese de farnesil difosfato (FPP), bloqueando a prenilação de proteínas de sinalização importantes para a sobrevivência celular.
Desonumab (mecanismo de ação, utilidade)
Inibir RankL
Metástases ósseas
Características vasculares no tumor
Deve ser muito permeável e turtuosa, dilatada e ramificada em várias direções
Prós de terapia anti-angiogénica
Ataca o endotelio e não o cancro pelo que não há aquisição de resistência à terapêutica
Não ataque células normais em processo de divisão
Contra de terapia anti-angiogénica
O tumor pode contornar a via do VEGF através da produção de FGF
Nos tumores de crescimento lento, os vasos não são afetos por anti-VEGF
Utilização de anti-angiogénicos
6 - 1 principal, 2 gerais, 3 genitais
Especialmente em cancro renal que está associado à doença de von Hippel-Lindau (VHL) sendo mais angiogénico e hemorrágico, beneficiando muito deste crescimento.
Colon NSCLC (Non-small-cell lung carcinoma) Mama Ovário Colo do útero
Fatores inibidores da angiogénese e qual o mais importante
Tromboespondina Inteferão Angioestatina Endoestatina Colagénio
Fatores que afetam a tromboespondina (+ e -)
+ p53
- Ras
Carcinoma Renal (patogénese hipóxia)
HIF aumenta a Met que é um recetor para HGF, aumentando a transição EMT.
Agentes no tratamento do carcinoma renal
Para bloquear VEGF e PDGF - sunitinib
Para bloquear PDGF - sorafenib
Para bloquear o substrato dos VEGF - bevacituzumab
Terapia para células endoteliais
Terapia Anti-angiogenica
Terapia para células imunitárias
Imunoterapia
Terapia para nichos microambiente
Agentes modificadores ósseos
Atividade das CDK depende de
Citocinas
Presença de proteínas
Localização da célula
Inibição endógena
Lei de skipper
Todas as células têm crescimento, sendo que no caso tumoral, este crescimento é exponencial
Hipótese de Kill (log)
A dose de quimio e o número de células eliminado corresponde a uma fração constante e não depende do volume tumoral
Hipótese de cura do cancro testicular
Muito elevado por ser um tumor germinativo
Modelo de Gompertzian
A hipóxia pode levar a uma fase de quiescência
Hipótese de Norton Simon
Existem vários cones de células, uns sensíveis a uma determinada terapêutica e outros resistentes. Podemos tentar quimioterapia mas ter em atenção o overlap de efeitos secundários.
Como avaliar a dose de quimioterapia
A densidade de dose é o mais eficaz. A partir de uma certa dose o efeito não aumenta porque aumenta a toxicologia associada.
Taxanos
Param a célula em G2/M (fase mais radiosensível)
5FU
Mata células em S (radioresistente)
Ki-67
Quimioterapia mais eficaz porque atua na proliferação celular.
Palbociclib (o que faz e onde é utilizado)
Inibe a CDKs 4 e 6
Inibe fosforilação de Rb
- muito importante no cancro da mama, com maior valor quando associado a terapia hormonal
Fatores de prognóstico do cancro da mama mais importantes (4)
Her2
ER/PgR
Ki-67
Para além do TMN
Fatores que levam à dormência das micrometástases
Não há angiogénese
G0 por um periodo de tempo aumentado
Sistema imunitário e metabólico propício
Fatores que levam à recidiva local
Existência de células em G0 que não são detetadas pela terapêutica.
Eliminação de micrometástases (adequada ao cancro da mama)
Cirurgia
Terapia endócrina (ER+)
Quimioterapia (Triple negative)
Anti-HER2 (Her2+)
Antagonisto do tamixifen
Células tumurais se não tiverem habituados a estrogénios ficam suprasensiveis a níveis baixos de estrogénios do que a altos, logo um antagonista de estradiol por passar a ser um agonista.
Por esse motivo deve ser subtituído por inibidores de aromatase nos primeiros 5 anos. A partir dos 10 anos já se pode utilizar o tamoxifen.
GIST e organogénese
Devido aos folhetos e origem embrionária, neste tipo de tumor, se aparecer no estômago é melhor que se nascer no reto.
Melhorar a recidiva local no cancro da mama
Dirigida ao hospedeiro e não ao cancro em si porque as células responsáveis estão quase sempre em G0
Bifosfonatos (apenas pós-menopausa) - melhora a metastização para a medula óssea.
Pré-menopausa, especialmente com MAF+ (fator de transcrição), não utilizar porque aumenta a metastização.
Normalmente não há morte sem metastização, verdade ou falso
Verdade
Recidivas de cancro são diferentes se são loco regionais ou à distância
- Loco regional tem melhor prognóstico que distância
- Mesmo nas recidivas loco regionais há uma grande mortalidade - são sinais de doença micrometastática à distância
Tumores com maior propensão para metastizar
Melano (+++), carcinoma escamoso (—-)
Cancro in situ e invasivo
A diferença é a rutura da membrana basal.
