Coordination et régulation des voies métaboliques

Question 1

De quoi se compose le système neuroendocrinien ?

Answer 1

C’est le système neuroendocrinien qui est responsable de la coordination et de la régulation des voies métaboliques.
Ce système se compose :
• D’une signalisation neuronale :
Les neurones libèrent des neurotransmetteurs stockés dans des vésicules au niveau de la terminaison de l’axone et ces neurones, sous l’action d’une dépolarisation, libérer les neurotransmetteurs par fusion entre leur membrane et celle des vésicules contenant les neurotransmetteurs. Ça libère ainsi les neurotransmetteurs dans la synapse.
Les récepteurs sur lesquels ces neurotransmetteurs agissent sont toujours proches = à distance très courte (≠ signalisation endocrine).
Ex : sur des dendrites de neurones post-synaptiques, sur des cellules cibles (ex : fibres musculaires lisses, cellule épithéliale, …).
• D’une signalisation endocrine :
Les hormones libérées dans la circulation sanguine y sont diluées et elles peuvent atteindre toutes les cellules. Les récepteurs peuvent donc être très distants.

Question 2

Quels sont les rôles des récepteurs nucléaires ?

Answer 2

Quand les récepteurs sont nucléaires, ces récepteurs ont à la fois un rôle de réception mais aussi de facteur de transcription : ils iront influencer l’activité nucléaire de certains gènes spécifiques.

Question 3

Quelles sont les particularités des catécholamines ?

Answer 3

Elles sont synthétisées à partir de la tyrosine qui subit une hydroxylation par la tyrosine hydroxylase pour former la dopa.
Il y a ensuite formation de dopamine, puis de noradrénaline et finalement d’adrénaline.
L’adrénaline et la noradrénaline sont à la fois des neurotransmetteurs et des hormones.
Hormones car elles sont synthétisées au niveau de la médullosurrénale. Et neurotransmetteurs car elles sont aussi synthétisées dans des groupes de neurones bien spécifiques et dont stockés dans des vésicules à proximité de l’axone.
Suite à un stress aigu –> stimulation de la libération d’adrénaline dans la circulation sanguine à partir de la médullaire de la surrénale : adrénaline gagne tous les tissus et se lie à ses récepteurs membranaires = récepteurs couplés aux protéines G.

Question 4

Quelles sont les particularités des hormones peptidiques ?

Answer 4

Ex : insuline, glucagon, somatostatine, … = toutes les hormones libérées par l’hypothalamus, l’hypophyse, …
Ces précurseurs = libérés sous forme d’une pro-hormone inactive = stockée dans des vésicules sécrétoires et c’est une protéolyse ciblée qui active la pro-hormone en la transformant en hormone.
Cette hormone peut alors subir une exocytose, être libérée dans la circulation sanguine (et donc potentiellement toutes les cellules du corps) et peut ainsi venir se lier à ses récepteurs = des récepteurs membranaires.

Question 5

Comment se fait la synthèse d’insuline ?

Answer 5

1. La synthèse d’insuline se fait à partir d’un polypeptide avec un peptide signal qui lui permet de rentrer dans les vésicule cytoplasmiques dans lesquelles elle est concentrée. C’est la pré-pro-insuline.
2. Ce peptide signal = dans un 1er temps situé dans la partie amino-terminale du peptide, il sera retiré. 3 ponts disulfures seront établis.
   Formant ainsi la pro-insuline = inactive.
3. Cette pro-insuline va subir une protéolyse dirigée : il y aura un 1er site de clivage, puis un 2ème et libération ainsi d’un C-peptide dans la circulation.
   Ce qui reste = un peptide devenu un dipeptide avec une chaine A et une chaine B reliées par 2 ponts disulfures = l’insuline mature libérée dans la circulation.
   Ce processus d’activation est compliqué et en plusieurs étapes

Question 6

Quelles sont les particularités des éicosanoïdes ?

Answer 6

Il y en a 2 classes :
• Les prostaglandines
• Les leucotriènes
La phospholipase A2 = activée en réponse, par exemple à une hormone = la bradykinine qui vient se lier à son récepteur membranaire, activant une petite protéine G, activant la phospholipase A2.
Cette phospholipase A2 arrache l’AG porté par le C2 du glycérol de certains phospholipides et cet AG porté par le C2 = l’acide arachidonique qui est ensuite catalysé par des cyclo-oxygénase pour donner lieu à la prostaglandine G2 qui donne lieu à toutes les prostaglandines ainsi qu’aux thromboxanes.
L’acide arachidonique peut aussi subir l’action des lipoxygénases et conduire à la synthèse des leucotriènes.

Question 7

Comment se fait la synthèse des éicosanoïdes ?

Answer 7

Cette synthèse d’éicosanoïdes est directement suivie de la sécrétion.
En effet, ces 2 molécules ne sont pas préexistantes dans les cellules, il y a une synthèse directement en réponse à une hormone et les hormones nouvellement synthétisées seront directement sécrétées dans le milieu extracellulaire.
Ce sont des hormones paracrines = agissent à courte distance sur les cellules avoisinantes = généralement des GB puisqu’une des fonctions des leucotriènes = recruter les GB en cas d’infection.

