TP4

Question 1

CML

Answer 1

myeloproliferative

neoplasm characterized by uncontrolled production of mature neutrophils, and neutrophil precursors.

Question 2

Fases clínicas do CML

Answer 2

Crónico (maioria dos pacientes), acelerado, blástica

Question 3

Mutação CML

Answer 3

Fusion of the BCR gene on chromosome
22 with the ABL1 gene on chromosome 9, producing the t(9;22)(q34;q11) translocation, also known as the Philadelphia chromosome - 22 mais pequeno e 9 maior

Question 4

Resultado da mutação CML

Answer 4

constitutive activity of the resultant fusion BCR-ABLtyrosine kinase, which enhances growth andproliferation of precursor myeloid cells via numerous downstream pathways including RAS,
RAF, JUN, MYC, and STAT

Question 5

Sintomatologia CML

Answer 5

Detetado acidentalmente em exames de rotina, onde apresenta um elevado número de leucócitos - assintomático.

Sintomas:
esplenomegália
gota
sangramento
trombose
s/ linfadenopatias
50% anemia

Question 6

Diagnóstico CML

Answer 6

Confirmação da translocação por FISH, RT-PCR, qPCR

Question 7

Fase crónica

Answer 7

increase in neutrophils withoutother significant hematologic abnormalities.

Question 8

Fase acelerada

Answer 8

increase in myeloidblasts (very immature white blood cells) to between 10 and 19% of all white bloodcells in the blood or bone marrow and an increased proportion of basophils to 20% or greater.

A significant decrease or increase in platelet count may also denote accelerated-phase disease.

additional chromosomal abnormalities in additionto the Philadelphia chromosome, which is known as clonal evolution

Question 9

Fase blástica

Answer 9

analogous to acute leukemia, which follows an aggressive clinical course, and is defined as having 20% or greater myeloid blasts in the blood or bone marrow

Question 10

Management of CML in chronic phase

Answer 10

oral tyrosine kinase inhibitor (TKI) imatinib mesylate, which binds to the ATP-binding domain of the BCR-ABL fusion protein, resulting in inhibition of the protein’s oncogenic activity

Segunda geração: dasatinib e nolitinib

Other strategies for front-line therapy include using higher doses of imatinib or combining a TKI with an additional agent, such as IFNa.

Question 11

Toxicidade comum do tratamento com imatinib

Answer 11

peripheral edema (60%), muscle cramps (49%), diarrhea (45%), nausea (50%), musculoskeletal
pain (47%), rash (40%), abdominal pain (37%), fatigue (39%), joint pain (31%), and headache (37%).

Question 12

Management of accelerated- and blast-phase CML

Answer 12

Imatinib
Dasatinib
Nolitinib (com menor tx de eficácia)
\+
undergo allogeneic hematopoietic stem cell transplant - receive donor stem cells from a healthy individual with the goal of having a new immune system recognize the patient’s leukemia cells as “foreign” and thus leading to immune-mediated killing of the leukemia cells, known as a graft-versus-leukemia effect.

Question 13

Management quando o imatinib falha

Answer 13

Depende da mutação - algumas são mais sensíveis a dasatinib e outra a nolitinib.

Mais dificil de tratamento: T3151 mutation, which predicts resistance to all three available TKIs used as initial therapy PONATINIB

Question 14

Mutação T3151 CML

Answer 14

The T315I mutation is caused bya single cytosine to thymine substitution at position 944 of the ABL gene, resulting in the aminoacid threonine(T)
being substituted by isoleucine (I). T3151 causessteric hindrance to binding of most TKIs to the BCR-ABLfusion protein, thus allowing escape from imatinib inhibition and on going constitutive activity of the kinase.

Question 15

Decisão de crescimento e não crescimento

Answer 15

• são tomadas tendo em conta o benefício do organismo como um todo e não das células individuais.
• nenhuma célula em comunidade tem autonomia para decidir proliferar ou manter-se num estado quiescente.

Question 16

Células normais e sinalização autócrina

Answer 16

As células não sintetizam e libertam factores de crescimento para receptores que as próprias exibem à
superfície, prevenindo a activação de sinalização autócrina.

Question 17

Células tumorais e sinalização autócrina

Answer 17

Nas células cancerosas isto é frequente, emitindo
uma constante de sinais idênticos aos gerados pela activação do recetor pelo ligando, persuadindo a célula a agir como se grandes quantidades do ligando estivessem presentes na vizinhança.

Question 18

Células tumorais com resposta a sinalização autócrina e a resposta farmacólógica

Answer 18

costumam responder ao tratamento farmacológico de maneira semelhante in vitro e in vivo, uma vez que não dependem dos fatores de crescimento tecidulares.

Question 19

Tumor líder com sinalização autócrina

Answer 19

O tumor líder deste padrão é o sarcoma de Kaposi, em que para além de ligandos de origem celular, são produzidos ligandos adicionais codificados pelo genoma do agente causal, o HHV-8

Question 20

Transfosforilação.

Answer 20

• Cada domínio cinase fosforila os resíduos de tirosina do domínio citoplasmático do outro receptor.
• Fosforilação bidirecional e recíproca

Question 21

MUTAÇÕES HEREDITÁRIAS EM ONCOGENES - comuns ou não comuns

Answer 21

No geral, estes exemplos constituem excepções à regra, uma vez que os oncogenes são mal tolerados na germ line porque funcionam como alelos dominantes e são altamente disruptivos para o desenvolvimento embrionário normal. Estas excepções são possíveis pois estes oncogenes têm uma expressão tecidual restrita, compatível com o desenvolvimento embrionário.

Question 22

Formas mutantes germ line do receptor Kit comuns em

Answer 22

Tumores familiares gastrointestinais estromais (GISTs)

Question 23

Gene ret hereditário condiciona o quê?

