TP4 Flashcards
CML
myeloproliferative
neoplasm characterized by uncontrolled production of mature neutrophils, and neutrophil precursors.
Fases clínicas do CML
Crónico (maioria dos pacientes), acelerado, blástica
Mutação CML
Fusion of the BCR gene on chromosome
22 with the ABL1 gene on chromosome 9, producing the t(9;22)(q34;q11) translocation, also known as the Philadelphia chromosome - 22 mais pequeno e 9 maior
Resultado da mutação CML
constitutive activity of the resultant fusion BCR-ABLtyrosine kinase, which enhances growth andproliferation of precursor myeloid cells via numerous downstream pathways including RAS,
RAF, JUN, MYC, and STAT
Sintomatologia CML
Detetado acidentalmente em exames de rotina, onde apresenta um elevado número de leucócitos - assintomático.
Sintomas: esplenomegália gota sangramento trombose s/ linfadenopatias 50% anemia
Diagnóstico CML
Confirmação da translocação por FISH, RT-PCR, qPCR
Fase crónica
increase in neutrophils withoutother significant hematologic abnormalities.
Fase acelerada
increase in myeloidblasts (very immature white blood cells) to between 10 and 19% of all white bloodcells in the blood or bone marrow and an increased proportion of basophils to 20% or greater.
A significant decrease or increase in platelet count may also denote accelerated-phase disease.
additional chromosomal abnormalities in additionto the Philadelphia chromosome, which is known as clonal evolution
Fase blástica
analogous to acute leukemia, which follows an aggressive clinical course, and is defined as having 20% or greater myeloid blasts in the blood or bone marrow
Management of CML in chronic phase
oral tyrosine kinase inhibitor (TKI) imatinib mesylate, which binds to the ATP-binding domain of the BCR-ABL fusion protein, resulting in inhibition of the protein’s oncogenic activity
Segunda geração: dasatinib e nolitinib
Other strategies for front-line therapy include using higher doses of imatinib or combining a TKI with an additional agent, such as IFNa.
Toxicidade comum do tratamento com imatinib
peripheral edema (60%), muscle cramps (49%), diarrhea (45%), nausea (50%), musculoskeletal pain (47%), rash (40%), abdominal pain (37%), fatigue (39%), joint pain (31%), and headache (37%).
Management of accelerated- and blast-phase CML
Imatinib Dasatinib Nolitinib (com menor tx de eficácia) \+ undergo allogeneic hematopoietic stem cell transplant - receive donor stem cells from a healthy individual with the goal of having a new immune system recognize the patient’s leukemia cells as “foreign” and thus leading to immune-mediated killing of the leukemia cells, known as a graft-versus-leukemia effect.
Management quando o imatinib falha
Depende da mutação - algumas são mais sensíveis a dasatinib e outra a nolitinib.
Mais dificil de tratamento: T3151 mutation, which predicts resistance to all three available TKIs used as initial therapy PONATINIB
Mutação T3151 CML
The T315I mutation is caused bya single cytosine to thymine substitution at position 944 of the ABL gene, resulting in the aminoacid threonine(T)
being substituted by isoleucine (I). T3151 causessteric hindrance to binding of most TKIs to the BCR-ABLfusion protein, thus allowing escape from imatinib inhibition and on going constitutive activity of the kinase.
Decisão de crescimento e não crescimento
- são tomadas tendo em conta o benefício do organismo como um todo e não das células individuais.
- nenhuma célula em comunidade tem autonomia para decidir proliferar ou manter-se num estado quiescente.
Células normais e sinalização autócrina
As células não sintetizam e libertam factores de crescimento para receptores que as próprias exibem à
superfície, prevenindo a activação de sinalização autócrina.
Células tumorais e sinalização autócrina
Nas células cancerosas isto é frequente, emitindo
uma constante de sinais idênticos aos gerados pela activação do recetor pelo ligando, persuadindo a célula a agir como se grandes quantidades do ligando estivessem presentes na vizinhança.
Células tumorais com resposta a sinalização autócrina e a resposta farmacólógica
costumam responder ao tratamento farmacológico de maneira semelhante in vitro e in vivo, uma vez que não dependem dos fatores de crescimento tecidulares.
Tumor líder com sinalização autócrina
O tumor líder deste padrão é o sarcoma de Kaposi, em que para além de ligandos de origem celular, são produzidos ligandos adicionais codificados pelo genoma do agente causal, o HHV-8
Transfosforilação.
- Cada domínio cinase fosforila os resíduos de tirosina do domínio citoplasmático do outro receptor.
- Fosforilação bidirecional e recíproca
MUTAÇÕES HEREDITÁRIAS EM ONCOGENES - comuns ou não comuns
No geral, estes exemplos constituem excepções à regra, uma vez que os oncogenes são mal tolerados na germ line porque funcionam como alelos dominantes e são altamente disruptivos para o desenvolvimento embrionário normal. Estas excepções são possíveis pois estes oncogenes têm uma expressão tecidual restrita, compatível com o desenvolvimento embrionário.