Question 8

Quelles sont les particularités des hormones stéroïdes ?

Answer 8

Elles sont synthétisées essentiellement au niveau des gonades et du cortex surrénalien.
Elles sont libérées dans la circulation sanguine et comme ce sont des hormones dérivées du cholestérol, par changements apportés essentiellement au niveau de la chaine latérale du cholestérol, elles sont lipophiles et circulent donc dans le sang en étant liées à une protéine porteuse.
Ces hormones stéroïdes ne possèdent pas de récepteurs membranaires, leur fonction s’exerce au-travers de récepteurs nucléaires = présents dans le cytosol ou le noyau.
L’hormone doit pénétrer à l’intérieur de la cellule, y trouver son récepteur au niveau cytosolique ou nucléaire et ces récepteurs nucléaires = à la fois aussi des facteurs de transcription qui vont reconnaitre leur séquence spécifique au niveau de l’ADN pour contrôler + ou - l’expression des gènes qui en découlent.
Le cholestérol = stocké dans les hépatocytes.
Le cortisol = le glucocorticoïde de référence stocké dans le cortex surrénalien, ce qui différencie le plus ce sera la chaine latérale.

Question 9

Comment se fait la synthèse de cortisol, aldostérone, testostérone et oestrogène ?

Answer 9

La synthèse du cortisol, aldostérone, testostérone et œstrogène se fait à partir d’un intermédiaire commun = la pregnénolone qui donne lieu :
- Aux glucocorticoïdes : comme le cortisol (= celui de référence chez l’homme ≠c hez les animaux ce sera plutôt la corticostérone).
Action sur le métabolisme du glucose entre autre, mais aussi sur le métabolisme des lipides, des acides aminés, ..
Le cortisol = une hormone du stress chronique (≠l’adrénaline = l’hormone du stress aigu). En réponse à différents stress chroniques, il faut passer le cap difficile de la période de stress chronique en mobilisant tous les substrats énergétiques (les HDC, les acides aminés pour utiliser leur squelette carboné, les TG pour mobiliser des acides gras libres).
Les glucocorticoïdes sont aussi des immunosuppresseurs.
- Aux minéralocorticoïdes : comme l’aldostérone : elle agit surtout au niveau des tubules rénaux dans la régulation de l’excrétion/réabsorption des ions de manière à gagner constant le milieu extracellulaire, la circulation sanguine, … en différents ions.
- Via l’androstènedione : à la testostérone et aux hormones œstrogènes.

Question 10

Comment se divise la glande surrénale ?

Answer 10

Au niveau de la glande surrénale, elle est divisée en 3 parties :
- Une zone fasciculée où a lieu la synthèse des glucocorticoïdes
- Une zone glomérulée où a lieu la synthèse du minéralocorticoïde
- Une zone réticulée où a lieu la synthèse de l’intermédiaire = l’androstènedione.
La plupart des réactions biochimiques de synthèse ont lieu au niveau du REL et quelques-unes aussi au niveau de la mitochondrie.

Question 11

Quelles sont les particularités des hormones thyroïdiennes ?

Answer 11

Les cellules thyroïdiennes sont organisées en follicules creux avec une lumière. Les thyréocytes forment la couche de cellules épithéliales de ces follicules.
Il y a une enzyme au niveau de la face interne des follicules = la thyro-peroxydase = TPO = ancrée dans la face luminale de la cellule thyroïdienne.

Question 12

Quelles sont les fonctions de la thyro-peroxydase ?

Answer 12

• Catalysation de l’oxydation de l’iodure = I- en iode = I.
• Ajouter cet iode sur une protéine = la thyroglobulins = une protéine faite de plusieurs centaines d’acides aminés mais qui contient beaucoup de tyrosines.
  Cette thyroglobuline = synthétisée par la cellule folliculaire et sécrétée dans la lumière folliculaire. Ces tyrosines, sous l’action de la TPO vont catalyser l’addition d’iodes sur la tyrosine, menant ainsi à la formation de mono- (s’il y a 1 atome d’iode) ou de di- (si 2 atomes d’iodes sont ajoutés) -iodotyrosine.
  Cette TPO catalyse donc l’ajout d’iodes sur la thyroglobuline via les tyrosines.
• Catalysation de la condensation de diiodotyrosine en thyroxine = T4 (car il y a 4 atomes d’iode). Cette thyroglobuline = iodée et les diiodotyrosines = condensées dans la lumière du follicule. Ensuite, cette thyroglobuline iodée va subir une endocytose et être dégradée/protéolysée par fusion des endocytes avec des lysosomes, libération de la T4 liposoluble, passe à-travers la membrane plasmique du thyréocyte et abouti dans la circulation sanguine où elle sera transportée par des protéines plasmatiques spécifiques puisqu’elle est liposoluble.

Question 13

D’où vient l’iodure = I- ?