Teoria de metastização a partir de um tumor primário heterogéneo
O tumor primário é heterogéneo, apresenta diferentes células com diferentes propriedade. Atualmente pensa-se que apenas um ou outro tipo é que irão conseguir metastizar.
Metastização típica da mama
Osso, pulmão, fígado, cérebro Difere consoante o tipo - luminais - osso - triplos negativos - cérebro, pulmonar - HER2 - cérebro
Metastização típica do adenocarcinoma do pulmão
Cérebro, osso, fígado, glândula adrenal
Metastização típica do melanoma
Todo o lado
Metastização típica do colorretal
fígado, pulmão, peritoneu, linfáticos
Metastização típica do pancreático
Peritoneu, pulmão, fígado e linfáticos
Metastização típica da próstata
Osso, linfáticos, peritoneu
Metastização típica do sarcoma
Pulmão
Metastização típica do GIST
Fígado e peritoneu
Metastização típica do ovário
Linfáticos, pleura e peritoneu
Hipótese mecânica da metastização
Algumas metastizações podem ser explicadas pela circulação periférica.
Foi dado o exemplo do cancro colorretal vai metastizar para o fígado
Seed and Soil Hypothesis
Células crescem porque têm um afinidade para aquele microambiente
Mecanosensing
As adesões que a célula estabelece com a ECM, a célula vai ativando vias de sinalização intracelular para a migração, bem como outro wallmarks do cancro
Os fatores da ECM estão inativos. Como é que o tumor contribui e garante a sua ativação?
Através da expressão aumentada do recetor do plasminogénio, permitindo formar plasmina que ativa as MMP e ativação de TGFb.
Como é que as células metastizam e vão para órgãos específicos?
_ Células tumurais expressam recetores de quimiocinas para detetar as quimiocinas que direcionam as células imunitárias
- Expressam quimiocinas, passando a ser identificadas como células normais no lugar de metastização, permitindo o escape à vigilância imunitária.
O nicho metastático é pre preparado?
Sim, através das quimiocinas e da sua comunicação com as células imunitárias.
Genes supressores de metastases
Muitos, mas o professor realçou a E-caderina.
Velocidade do crescimento do tumor
Uma linha de crescimento lento é implantada noutro organismo com linhas de crescimento rápido, o que acontece
A velocidade das lentas passa a ser rápida, uma vez que as de crescimento rápido têm a capacidade de recrutar osteopontina que ativa a medula óssea e liberta percursores de células estromais no sangue. Assim, o tumor lento passa a ter mais disponibilidade de células para incorporar no seu nicho, crescendo mais rapidamente.
Síndromes Mielodisplásicas
Diminuição da produção de linhagem mielóide (eritrócito, granulócitos, monócitos, plaquetas). Traduz-se em citopénia, a principal é a anemia de longa duração.
Estão associadas a diferentes mecanismos clínicos que estão associados a um fenotipo característico.
Mutações somáticas que podem afetar a transcrição
Modificação de histonas
Metilação de citocinas (DNMT3a e TET2)
Splicing alternativo
Leucemia Mielóide Aguda
Leucemia agressiva desde o inicio (se fosse crónica era uma leucemia incidiosa)
- proliferação rápida de blastos que infiltram a medula óssea impossibilitando a hematopoiese normal
Quantas classes genómicas tem a LMA?
11
Mutação mais importante na LMA
FLT3 (mutações no domínio justa membranar ITD ou a jusante TKD)
- recetor tirosina cinase ativado pelo FL
- FLT3-ITD | correlacionada com um fenótipo clínico (high WBC count, rácio de relapse elevado, pior prognósticos que outras mutações)
- seguir para transplante
- midostaurina é o fármaco utilizado que é um inibidor do FLT3 - FLT3-TKD | menos freq, não tem impacto no prognóstico
2a mutação na LMA
Mutação em NPM1 (ter a mutação é melhor prognóstico)
- cromossoma 5q35
- chaperona que transporta produtos intranucleares para o citoplasma
- controla a duplicação do centrossoma na mitose
- papel de supressão tumural
Doentes não são transplantados se o cone patogénico desaparecer.
LMCronica
Doença das células mieloides.
Ao fim de 3 a 5 anos desenvolve-se a LMA.
Apresenta leucocitose assintomática, maioritariamente por neutrofilia.
Mutação genética características da LMC
Translocação entre o 9 e o 22 - Bcr-ABL (cromossoma de filadélfia 22q-)
Grau de curabilidade da LMC
60% a 70% com transplante
Mas atualmente utilizam-se inibidores imatinib que tem um valor de sobrevivência enorme.
Neoplasias mieloproliferativas inicio…
Incidioso
Policitemia vera
aumento dos eritrocitos
Mutação JAK2
Mielifibrose
Aumenta a fibrose na medula óssea
Mutação JAK2 em cerca de metade dos casos
Trombocitemia essencial
Aumento das plaquestas
Mutação JAK2 entre 40 a 70% das pessoas