Answer 23

Neoplasia endócrina múltipla (MEN) tipo 2A (carcinomas papilares da tiroide, feocromocitomas e adenomas da paratiroide) e 2B.

Question 24

Gene met hereditário condiciona o quê?

Answer 24

Cancro papilar renal hereditário.

Question 25

Os receptores nucleares são sensíveis

Answer 25

à presença de ligandos lipofílicos de baixo peso molecular.

Question 26

A membrana celular é impermeável

Answer 26

aos compostos polares, o que inclui a maioria dos polipéptidos

Question 27

Na presença do oncogene Ras, a célula não necessita de recetores solúveis e insolúveis para perceber a sua ancoragem à MEC, logo

Answer 27

Ras seja capaz de mimetizar quer os sinais veiculados pelos dois recetores

Question 28

Quantas proteínas Ras existem

Answer 28

H-Ras, N-Ras e K-Ras (2).

Question 29

Especificidade MEK

Answer 29

tem especificidade dual (fosforila tanto resíduos de serina e treonina como resíduos de tirosina).

Question 30

Desregulação da via de atuação do Ras via inositol está mutada

Answer 30

cancro do ovário, num terço dos carcinomas

do cólon

Question 31

3 funções das integrinas

Answer 31

• ancoragem física das células à MEC (sensores da tensão física entre a MEC e o esqueleto de
  actina) ;
• informação das células acerca do sucesso dessa ancoragem
• facilitação da motilidade através da ruptura e regeneração de contactos com a MEC.

Question 32

3 formas de presença de b catenina

Answer 32

 ligada ao domínio citoplasmático de recetores de adesão intercelular, como a E-caderina;
 forma solúvel no citosol (turnover muito elevado)
 no núcleo onde compõe fatores de transcrição.

Question 33

Tumores com baixo potencial invasivo e metastático - racional de tratamento

Answer 33

hipoteticamente permanecerão nessa classe durante toda a vida, não tratados.

Question 34

Tumor pancreático neuroendócrino (NET) - potencial invasivo e metastático

Answer 34

BAIXO

Question 35

Tumores agressivos e com alta P(a) de metastisar - racional de tratamento

Answer 35

Tratamento é controverso e a maioria é dirigida à sintomatologia uma vez que o tratamento que se obtem no máximo é subótimo e é raro

Question 36

Tumores de grau intermédio que podem ser excisados ou tratados com citotóxicos pré-disseminados - racional de tratamento

Answer 36

Maior oprtunidade terapêutica

Pode prevenir progressão metastática e ter resultados a longo prazo

Question 37

Fármacos utilizados têm um risco eminente se tiverem ação mutagénica

Answer 37

Podem aumentar o risco de um segundo cancro

Question 38

Estratégias no auxílio de criação de estratégias terapêuticas

Answer 38

Arrays de expressão
Transcriptoma (conjunto de mRNA)
Proteoma (conj de aas)

• Análise genómica funcional - permite avaliar os padrões de expressão das células cancerosas - porque interações complexas entre determinantes genómicos e não genómicos não são discerníveis no genoma normal

Question 39

Utilização da radioterapia adjuvante

Answer 39

• redução da recidiva pós-cirúrgica no campo cirúrgico

- tumor não ressecável e é necessário eliminar cél. disseminada

Question 40

Tipos de quimiofármacos

Answer 40

alquilantes
anti-metabolitos
platinas

Question 41

Alquilantes

Answer 41

efeitos citotóxicos e mutagénios

Question 42

Anti-metabolitos

Answer 42

• reações biossintéticas críticas à síntese de DNA e RNA (alguns são análogos pirimidínicos ou purínicos)
• afetam organização dos microtúbulos

Question 43

Platinas

Answer 43

modificações covalentes no DNA, gerando ligações cruzadas intra-cadeia

• associadas a células com um alto índice proliferativo

Question 44

Anti-metabolitos que afetam a organização dos microtúbulos

Answer 44

paclitaxel, a vincristina e a vinblastina

Question 45

Resistência a multi-drogas

Answer 45

aum da expressão de transportadores de fármacos

Question 46

Resistência à inibição do EGF-R

Answer 46

ativ da sinalização IGF-1R
amp do gene Met
ativ do gene Ras
ativ do gene EMT

EMT, MET amplification, and IGF-1R confer resistance to EGFR TKIs. Dimerization with
IGF-1R allows activation of the MAPK and PI3K pathways despite EGFR inhibition. MET amplification allows phosphorylation of EGFR and activation of downstream signaling. Activation of the Hedgehog signaling pathway and Wnt signaling pathways promote EMT, which may confer resistance to EGFR TKIs

Question 47

Resistência à inibição do Smoothned

Answer 47

amplificação do gene Gli2

Question 48

Resistência à inibição do Bcr-Abl

Answer 48

amplificação do gene BCR-ABL

Question 49

Objetivos da abordagem terapêutica não cirurgica

Answer 49

 interromper a sinalização anti-apoptótica

 exploram as vulnerabilidades dos checkpoint.
o dano genómico, não reparado antes do avanço para a fase M, culminando em
catástrofes mitóticas, podendo ativar a apoptose.

 indução da diferenciação, (um fenótipo maligno cursa com o evitamento da diferenciação e da
entrada num estado pós-mitótico).

Question 50

Tratamento da APL -

Acute promyelocytic leukemia

Answer 50

Na APL, as células leucémicas indiferenciadas blásticas podem ser
induzidas a diferenciar-se em neutrófilos através do tratamento com ATRA (all-trans-retinoic acid).

Question 51

Ponatinib

Answer 51

Ponatinib should be considered the agent of choice in patients with CML and T315I
mutation, and in instances where other TKIs are not indicated.