Answer 13

Il provient de l’alimentation, il rentre dans les thyréocytes à partir des capillaires sanguins via un symporteur sodium-iodure.
Ce symporteur profite du gradient de sodium pour faire rentrer un iodure puisque le sodium = + et de l’iodure = -, ils vont dans le même sens et rentrent tous les 2 et c’est le gradient en sodium qui permet à l’iodure de rentrer.
Ensuite, l’iodure = transformé en iode via la TPO mais ça nécessite la production d’H2O2 = produit par la thyroïde-oxydase = ThOX = chargée de produire de l’H2O2 dans la cellule.
Ce type de radical de l’O2 = dangereux, il faudra donc le détruire, ce sera la cellule qui s’occupe elle-même de générer ces espèces réactives car elles sont nécessaires à la transformation d’iodure en iode.
Raison pour laquelle, avec l’âge, l’incidence de cancer au niveau de la thyroïde ↑très fort.

Question 14

Par quoi la synthèse de la T4 est contrôlée ? Grâce à quoi cette T4 est-elle transformée en T3 ?

Answer 14

Contrôle de la synthèse de la T4 par la cellule thyroïdienne par l’intermédiaire de la TSH = hormone libérée par l’hypophyse qui agit sur son récepteur = un récepteur couplé aux protéines G dans cette zone transmembranaire.
Préférentiellement, ce qui est synthétisé dans la lumière du follicule thyroïdien = l’hormone T4.
La T3 = très peu produite par la thyroïde.
La transformation en T3 se fait par la désiodinase qui retire un des atomes d’iode pour former cette T3 = tri- iodotyrosine.
T3 a une activité > à celle de T4.
Mais la production de T3 se fait majoritairement en périphérie, pas au niveau de la thyroïde car l’expression de cette désiodinase est essentiellement au niveau des tissus périphériques.

Question 15

Quelles sont les particularités de l’acide rétinoïque ?

Answer 15

Il est présent sous forme d’un stock de rétinol couplé à un AG, ce stock se fait au niveau des hépatocytes.
Ce rétinol estérifié est désestérifié, libéré par l’hépatocyte dans la circulation sanguine : comme il est lipophile, il est lié à une protéine porteuse = le rétinol-binding-protéine = RBP.
Ce coupe arrive au niveau des cellules périphériques, le rétinol est transformé en rétinal puis transformé en acide rétinoïque.
Cet acide peut être libéré par la cellule qui l’a produit et il agira de manière paracrine = dans le milieu extracellulaire directement au voisinage de la cellule productrice sur des cellules cibles.
Cet acide rétinoïque traverse la membrane plasmique, trouve son récepteur = un récepteur nucléaire, se lie à lui, migre dans le noyau, reconnait ses séquences nucléotidiques spécifiques du couple acide rétinoïque-récepteur nucléaire et régulent l’expression de certains gènes situés en aval de ces séquences spécifiques.

Question 16

Quelles sont les particularités de l’oxyde nitrique ?

Answer 16

C’est un gaz synthétisé à partir de l’arginine.
L’arginine, en présence d’O2 et de NADPH, va en présence aussi de NO synthase, former de l’oxyde nitrique = un gaz qui agit comme médiateur.
On trouve plusieurs types de NO synthase : neuronale, épithéliale et inductible = présente essentiellement au niveau des macrophages car en réponse à une infection, les macrophages vont, par différents moyens, sentir la présence de bactéries/virus, être activés par eux et y répondront par induction de l’expression de leur NO synthase.
Quelle que soit l’origine de la NO synthase, elle agit généralement sous forme d’hormones paracrine = dans la milieu extracellulaire avoisinant : c’est un gaz diffusible qui pénètre dans les cellules avoisinantes et se lie à son récepteur cytosolique = la guanine cyclase soluble qui transforme le GTP en GMP-cyclique.

Question 17

Que se passe-t-il quand certains neurotransmetteurs se fixent aux récepteurs membranaires ?

Answer 17

En réponse à certains neurotransmetteurs (comme l’acétylcholine) ou à certaines hormones comme l’adrénaline, les récepteurs à ces molécules situées sur la membrane plasmique de la cellule endothéliales sont activés, ce qui entraine, au travers d’une cascade de signalisation impliquant la calmoduline et le calcium, l’activation des fameuses NO synthases endothéliales.
Cette NO synthase, à partir d’O2, d’NADPH et d’arginine, fabrique un gaz = l’oxyde nitrique qui va diffuser dans le milieu extracellulaire, notamment dans la fibre musculaire lisse où le NO va rencontrer son récepteur = la guanilate cyclase soluble qui transforme le GTP en GMP-cyclique.
Ce GMP-cyclique, un peu comme l’AMP-cyclique agit sur la PKA, agit sur la PKG-GMP-cyclique-dépendante = une kinase qui phosphoryle des substrats dont entre autre, des protéines contrôlant l’entrée de calcium dans la cellule.
Lorsque le NO = synthétisé –> liaison au récepteur puis production de GMP-cyclique –> la PKG = activée –> - de calcium rentre dans la fibre musculaire lisse = ainsi décontractée, il y a ainsi vasodilatation.

Question 18

Quels médicaments vont stimulés les vasoconstriction induite par la NO ?