Formas mutantes germ line do receptor Kit comuns em
Tumores familiares gastrointestinais estromais (GISTs)
Gene ret hereditário condiciona o quê?
Neoplasia endócrina múltipla (MEN) tipo 2A (carcinomas papilares da tiroide, feocromocitomas e adenomas da paratiroide) e 2B.
Gene met hereditário condiciona o quê?
Cancro papilar renal hereditário.
Os receptores nucleares são sensíveis
à presença de ligandos lipofílicos de baixo peso molecular.
A membrana celular é impermeável
aos compostos polares, o que inclui a maioria dos polipéptidos
Na presença do oncogene Ras, a célula não necessita de recetores solúveis e insolúveis para perceber a sua ancoragem à MEC, logo
Ras seja capaz de mimetizar quer os sinais veiculados pelos dois recetores
Quantas proteínas Ras existem
H-Ras, N-Ras e K-Ras (2).
Especificidade MEK
tem especificidade dual (fosforila tanto resíduos de serina e treonina como resíduos de tirosina).
Desregulação da via de atuação do Ras via inositol está mutada
cancro do ovário, num terço dos carcinomas
do cólon
3 funções das integrinas
- ancoragem física das células à MEC (sensores da tensão física entre a MEC e o esqueleto de
actina) ; - informação das células acerca do sucesso dessa ancoragem
- facilitação da motilidade através da ruptura e regeneração de contactos com a MEC.
3 formas de presença de b catenina
ligada ao domínio citoplasmático de recetores de adesão intercelular, como a E-caderina;
forma solúvel no citosol (turnover muito elevado)
no núcleo onde compõe fatores de transcrição.
Tumores com baixo potencial invasivo e metastático - racional de tratamento
hipoteticamente permanecerão nessa classe durante toda a vida, não tratados.
Tumor pancreático neuroendócrino (NET) - potencial invasivo e metastático
BAIXO
Tumores agressivos e com alta P(a) de metastisar - racional de tratamento
Tratamento é controverso e a maioria é dirigida à sintomatologia uma vez que o tratamento que se obtem no máximo é subótimo e é raro
Tumores de grau intermédio que podem ser excisados ou tratados com citotóxicos pré-disseminados - racional de tratamento
Maior oprtunidade terapêutica
Pode prevenir progressão metastática e ter resultados a longo prazo
Fármacos utilizados têm um risco eminente se tiverem ação mutagénica
Podem aumentar o risco de um segundo cancro
Estratégias no auxílio de criação de estratégias terapêuticas
Arrays de expressão
Transcriptoma (conjunto de mRNA)
Proteoma (conj de aas)
- Análise genómica funcional - permite avaliar os padrões de expressão das células cancerosas - porque interações complexas entre determinantes genómicos e não genómicos não são discerníveis no genoma normal
Utilização da radioterapia adjuvante
- redução da recidiva pós-cirúrgica no campo cirúrgico
- tumor não ressecável e é necessário eliminar cél. disseminada
Tipos de quimiofármacos
alquilantes
anti-metabolitos
platinas
Alquilantes
efeitos citotóxicos e mutagénios
Anti-metabolitos
- reações biossintéticas críticas à síntese de DNA e RNA (alguns são análogos pirimidínicos ou purínicos)
- afetam organização dos microtúbulos
Platinas
modificações covalentes no DNA, gerando ligações cruzadas intra-cadeia
- associadas a células com um alto índice proliferativo
Anti-metabolitos que afetam a organização dos microtúbulos
paclitaxel, a vincristina e a vinblastina
Resistência a multi-drogas
aum da expressão de transportadores de fármacos
Resistência à inibição do EGF-R
ativ da sinalização IGF-1R
amp do gene Met
ativ do gene Ras
ativ do gene EMT
EMT, MET amplification, and IGF-1R confer resistance to EGFR TKIs. Dimerization with
IGF-1R allows activation of the MAPK and PI3K pathways despite EGFR inhibition. MET amplification allows phosphorylation of EGFR and activation of downstream signaling. Activation of the Hedgehog signaling pathway and Wnt signaling pathways promote EMT, which may confer resistance to EGFR TKIs
Resistência à inibição do Smoothned
amplificação do gene Gli2
Resistência à inibição do Bcr-Abl
amplificação do gene BCR-ABL
Objetivos da abordagem terapêutica não cirurgica
interromper a sinalização anti-apoptótica
exploram as vulnerabilidades dos checkpoint.
o dano genómico, não reparado antes do avanço para a fase M, culminando em
catástrofes mitóticas, podendo ativar a apoptose.
indução da diferenciação, (um fenótipo maligno cursa com o evitamento da diferenciação e da
entrada num estado pós-mitótico).
Tratamento da APL -
Acute promyelocytic leukemia
Na APL, as células leucémicas indiferenciadas blásticas podem ser
induzidas a diferenciar-se em neutrófilos através do tratamento com ATRA (all-trans-retinoic acid).
Ponatinib
Ponatinib should be considered the agent of choice in patients with CML and T315I
mutation, and in instances where other TKIs are not indicated.
