Teórico B - S2 Flashcards
Principal lugar de maduración de Linfocitos T
Unión corticomedular del Timo
TCR⍺β (en qué tipo de linfocitos se encuentra)
CD4+ o CD8+
Movimiento de precursores de LT al timo y movimiento a través de el:
- Entrada: por CCR9 → corteza CCL25
- Mov. interno: timocitos CCR7 → se une a CCL19 y CCL21
- Salida: Receptor para esfingosina-1-fosfato
V o F
Timocitos recién llegados a timo expresan TCR
Falso, no expresan TCR, ni CD4 o CD8
LT Doble negativo 1
1° en llegar a timo sin compromiso de linaje (CD25-)
LT Doble negativo 2
Prolinfocitos T comprometidos a linaje por NOTCH y GATA → reordenamiento de TCR por RAG1 y 2 (CD25+)
LT Doble negativo 3
Prelinfocitos (primer punto de control) → reordenamiento VDJ
Timocitos doble positivo
presentan CD4+ y CD8+
A qué gen bloquea el TCR completado
para evitar reordenamiento
RAG
Selección positiva de LT
@Corteza tímica: se muestran péptidos propios en MHC
- Avidez/unión débil → supervivencia
- Sin unión → apoptosis
Selección negativa de LT (tolerancia central)
Elimina LT autorreactivos
@Corteza sobre DP (++) o @Médula → AIRE → Ags propios de órganos periféricos
- Unión fuerte → apoptosis
- Unión débil / autorreactivos → LTreg que evitan autoinmunidad
Caminos posibles de los LT CD4+
- Migran a folículos → LT helpers de LB
- Migran a sitios de infección
V o F
Los LT helpers pueden potenciar fagocitosis de función innata
Verdadero
Subpoblaciones de LT CD4+
LTh 1, 2 y 17
LTfh
LTreg
¿Quién define las características de cada LTh?
Las citocinas producidas
¿Quién diferencia a los LTh?
Citocinas producidas por APCs y Macrófagos
Subpoblación de LTh en respuesta a microorganismos intracelulares
LTh1
Interleucina que diferencía LTvírgen en LTh1
IL-12 e IFN-𝛾
Citocinas características de LTh1
IFN-𝛾
Citocina específica de LTh1
IFN-𝛾
Células principalmente activadas por LTh1
Activación de macrófagos
Ocasionada por la activación excesiva de LTh1
Inflamación crónica/lesión tisular
Subpoblación de LTh que activan mecanismo IgE, eosinófilos y mastocitos contra parácitos y alergias
LTh2
Citocinas características de LTh2
IL-4, IL-5 e IL-13
Funciones del LTh2
- Secreción de moco y peristaltismo antiparasítico (IL-4 y 13)
- Reparación tisular (IL-4 y 13)
- Activación de eosinófilos (IL-5)
- Degranulación de mastocitos (IL-4 y 13)
- Producción de Anticuerpos IgE (IL-4 y 13)
Subpoblación de LTh que recluta leucocitos en infecciones extracelulares
LTh17
Citocinas características de LTh17
IL-17 e IL-22
Interleucina que diferencía LTvírgen en LTh2
IL-4
Interleucinas que diferencían LTvírgen en LTh17
IL-1, IL-6, IL-23 e TGF-β
Funciones del LTh17
- Inflamación, respuesta de neutrófilos
- Péptidos antimicrobianos
- Aumento de función de la barrera
Subgrupo de LT CD4+ que suprimen la respuesta inmunitaria, mantiene autotolerancia y previene autoinmunidad
LTreg
Marcadores expresados por LTreg
CD4+, FOXP3+ y CD25+
Mecanismo de acción de los LTreg
Suprime respuestas inmunitarias, mantienen autotolerancia y previenen autoinmunidad
Tolerancia central de LT
Muerte de LT autorreactivos por selección negativa (los que no mueren se hacen LTreg)
Tolerancia periférica de LT
Mecanismo que evita mala actividad de LT:
- Anergia (por coinhibidores), supresión (por LTreg) y eliminación (por apoptosis)
Receptor de Ag en forma de Ac asociado a 2 cadenas transmisoras de señales en el LB
Receptor BCR
¿Qué Ig’s forman el BCR?