Answer 18

• Les dérivés nitrés = utilisés dans le traitement de l’angine de poitrine = une ↓de la lumière des artères coronaires qui irriguent le cœur.
Dans certains cas il peut y avoir une lumière ↓par exemple en cas de plaque d’athérome des artères coronaires = très sujettes à ces plaques d’athéromes. Le cœur est donc moins bien vascularisé, entrainant une souffrance = stade précédant l’infarctus du myocarde (où là il y a nécrose cellulaire par manque d’apports). Ces dérivés nitrés vont agir en stimulant la NO synthase endothéliale, production de NO, production de GMP-cyclique, décontraction de la cellule musculaire lisse –> vasodilatation qui ↑flux sanguin en aval.
• Le viagra = agit en inhibant l’enzyme qui catalyse la destruction du signal GMP-cyclique = une phospho-diestérase qui agit normalement en détruisant le GMP-cyclique pour le transformer en GMP. En inhibant la phospho-diestérase, il y a ↑de la durée de vie et de demi-vie du GMP-cyclique, donc ↑de la décontraction de la fibre musculaire lisse, donc ↑vasodilatation des artères du pénis, ce qui favorise l’entrée de sang dans le corps caverneux du pénis = l’érection.

Question 19

Quels signaux indiquent aux SNC d’induire une réponse ?

Answer 19

C’est au niveau du SNC que s’effectue une intégration des différents senseurs :
- Externes : vue, ouille, odorat, toucher, …
- Internes : des barorécepteurs renseignant sur la valeur de la pression artérielle.
Il y a intégration de toutes ces données au niveau du SNC et c’est lui qui prend une décision qui sera renseignée à l’hypothalamus qui se charge de l’exécution de la réponse.

Question 20

Quelles sont les types d’exécution du SNC pour induire une réponse ?

Answer 20

• « Releasing-factors » = relargués dans les capillaires gagnant l’hypophyse antérieure : ces facteurs protéiques passent au-travers de la paroi de ces capillaires et se fixent sur les récepteurs des cellules présentent dans l’hypophyse antérieure.
  Ces cellules hypophysaires vont libérer les « stimulating-factors » qui passent dans la circulation sanguine systémique.
  Il y a différents groupes qui sont classés selon l’hormone qu’ils produisent :
  • « Releasing-factor » pour l’ACTH = relargué par l’hypothalamus pour les cellules de l’hypophyse
  antérieure, ce qui induira au niveau de ces cellules le relargage d’ACTH dans les capillaires vers la circulation systémique pour, par ex, rejoindre le cortex de la surrénale où il y a des récepteurs, entrainant la sécrétion par le cortex de la glande de cortisol, corticostérone, d’aldostérone, … qui iront agir sur leurs tissus cibles.
  • « R-F » libéré par l’hypothalamus pour que l’hypophyse antérieure sécrète la TSH, libérée dans le sang pour agir sur les cellules thyroïdiennes en les stimulant à produire de la
  T4 qui agira sur ces tissus cibles.
  • Idem pour la FSH : agit sur les gonades pour ↑la synthèse d’œstradiol et de testostérone agissant sur les organes reproducteurs.
  • La LH
  • La GH
• Un système plus simple où la prolongation des axones des cellules de l’hypothalamus
  sont très longs et aboutissent au niveau de l’hypophyse postérieure = neurohypophyse = contient les prolongements neuronaux des groupes de neurones situés au niveau de l’hypothalamus.
  2 hormones principales sont libérées au niveau de l’hypophyse postérieure :
  • L’ocytocine
  •L’hormone antidiurétique
  Elles sont produites dans l’hypothalamus mais libérées dans l’hypophyse postérieure et elles gagnent la circulation sanguine et les tissus cibles.
  Ces 2 types de réponse font toujours intervenir des hormones, elles sont donc plus « lentes ».
• Un type de réponse uniquement par voie neuronale : elle fait uniquement intervenir des neurones et des axones.
  = La réponse au stress aigu = réponse très rapide qui part du SNC vers la médullosurrénale qui en une fraction de seconde libère l’adrénaline dans le sang pour qu’elle agisse au niveau de ses tissus cibles.

Question 21

Quels sont les organes ayant un rôle dans le métabolisme ?

Answer 21

Il y a différents organes qui se sont chacun spécialisé.
≫ Le rôle du cerveau = créer des gradients d’ions pour que la membrane plasmique des neurones soit polarisée pour ainsi permettre la dépolarisation des neurones pour créer un signal.
+ Autre fonction du cerveau = l’intégration au niveau du SNC des paramètres détectés par les senseurs externes (vue, odorat, …) et les senseurs internes (barorécepteurs, …).
≫ Le système lymphatique transporte les chylomicrons du système digestif vers la grande circulation en évitant la veine porte et le foie.
Les résidus de chylomicrons, une fois déchargé de la plupart des TG alimentaires, regagneront le foie dans un 2ème temps.
≫ Le tissu adipeux a pour rôles : le stockage de TG (et donc d’énergie) et la production de chaleur par les adipocytes bruns et blancs.
≫ Le muscle strié squelettique a pour rôle le travail musculaire, les contractions musculaires consommant de l’ATP, …
≫ L’intestin grêle a pour fonction l’absorption des nutriments = le produit de la digestion du bol alimentaire qui sont transportés soit vers le sang, soit vers le système lymphatique.
La veine porte transporte la plupart des produits de la digestion alimentaires vers le foie.
≫ Le foie = joue un rôle central dans le métabolisme de l’organisme.
≫ Le pancréas a pour fonction principale de sécréter insuline & glucagon pour ainsi moduler les voies métaboliques pour maintenir la glycémie dans une zone compatible avec la survie.

