tolerantie en auto-immuunziekten Flashcards
enige prevalente auto-immuunziekte die meer bij mannen voorkomt dan bij vrouwen
DM1
immunologische tolerantie
voorkomt reactiviteit tegen autoantigenen
- lymfocyten
- antigeen specifiek
twee mechanismen:
- centrale tolerantie inductie in primaire lymfoide organen door middel van deletie
- perifere tolerantie inductie in secundaire lymfoide organen door middel van anergie en suppressie
primaire lymfoide organen
beenmerg en thymus
secundaire lymfoide organen
milt, lymfeklieren en MALT
centrale tolerantie
t-lymfocyten ondergaan als onrijpe cel eerst positieve selectie in de cortex van de thymus
er zal apoptose plaatsvinden als:
- de interactie tussen MHC en TCR afwezig is
- de interactie tussen MHC en TCR te sterk is
vervolgens ondergaan dezelfde cellen ook negatieve selectie in de medulla. ze komen in apoptose als de t-cellen reageren op de (door dendritische cellen) aangeboden autoantigenen
perifere tolerantie
perifere tolerantie werkt via anergie. dit is een inactivatie van lymfocyten door binding van (auto)antigeen aan de antigeenreceptor als er geen co-stimulatie is
(signaal 2 is aanwezig, signaal 1 is afwezig)
de regulatoire t-cellen zullen dan de b- en t-cellen anerg maken
regulatoire T cellen
hebben een IL-2 receptor CD25 waarmee deze groeifactor wordt weggevangen
produceert suppressieve cytokinen:
- IL-10
- TGF beta
vangt CD80/CD86 weg door costimulatie van CTLA-4
produceert cytotoxisch granzyme
mogelijke doorbraken tolerantie
- polyclonale activatie
- activatie door superantigen
- moleculaire mimicry
- ‘bystander’ activatie
- vrijkomen afgeschermde autoantigenen
- neoantigenen
- problemen in de werking van Treg
polyclonale activatie
superantigeen activatie
superantigenen binden aan zowel de TCR als het MHC. hiermee worden t-cellen geactiveerd die dus ook op autoimmuun cellen kunnen reageren
antigeen en t-lymfocyt onafhankelijke activatie door EBV is een voorbeeld van
polyclonale activatie
antigeen onafhankelijke activatie van t-lymfocyten door staphylococcus is een voorbeeld van
een superantigen activatie
moleculaire mimicry
kruisreactie tusen antigeen micro-organisme en een antigeen dat erop lijkt
‘bystander’ activatie
mede-activatie van autoreactieve lymfocyten tijdens een infectie
guillain-barre syndrrom
- post infectieus
- autoimmuun-polyneuropahtie
- snel progressieve verlamming van armen en benen
incidentie: 1:2.000-5.000 infecties
auto-immuun werking via molecular mimicry: moleculen op infectiecel lijken op moleculen aan de zenuwcel
campylobacter jejuni
heeft op het buitenste membraan een vet met een ganglioside GM1 suikerketen die ook op perifere zenuwcellen zit
kan zorgen voor autoimmuun storingen
het vrijkomen van afgeschermde autoantigenen
door doorbraak van immune priviliged sites (zoals het oog)
neoantigenen
een antigen met een immuunstimulerende posttranslationele modificatie of heptenisatie
sympathische oftalmopathie
- trauma in 1 oog zorgt voor het vrijkomen van intraoculaire proteine antigenen
- het vrijgekomen antigen wordt vervoerd naar lymfeklieren en activeert hier t-cellen
- effector t-cellen gaan terug naar het oog en komen antigenen in het oog tegen
Treg dysfunctie
de regulatoire t-cel doet zijn werk niet, waardoor cellen niet anerg worden gemaakt
IPEX syndroom
- immuundysregulatie
- polyendocrinopathie
- enteropathie
- x-gebonden
ontstaat door een FOXP3 mutatie
-> geeft een defect in het Treg
-> zowel orgaanspecifieke als systemische immuunziekte
modulerende factoren ontwikkeling auto-immuniteit
- genen
- hormonen
- omgeving
hoe draagt MHC bij aan de ontwikkeling van auto immuunziekten
verbeterde presentatie van auto-antigenen
HLA afwijking bij DM1
HLA-DR3/DR4
HLA afwijking bij reumatoide artritis
HLA-DR4
HLA afwijking bij SLE
HLA-DR3
HLA afwijking bij ziekte van graves
HLA-DR3
HLA afwijking bij hashimoto thyreoiditis
HLA-DR5
HLA afwijking bij addison
HLA-DR4
HLA afwijking bij auto-immuunhepatitis
HLA-DR3/DR4
AIRE mutatie
verminderde klonale deletie bij centrale tolerantie inductie
CTLA4 mutatie
verlaagde Treg suppressie
C1q mutatie
verstoorde opruiming van apoptotische cellen
omgevingsfactoren bij het ontstaan van auto-immuunziekten
- infecties
- voeding (vitaminen, gluten)
- geneesmiddelen
- zonlicht (UV, vitamine D)
- trauma
- stress
auto-immuniteit (def.)
normale immunologische reactie op lichaamseigen structuren
auto-immuunziekte (def.)
abnormale immunologische reactie op lichaamseigen structuren
- verstoring homeostase
- weefselbeschadiging en functieverlies
- ziekte
pathogenese auto-immuunziekte
- immuuncomplexen
- IgG en complement
- t-lymfocyten
auto-antistoffen
natuurlijk
of
bij auto immuunziekte:
- direct pathogeen
- secundair (aan weefselbeschadiging)
klinisch belang aantonen auto-antistoffen
- diagnose en/of classificatie van auto-immuunziekten
- prognose
- monitoring ziekteactiviteit
