Synthèse et dégradation des nucléotides Flashcards
Quels sont les rôles des nucléotides ?
Les nucléotides ont plusieurs fonctions :
▽ Ce sont des précurseurs des ARN et de l’ADN.
▽ L’ATP joue un rôle très important de monnaie énergétique : en effet le GTP = utilisé à la place de l’ATP
mais est aisément converti par la suite en ATP sans perte/gain d’énergie.
Toute production de GTP équivaut à une production d’ATP.
▽ Plusieurs cofacteurs ont une structure chimique qui comporte un nucléotide : les NAD, FAD, FMN,
coenzyme A, S-adénosyl-méthionine.
▽ Composants d’intermédiaires biosynthétiques : ex : l’UDP-glucose forme un stock de glucose
intracellulaire particulier.
Il joue un rôle important dans la synthèse de glycogène ET dans le catabolisme du galactose.
▽ Certains nucléotides peuvent subir des cyclisation comme l’AMP-cyclique et ainsi jouer des rôles de
messagers intracellulaires importants.
Quelles sont les voies de synthèse des nucléotides ?
• Voie de synthèse « de novo » = on part de rien dans la cellule : uniquement à partir de structures de
bases comme acides aminés, ribose-5-P, CO2, NH3.
• Voie de synthèse par recyclage à partir des acides nucléiques, des bases et des nucléosides.
Toute division cellulaire devra entrainer en même temps que la division de la cellule, une synthèse de nucléotides : toute altération de la vitesse de synthèse des nucléotides aura une répercussion sur la vitesse de division de la cellule.
Plus on agit sur la vitesse de synthèse des nucléotides, et plus on agit sur la capacité des cellules à se diviser.
Quelles sont les étapes de la synthèse “de novo” des purines contenues dans l’AMP et le GMP ? ❤️
- La 1ère réaction enzymatique = celle du produit de la voie du pentose-P = le ribose-5P.
Il va subir une pyro-phosphorylation par la PRPP-synthétase, donc le ribose-5P se voit ajouter sur le C1’ un pyrophosphate. - Il y aura plein de réactions biochimiques qui vont ajouter des molécules de C, d’azote, … sur ce phosphorybosyl-pyrophosphate pour construire les bases adénine & guanine.
Certains acides aminés et des cofacteurs rentrent donc en jeu pour fournir ces C et ces N qui seront ajoutés sur le phosphorybosyl- pyrophosphate.
(Certaines enzymes, comme les amidotransférase = des cibles thérapeutiques contre le cancer. Certains agents de chimiothérapie agissent en inhibant les enzymes entourées en rouge pour les inhiber, ainsi ↓la Vitesse de synthèse des nucléotides et donc ralentissent les divisions cellulaires.) - Après 10 réactions biochimiques complexes on arrive à l’inosinate qui est constitué d’une structure ressemblant à une purine et d’un phosphorybosyl.
- Cette inosinate subira encore des modifications au niveau des bases pour arriver à la synthèse d’AMP en 2 étapes supplémentaires, ou de GMP.
Quelles sont les étapes de la synthèse “de novo” de l’UMP, UTC et du CTP ? ❤️
- Synthèse d’un précurseur de pyrimidine
- Une fois cette synthèse complète, une enzyme va transférer cette pyrimidine sur le phosphorybosyl-
pyrophosphate.
Donc pour les purines on utilise comme base le phosphorybosyl-pyrophosphate.
>< Pour les pyrimidines : la construction de la pyrimidine = indépendante et une fois qu’elle est presque terminée, on l’ajoute sur le phosphorybosyl-pyrophosphate avec libération du pyrophosphate et ancrage de la pyrimidine sur le ribose. - Ainsi, après toute une série de réactions on arrive à la synthèse d’uridine-mono-P qui subit l’action d’une kinase où 2 P sont transférés pour passer de UMP à UTP par transfert de 2P
- Cet UTP = transformé en CTP par l’ajout d’un groupe aminé.
Donc la différence entre l’uracile & la cytidine mono-P = la fonction amine.
Comment se passe la production des nucléosides triphosphates ?
Les nucléotides qui rentrent en compte dans la synthèse de l’ADN et de l’ARN sont sous forme 3P.