Question 22

Quelles sont les spécificités du foie concernant les acides aminés ?

Answer 22

• C’est au niveau du foie que se font la synthèse des acides aminés non-essentiels.
• Ces acides aminés servent à la synthèse de protéines hépatiques : le foie produit énormément de protéines qui ont un temps de demi-vie assez court par-rapport aux autres organes.
• Le foie ne fait pas que produire des protéines pour lui-même, il en exporte dans la circulation
sanguine : ex : facteurs du complément, facteur de coagulation, albumine, … qui sont synthétisés
dans l’hépatocyte et libérés dans la circulation sanguine.
• Il synthétise aussi à partir d’acides aminés des produits dérivés :
~ Les aa glucogéniques qui servent dans la glucogenèse à synthétiser du glucose qui sera libéré dans le sang.
~ Les aa cétogéniques vont permettre au-travers de leur squelette carboné de synthétiser des corps cétoniques au niveau de l’hépatocyte, ces corps cétoniques seront libérés de la même manière que le glucose dans la circulation sanguine pour permettre aux autres tissu d’avoir une 2ème source d’énergie à côté du glucose.
~ Certains aa comme la glycine servent à la synthèse de porphyrines qui vont rentrer dans la composition des hèmes.
~ Certains aa servent à la synthèse d’hormones, de nucléotides, …
• C’est aussi dans l’hépatocyte qu’a lieu la détoxification des groupes amines des acides aminés : que ces groupes amines reviennent des hépatocytes = du foie ou des tissus extrahépatiques.
Il y a 2 transporteurs du groupe amine = l’alanine et la glutamine dans la circulation sanguine qui amène ces ions iodure vers l’hépatocyte et ces ions iodure se concentrent dans la mitochondrie des hépatocytes et participent à la formation de l’urée = libérée dans le sang et éliminée par voie urinaire.
• Il y a aussi le cycle glucose-alanine = survient lors des périodes de jeun où il y a une protéolyse musculaire et où le groupe amine = transporté via l’alanine vers le foie.
• Le pyruvate libéré dans l’hépatocyte sert à synthétiser du glucose = redirigé via la circulation sanguine vers le muscle squelettique = le cycle glucose-alanine entre le muscle et le foie en période de jeun.

Question 23

Quelles sont les spécificités du foie concernant les purines ?

Answer 23

Le foie = un site essentiel du catabolisme des purines où les purines : AMP-cyclique, adénine et guanine (portées par l’AMP et le GMP) sont dégradées en hypoxanthine puis en xanthine et en acide urique.

Question 24

Quelles sont les spécificités du foie concernant les glucides ?

Answer 24

• Le foie = le seul (avec un peu le rein et l’intestin grêle), à pouvoir produire du glucose dans la gluconéogenèse.
• Il est un des 2 organes avec le muscle strié squelettique à pouvoir synthétiser et stocker le
glycogène = polymère de glucose.
• C’est un organe où la voie du pentose-P = particulièrement active pour produire le NADPH (pour la synthèse d’acides gras libres et de cholestérol) et pour produire le ribose-5P (pour la synthèse des nucléotides).
• C’est aussi le lieu où se trouve le cycle de Cori = unit le muscle squelettique et la production d’acide lactique au cours d’un effort physique intense et le foie au-travers de la synthèse de glucose via cet acide lactique libéré par le muscle au cours de l’effort.

Question 25

Quelles sont les spécificités du foie concernant les lipides ?

Answer 25

• Le foie = lieu de synthèse important d’AG à partir de l’acétyl-CoA : ces AG permettront la synthèse de TG, de phospholipides, de cholestérol
• Le cholestérol synthétisé rentre dans la composition de certaines vitamines, des acides biliaires, …
• Les lipides peuvent être exportés sous la forme de VLDL qui passent dans la circulation sanguine pour amener ces composants essentiels des membranes vers tous les tissus périphériques. Pour amener les TG vers le tissu adipeux et les muscles, …
• Le foie = aussi le lieu qui récupère les résidus des lipoprotéines. Le foie = lieu de synthèse des HDL primaires et c’est aussi le lieu de récupération des HDL matures riches en cholestérol et qui ont été chercher l’excès de cholestérol produit/amené dans les tissu périphériques et le ramène vers le foie où ce cholestérol sera dirigé vers les voies biliaires pour être éliminé.
• C’est aussi à partir des AG que, dans certaines conditions de jeun, les acétyl-CoA dérivés de l’oxydation des AG vont participer à la formation de corps cétoniques dans les hépatocytes.
• Ces corps cétoniques seront libérés dans la circulation sanguine pour servir de substrat énergétique aux tissus extrahépatiques.

Question 26

Quelles sont les spécificités du foie concernant le stockage ?