IgM o IgD asociado a Ig⍺ e Igβ
¿A qué se asocian los Ig⍺ e Igβ y por qué?
En los TCR
Se asocian a tirosinas-cinasa porque tienen ITAM
Inicio de señalización del BCR
Unión a Ag → entrecruzamiedo de IgM e IgD → acerca tirosinas LYN →activan ITAM → ITAM fosforilado activa SYK (homólogo de ZAP70)
¿qué hace el complejo correceptor de LB CR2/CD21)?
Fosforila cinasa de CD19 → activa PI3-cinasa y lleva a PLC𝛾2
¿De dónde viene el desarrollo/precursores de LB?
Precursores en hígado fetal y MO adulta
Linfocitos Pro-B
Características
No producen Ig // CD43, CD19 y CD10
¿En qué estadío de LB comienza la recombinación VDJ?
En los Linfocitos PRO-B, por genes RAG1 y RAG2
¿Para qué sirve el aumento de Tdt en los Lin. PRO-B?
Cataliza adición de nucleótidos para VDJ
¿Cuándo entra el LB a PRE-B?
Cuando se reordena cadena 𝜇 de las Ig
Conformación del linfocito PRE-B
- Cadena pesada 𝜇
- Sustitutos de cadena ligera
- Productores de señales Ig⍺ e Igβ
¿Cuándo se considera que el LB puede pasar a estadío LB inmaduro?
Cuando PRE-B expresa IgM
BCR completo con IgM y correceptores Ig⍺ e Igβ
Nombre de LB
LB inmaduro
Señales aportadas por el BCR para mantener vivo al LB
PI3-cinasa (supervivencia) y supresión de RAG (evita reordenamiento)
Tipos de LB maduros periféricos
Dependen de progenitor:
- HSC de HF → LB1
- HSC de MO → LB2 (foliculares y de zona marginal)
LB maduros que coexpresan IgM e IgD
LB2 foliculares
¿Por dónde recirculan los LB2 foliculares?
Salen por vasos eferntes linfáticos de ganglios y regresan por vénulas de endotelio alto (HEV)
LB que producen respuesta a microorganismos de transmisión hemática y producen IgM
LB2 de zona marginal
Ig’s presentes en los LB2 de zona marginal
Solo IgM
LBs presentes en peritoneo y mucosas que secretan IgM espontáneo
LB1
En las mucosas, en qué se convierten los LB1
Células plasmáticas productoras de IgM
Genes que codifican receptores de LT y LB
Recombinación de región variable (V), de diversidad (d) y de unión (J)
V o F
Sólo las cadenas pesadas tienen grupo V funcionales
Falso, todas las cadenas tienen grupo V funcionales
V o F
Entre las regiones V y J de las cadenas ligeras hay segmento D
Falso, solo en cadenas pesadas
¿Qué regiones codifican los genes C para los TCR?
4 regiones/segmentos del TCR
Dominio Ig de región C, región bisagra, segmento transmembrana y cola citoplasmática
Recombinación VDJ: Paso 1: sinapsis
2 segmentos codificadores y sus RSS (recombination signal sequence) se acercan por la formación de un asa cromosómica
Recombinación VDJ: Paso 2: Escisión
V(d)J recombinasa rompe unión RSS formada por RAG 1 y 2 → RAG 1 forma horquilla y un extremo romo → RAG1y2 mantienen juntos horquilla y romo
Recombinación VDJ: Paso 3: Apertura de horquilla
Endonucleasa ARTEMISA abre la horquilla y Tdt agrega nucleótidos a extremos “pelones”
Recombinación VDJ: Paso 4: Unión
KU70 y KU80 se unen a extremos y reclutan ADN-PK → ADN ligasa IV y XRCC4 pegan cadenas
¿Por qué se mantienen los LT CD4+ en la zona T?