AMP = prit en charge par l’adénylate kinase et en présence d’ATP elle phosphoryle l’AMP en ADP. Puis l’ATP synthase de la mitochondrie va transformer l’ADP en ATP, et idem 2 réactions de la glycolyse vont catalyser la phosphorylation de l’ADP en ATP.
Pour les autres nucléotides, les nucléosides mono-P = NMP vont subir l’action de kinases qui sont spécifiques de la base, et en présence d’ATP seront transformées en nucléosides di-P. Ces nucléosides di-P subiront l’action d’autres kinases = spécifiques de la base ET du pentose (ribose ou désoxyribose)
pour former les nucléotides-3P = serviront de substrat à la synthèse d’ADN et d’ARN.
Dans la molécule d’ADN ce n’est pas le ribose qui sert de lien mais bien le désoxyribose.
La différence entre le ribose et le désoxyribose = que le C2’ du ribose porte 1 groupe hydroxyle ≠C2’ du désoxyribose porte un atome d’hydrogène car il a perdu son O2.
Comment synthétiser le désoxyribose à partir du ribose ?
Les nucléotides di-P qui portent un ribose seront transformés en désoxy-nucléotides di-P avec production d’eau en présence de ribonucléotide- réductase.
Cette enzyme porte 2 fonctions thiol-SH qui libèrent 2 électrons et 2 protons et en se combinant à l’atome d’O2 ça formera une molécule d’eau libérant donc le désoxyribose porté par le C2.
En faisant cela la ribonucléotide réductase voit ses 2 fonctions thiol former un pont disulfure qu’il faudra régénérer.
Les donneurs d’électrons et de protons = le NADPH + H+.
Comment transformer le déoxy-uridine-mono-P en déoxy-thymidine-mono-P ? ❤️
La base uracile est remplacée par la base thymine dans l’ADN (qui ne se différencie de l’uracile que par l’ajout d’un groupe méthyl sur un C).
- Le groupe méthyl va venir se positionner et va ainsi transformer l’uracile en thymine.
- C’est catalysé par la thymidylate synthase qui utilise le méthyl porté par un cofacteur = le méthylène-tétra-hydrofolate.
- Se faisant, le méthylène-tétra-hydrofolate est transformé après avoir donné son méthyl en di-hydrofolate.
- Il faudra donc, en 2 temps, régénérer le méthylène-tétra-hydrofolate. Ça se fera en présence de la di-hydrofolate-réductase qui utilise 2 électrons et 2 protons provenant du NADPH pour former le tétra-hydrofolate.
- Ce tétra-hydrofolate subira l’ajout d’un groupement méthyl issu de la sérine.
Qu’induit une carence en folate ?
Cela conduira à un défaut de synthèse de dTMP.
Et si ce défaut de synthèse = trop important, dans la molécule d’ADN, ce n’est pas de la thymine qui sera incorporée, mais de l’uracile de manière anormale.
Or certains mécanismes de réparation de l’ADN qui scannent continuellement les défauts au niveau de cette molécule d’ADN, sont capables de détecter la présence d’uracile à la place de la thymine.
Ces mécanismes vont s’activer et casser la molécule d’ADN pour la réparer.
Cependant, quand le nombre de molécules d’uracile incorporées = très importante, le nombre de cassure le devient aussi et donc les réparations ne se feront pas à 100%.
Une carence en folate peut conduire, par un excès de cassures dans l’ADN lors de maladies comme le cancer, des maladies cardiaques et des maladies cérébrales.
Comment se fait le catabolisme des purines ?
Le catabolisme des purines se déroule essentiellement dans le foie. Pour le GMP :
1. On retire d’abord le P en transformant ainsi le GMP en guanosine 2. Puis on obtient la guanine par retrait du ribose.
3. Cette guanine subit ensuite une désamination qui la transforme en xanthine.
Pour l’AMP :
1. On retire le P de l’AMP, ce qui donne de l’adénosine
2. Puis il y aura désamination donnant l’inosine
3. Puis on retire le ribose pour donner l’hypoxanthine.
4. L’hypoxanthine et la xanthine = les substrats d’une enzyme importante = la xanthine oxydase qui catalyse la transformation de l’hypoxanthine en xanthine puis celle de la xanthine en acide urique.