Answer 26

• Lieu de stockage de certains métaux : cuivres et fer
• De certaines vitamines liposolubles : A,D, E, K et hydrosolubles = B12
• Du cholestérol sous sa forme estérifiée au palmitate
• Du glycogène (= polymère du glucose)
• Lieu de détoxification : c’est là que sont traités la plupart des médicaments avec un cytochrome B450 de même que les additifs alimentaires et les produits finaux du métabolisme = les ions ammonium par exemple.

Question 27

Quels sont les 2 types de tissu adipeux ?

Answer 27

▽ Le tissu adipeux brun : Les adipocytes sont plus petits (20 à 40 microns), il contient de multiples petites vésicules où sont stockés les TG et il contient un grand nombre de mitochondries et est entouré de + de capillaires que les adipocytes blancs.
Ces adipocytes sont essentiellement autour des organes vitaux : cœur, poumon & rein et elle est présente uniquement pendant la vie du nouveau-né puis ça ↓et disparait chez l’adulte SAUF chez les animaux qui hibernent. Ce qui le colore en brun = la grosse quantité de mitochondries = riches en hèmes puisqu’il y a beaucoup + de mitochondries et donc de cytochromes C (avec l’hème) que dans le tissu blanc. De plus, ce tissu adipeux = entouré de capillaires sanguins = riches en GR (contenant de l’hémoglobine = possédant un hème/GR).
▽ Le tissu adipeux blanc : On y retrouve des adipocytes très large (30 à 70 microns de diamètre), il contient 1 seule vésicule, lieu de stockage des TG, noyau poussé en périphérie et contenant seulement quelques mitochondries. Ce tissu adipeux apparait au cours de la vie et constitue 15% du poids du corps chez l’adulte.

Question 28

Quelles sont les spécificités de ce tissu adipeux blanc ?

Answer 28

• La plupart des AG sont exportés dans la circulation sanguine en étant porté par l’albumine pour se diriger entre autre vers le muscle & le foie (puisqu’en période de jeun le foie n’utilise pas le glucose pour le laisser au cerveau, le foie utilisera donc à la place des AG libres lysés dans le tissu adipeux, ils rentreront ainsi dans la mitochondrie hépatique où ils subiront la bêta-oxydation en acétyl-CoA passant dans le cycle de Krebs et permettant de fournir les hépatocytes en ATP).
• Cette lyse des TG au niveau du tissu adipeux blanc et l’exportation dans la circulation sanguine de ces TG portés par l’albumine = sous la dépendance de plusieurs hormones :
~ L’insuline l’inhibe puisqu’elle stimule au contraire la lipogenèse au niveau du tissu adipeux.
~ L’adrénaline stimule la lyse des TG pour obtenir une grande quantité d’AG libres dans le sang et permettre ainsi au muscle de réagir rapidement.
• Les excès de glucose et d’aa/d’AG alimentaires arrivent au niveau du foie et le foie = capable de lipogenèse = transformation du glucose en AG, des squelettes carbonés des aa en AG.
Et tous ces AG en plus de ceux ingérés tels quels vont former des TG qui seront exportés sous forme de VLDL vers le tissu adipeux blanc où ils seront stockés.
• Le tissu adipeux blanc peut aussi produire des hormones = les adipokines.

Question 29

Quelles sont les choses communes aux 2 tissus adipeux ?

Answer 29

Il y a 1 chose commune aux 2 tissus adipeux = ils servent de stockage aux TG et la cellule s’en sert pour les lyser en glycérol + AG dont une partie rentrera dans la mitochondrie pour participer/subir le processus de bêta-oxydation.
Dans l’adipocyte blanc cette bêta-oxydation et les AG qui en résultent servent à la production d’ATP en rentrant dans le cycle de Krebs via l’ATP-synthase.
>< Tandis que dans le tissus adipeux brun, ces acétyl-CoA rentrent aussi dans le cycle de Krebs mais les protons qui sont envoyés dans l’espace inter-membranaire de la mitochondrie vont by-passer l’ATP-synthase et passer au-travers de protéines découplantes pour produire ainsi de la chaleur.

Question 30

Comment sont les fibres musculaires de type 1 dans le muscle squelettique ?

Answer 30

Elles sont rouges car elles ont une densité de capillaires élevée. Elles ont aussi une forte densité de mitochondries.
Capillaires avec GR et hèmes + mitochondries avec hèmes = quantité +++ en hèmes, d’où la couleur rouge.
• La production d’ATP au niveau des fibres musculaires de type 1 se fait essentiellement de manière aérobie = nécessite de l’O2 et la chaine respiratoire.
• Ça nécessite un apport continu en O2, on aura donc une contraction permanente de faible puissance mais de grande endurance.
Ex : marathon.

Question 31

Comment sont les fibres musculaires de type 2 dans le muscle squelettique ?

Answer 31

Elles ont une densité capillaire et mitochondriale beaucoup plus faible et apparaissent donc blanches.
• La production d’ATP au niveau de ces fibres musculaires de type 2 utilise la phosphocréatine mais peuvent utiliser la fermentation lactique.
Les 2 pyruvates issus de la glycolyse sont transformés en 2 lactates et donc ce sont des conditions de fermentation et d’hypoxie = conditions anaérobies.
• Du coup ces fibres musculaires = impliquées dans des contractions rapides de forte puissance mais de faible endurance.
Ex : haltérophilie.