Por CCR7 que se une a CCL19 y CCL21 secretadas en Zona T
¿Por qué los LB se mantienen en los folículos?
Por CXCR5 que se une a CXCL13 de DC foliculares
Al activarse, como se juntan los LT CD4+ y los LB
Baja CCR7 y aumenta CXCR5 en LT CD4+ y al revés en LB → se acercan a zona de contacto por EB12 → LB interioriza Ag y lo monta en MHC
¿Cómo serán los Ac secretados por LB después de su presentación de Ag al LT CD4+?
Específicos al epítopo de la proteína natural
¿Qué pasa cuando el LB es activado por la unión de su CD40 al CD40L del LT?
Proliferación y diferenciación de LB
Genera respuesta temprana de Acs y determina la reacción del centro germinal
Activación de LB extrafoliculares
¿Qué tipo de LT genera la respuesta extrafolicular?
LTh foliculares (Tfh)
Citocinas producidas por Tfh
IL-21 → crean centro germinal y genera plasmoblastos
Reacción de centro germinal, 9 pasos
- Inicio de CG por Tfh
- Entrada de LB
- Proliferación de LB
- Mutaciones somáticas por AID
- Migración de LB a zona clara
- Selección de LB de alta afinidad
- Mutación repetitiva y selección (regresan a z. oscura)
- Formación de C. plasmáticas de larga vida
- LB de memoria
Cambio de isotipo
Por citocinas secretadas por LT CD4+ activados por microorganismos específicos
Cambio a IgG
Virus y bacterias // opsoniza y activa CTO
Cambio a IgE
Parásitos y alergias // LTh2
Cambio a IgA
Movimiento por mucosas // impide entrada de microorganismos
¿Qué enzima induce el cambio de isotipo?
AID
LB de zona oscura sufre mutaciones puntuales en V ya reordenado… también conocido como
Hipermutación somática
¿Qué expresa el LB por unión CD40/CD40L en la hipermutación somática?
AID
Pasos de Hipermutación somática
- Cambio de C a U
- U se cambia a T o se elimina
- MSH2 o 6 elimina U y adyacentes
- Error reparado por polimerasa
¿Quiénes controlan a los LB recién mutados que regresan a la zona clara?
LTreg foliculares
Último estadio de los LB
Células plasmáticas productoras de anticuerpos
C. plasmáticas de vida corta
Independiente de LT // @ ganglios y tejido extralinfático periférico
C. plasmáticas de vida larga
Creadas en centros germinales // se quedan en MO // secretan Ac’s por décadas pero no recirculan
Generación de LB de memoria
En centros germinales por respuesta dependiente de LT
¿A partir de qué celulas están formados los LB de memoria?
LB de baja afinidad y en fases tempranas
Función de los LB de memoria en exposición secundaria
Aceleran hipermutación somática y cambio de isotipos
Poblaciones de Lb independientes de LT
LBs de zona marginal que responden a polisacáridos → se convierten en c. plasmáticas de vida corta → producen IgM
¿Dónde sucede la activación independiente de los LB?
Peritoneo, mucosas y bazo
Los LB independientes de LT secretan Ig_, pero ___ induce cambio a Ig__
IgM; TGF-β induce cambio a IgA
Ejemplo de Ac naturales secretados por LB independientes de LT
ABO
Paciente con poca producción de anticuerpos. Tiene linfocitos B, pero no maduran bien. ¿Qué interacción está fallando?
CD40-CD40L
Niño con producción normal de IgM, pero no de IgG ni IgA. Los linfocitos T CD4+ son funcionales. ¿Qué proteína en linfocitos B puede estar fallando?
AID (enzima de desaminación de citosina)
Explicación: AID es necesaria para el cambio de clase y maduración por hipermutación somática
Paciente con linfocitos T CD4+ que no producen suficiente IL-12 tras activación por células dendríticas. Tiene dificultad para eliminar bacterias intracelulares. ¿Qué tipo de diferenciación de linfocitos está afectada?
LTh1