En quoi l’acide urique peut encore être transformé ?
Chez certaines animaux : les primates, oiseaux, reptiles & insectes, la dégradation de l’acide urique s’arrête là. Mais chez la plupart des mammifères elle continue et l’acide urique = transformé en allantoïne et ça s’arrête là.
Par contre, chez les poissons osseux, ça se prolonge et l’allantoïne est transformée en
allantoate et ça s’arrête là.
Par contre chez les poissons cartilagineux et les amphibiens l’allantoate = transformé en urée. Il y a donc 2 moyens d’arriver à l’urée =
- Le catabolisme de l’urée
- La dégradation du groupe amine des acides aminés.
Enfin, chez certains invertébrés marins, l’urée = transformée en NH4+.
Tous ces composés = déversés dans la circulation sanguine et excrétés dans les voies urinaires.
Quelle est la particularité de l’acide urique ?
Elle est particulièrement peu soluble dans l’eau par rapport à l’allantoïne, l’allantoate, l’ammonium, … les animaux qui s’arrêtent à l’acide urique dans le catabolisme des purines ont des soucis de formation de cristaux d’acide urique qui mènent à une maladie = la goutte.
Tous les chiens peuvent transformer l’acide urique en allantoïne sauf 1 = le dalmatien pour qui la dégradation de purine s’arrête au niveau de l’acide urique : il est donc aussi sujet aux crises de goutte (au contraire de toutes les autres races de chien).
Qu’est-ce que la goutte et quels sont les causes ?
La goutte = une hyperuricémie = une concentration anormalement haute d’acide urique dans le sang et qui peut mener à une hyper-concentration d’acide urique dans les voies urinaires, pouvant mener à une formation de cristaux, induisant une lithiase urinaire.
Lorsque la concentration d’acide urique dans le sang = hyper haute, ça mène à la production d’arthrite = particulière localisée chez l’homme au niveau de l’articulation métatarso-phalangienne du gros orteil.
Les causes sont :
- Généralement génétiques : ce serait probablement lié à des mutations qui ↓l’activité des enzymes et permettent une accumulation d’acide urique.
- Alimentaires : tout apport excessif en purine va entrainer des crises de goutte chez des patients qui sont prédisposés.
Les aliments riches en purine favorisent les crises de goutte.
- Les hémopathies et leurs traitements = cancers des GB dont le traitement entraine la mort de
beaucoup de GB qui libèrent leur ADN qui sera métabolisé en acide urique, ce qui entraine une ↑de
la concentration d’acide urique dans le sang.
- Chirurgie : il y a une lyse cellulaire due à la chirurgie et ça peut être un facteur déclenchant.
Quels sont les traitements contre la goutte ?
- Alimentaire : il faut incorporer le moins d’acide urique possible dans l’alimentation (ex : éviter les
abats = riches en ADN). - L’allopurinol = ressemble beaucoup l’hypoxanthine et à la xanthineóelle sera confondue avec ses
semblables par la xanthine oxydase : l’enzyme transformera alors l’allopurinol en oxypurinol qui reste lié au cycle catalytique de la xanthine oxydase, ce qui la bloque.
Comment se fait le catabolisme des pyrimidines ?
Il aboutit en plusieurs étapes à la formation de méthyl-malonyl-semi-adéhyde.
Qui aboutit quant à lui en plusieurs étapes en la formation de méthyl-malonyl-CoA.
Ce méthyl-malonyl-CoA = transformé en succinyl-CoA en présence de son coenzyme = le coenzyme de la vitamine B12.
C’est donc une rare réaction biochimique où cette vitamine intervient.
Cette vitamine B12 n’est pas présente dans les plantes mais plutôt dans la viande, les œufs, le poisson, …
Comment se fait le recyclage des purines et pyrimidines libres ?
Il y a un recyclage des bases libres générées par le catabolisme des nucléotides.
Ce recyclage pour les purines se fait en présence de PRPP pour générer de l’AMP + PPi (pour l’adénine) et du GMP + PPi pour la guanine.
Pour les pyrimidines c’est similaire : elles viennent s’ancrer sur le PRPP pour donner les bases pyrimidiques utilisées pour la synthèse d’ADN et d’ARN.