Question 32

Quels sont les substrats énergétiques présents au niveau de la fibre musculaire squelettique au début d’un exercice physique ?

Answer 32

L’ATP préexistant dans le cytoplasme, la phosphocréatine présente dans le cytoplasme, les stocks de glycogène musculaire qui peuvent être dégradés en glucose (= peut rentrer dans la glycolyse), le stock de glycogène hépatique pouvant être mobilisé et où le glucose va être libéré dans la circulation sanguine. Ce sera donc la circulation sanguine qui amènera le glucose au niveau de la fibre musculaire.
Les fibres musculaires peuvent aussi utiliser des AG qui proviennent du tissu adipeux et des corps cétoniques produits exclusivement par le foie.
Quand on fait un effort physique important, puissant et de durée assez courte : activité lourde et explosive. Utilisation de l’ATP existant, puis après quelques dizaines de secondes, il y a la phosphocréatine qui rétablit la concentration d’ATP, consommation de la phosphocréatine qui sera transformée en créatine. Ensuite, il y aura mobilisation du glycogène musculaire et transformation du glucose-1P en glucose-6P qui va entrer dans la glycolyse et comme l’activité = très intense en conditions hypoxiques anaérobiques, ce glucose va être transformé en 2 molécules de pyruvate qui seront transformées par la fermentation lactique en 2 molécules de lactate.
La créatine phosphate = présente essentiellement dans le muscle squelettique et elle permet une production rapide et cytoplasmique d’ATP au début de l’effort intense.
Lors de l’effort, le 1er substrat de l’effort physique intense = directement l’ATP pour assurer la décontraction du muscle puis dès que la concentration en ATP chute, c’est l’ADP qui est généré par l’hydrolyse de l’ATP.
Ainsi, via cette enzyme, l’ADP sera retransformé en ATP avec l’aide de la phosphocréatine qui va donner son P à l’ADP pour former de l’ATP et de la créatine.
Ce processus = activé quelques dixièmes de secondes après le début de l’effort physique intense.

Question 33

Que se passe-t-il après l’effort ?

Answer 33

Après l’effort, il y a une régénération du stock de phosphocréatine cytoplasmique en utilisant de l’ATP produit après l’effort.
Il y a une dette en O2 après l’effort et une partie de l’O2 inspiré après l’effort sert à synthétiser des molécules d’ATP au niveau des mitochondries des hépatocytes.
Ces molécules d’ATP seront exportées dans le cytoplasme et serviront à régénérer le stock de phosphocréatine à partir de la créatine.
Cette créatine = catabolisée/dégradée en = éliminée par filtration glomérulaire au niveau du rein. C’est un puisque la créatinine = essentiellement produite au niveau du muscle et que la masse musculaire = ne varie pas énormément pour une même espèce et d’un jour à l’autre.
En cas d’effort intense entrainant quelques lésions musculaires de par son intensité, il y aura ↑de la créatinine. Après un effort intense, la quantité de créatinine peut être légèrement augmentée et ça ne signe alors pas pour autant un souci de filtration.
Cette créatinine = filtrée et très peu réabsorbée au niveau des tubes du rein, la créatininémie = un reflet très sûr de cette filtration glomérulaire rénale.

Question 34

Comment se passe la récupération après l’effort ?

Answer 34

Lors de l’effort il y a un défaut d’apport en O2 au niveau musculaire.
Le substrat principal utilisé en cas d’effort explosif mais très court = le = sera dégradé par phosphorolyse pour aboutir à la production de = transformé par la mutase en qui rentrera dans le cycle de Krebs pour produire 2 molécules de pyruvateàqui produiront 2 molécules de lactate par fermentation lactique.
Chaque molécule de glucose provenant du glycogène va permettre la production de 3 molécules d’ATP.
(Et pas 2 alors que normalement toute molécule de glucose rentrant dans la glycolyse n’en produit que 2).
Ça s’explique par le fait que le glycogène subit l’action d’une phosphorylase qui phosphoryle le glycogène pour produire du glucose-1P = transformé sans consommation de molécule d’ATP en glucose-6P par la mutase, et donc on évite la 1ère réaction de la glycolyse avec l’hexokinase qui transforme le glucose en glucose-6P.
Ici la phosphorolyse du glycogène mène à un glucose-6P = déjà phosphorylé et donc on épargne un ATP. Par molécule de glucose qui quitte le glycogène et qui rentre dans la glycolyse, on a pas 2 mais 3 molécules d’ATP produites.
Ce lactate au cours de l’effort physique passe dans la circulation sanguine, est capté par
l’hépatocyte et on a vu que le lactate = un des substrats de la gluconéogenèse = lactate-
dépendante : elle survient après l’effort, au cours de la phase de récupération post-effort.
Il y a ainsi synthèse d’ATP dans les mitochondries hépatiques et une partie de cet ATP synthétisé va servir à la gluconéogenèse : pour chaque molécule de glucose généré dans
l’hépatocyte il faut générer 6 ATP.
Le glucose produit à partir du lactate après l’effort physique va passer dans la circulation
sanguineàêtre capté par la fibre musculaireàqui va s’en servir pour reconstituer son
stock de glycogène. C’est le cycle de Cori.
Il y a un couplage imparfait entre la lyse de l’ATP en ADP + Pi et le travail de contraction
musculaire : l’énergie perdue pour la contraction-décontraction musculaire sert à faire de la chaleur. Quand on a froid on peut se réchauffer en faisant des mouvements, les frissons = des contractions involontaires pour consommer de l’ATP pour produire de la chaleur et maintenir la T° à un niveau acceptable.
Le cardiomyocyte se distingue de la fibre musculaire squelettique car il contient beaucoup de mitochondries et son substrat énergétique principal = les AG (de manière plus importante que les HDC !).
Les AG = captés dans le sang à partir du foie/tissu adipeux, gagnent la mitochondrie, dégradés en acétyl-CoA, rentre dans le cycle de Krebs, oxydation, puis chargement des transporteurs en électrons en électrons et chaine respiratoire.
Ça nécessite une grande quantité d’O2 pour produire de l’ATP via un métabolisme exclusivement aérobie. Il n’y a donc aucune possibilité de production d’acide lactique dans le cardiomyocyte.
D’où l’importance de l’oxygénation et de la vascularisation des fibres cardiaques et du cœur.
Toute ↓de la quantité d’O2 ou de sang apporté au cœur va entrainer une souffrance des cardiomyocytes.

Question 35

Quels sont les rôles des neurones ?

Answer 35

Ils sont dépendants quasiment totalement du glucose sanguin !
Ils le font pénétrer dans la cellule et dans la glycolyse pour que les 2 pyruvates issus de la glycolyse soient transformés en acétyl-CoA qui rentre dans le cycle de Krebs.
Nécessité de mitochondrie & d’O2, le métabolisme dans les neurones = exclusivement aérobie, impossible de transformer les pyruvates en lactate.
Ce métabolisme exclusivement aérobie = très important car les neurones et le SNC consomment 20% de l’O2 inhalé et 75 à 80% du glucose alimentaire alimentera le SNC.
Glucose et O2 = particulièrement importants pour la survie des neurones et pour leur production d’ATP.
Dans certaines circonstances, les neurones peuvent utiliser un 2ème substrat = les corps cétoniques fabriqués par le foie.
Ces corps passent dans la circulation sanguine, sont captés par les neurones, retransformés en acétyl-CoA : cycle de Krebs.
Mais ça nécessite aussi de l’O2.
Impossibilité d’utiliser la fermentation lactique et obligation d’utiliser de l’O2 via un métabolisme exclusivement aérobie.
Tout l’ATP produit sert essentiellement à créer et maintenir une différence de potentiel électrique membranaire dans les neurones.
Les neurones ont pour fonction d’éjecter certains ions et d’en faire rentrer d’autres pour créer des gradients d’ions responsables de la polarisation de la membrane et qui permettent dans un 2ème temps de dépolariser la membrane.
Les molécules d’ATP servent à générer un transport électrogénique par l’ATP- ase NA+/K+.

Question 36

Quels sont les rôles des astrocytes ?

Answer 36

Ils peuvent utiliser les acides gras circulants pour les faire rentrer dans la mitochondrie où ils pourront subir la bêta-oxydation.
Mais c’est un métabolisme qui dépend de l’O2 aussi.
Impossibilité au niveau des astrocytes de faire de la fermentation lactique (// neurones), obligation d’utiliser de l’O2.
D’où tout l’importance de la vascularisation du cerveau.

Question 37

Quels sont les symptômes d’une hypoglycémie ?

Answer 37

Il est hyper important de contrôler la glycémie pour qu’elle ne puisse pas tomber sous une valeur normale (chez l’être humain = 70 à 90 mg/100mL de sang).
Les 1ers symptômes de l’hypoglycémie = altérations du SNC se manifestant par une irritabilité, une sensation de faim et une transpiration abondante.
Il y a alors libération des enzymes du jeu (= glucagon) + si ça se prolonge les hormones du stress aigu (adrénaline et cortisol).
- Si la glycémie chute aux alentours de 30mg/100mL de sang, l’être humain entre en léthargie, convulsion et coma.
- Et sous 10 mg/100mL : il y a des altérations au niveau du cerveau et la mort put survenir.
Raisons pour lesquelles le foie joue un rôle très important en cas de jeun, il est responsable de la production de glucose entre autre via la gluconéogenèse (qui utilise 4 substrats = les acides aminés gluconéogéniques, le glycérol issu des TG, le pyruvate (notamment dans le cycle glucose-alanine) et le lactate généré par fermentation lactique au niveau du muscle en cas d’effort physique intense).
Dans le cadre de la pratique clinique, il est peu fréquent de rencontrer ces cas d’hypoglycémie.

Question 38

A quoi peut être dû l’hyperglycémie ?

Answer 38

lle peut être physiologique et due à l’alimentation = ex : si on mange. Ou elle peut être pathologique :
- Diabète de type 1 ou 2
- Stress chronique car l’hormone qui est libérée dans cette situation = le cortisol = hormone glucocorticoïde qui mobilise entre autre les sources d’énergie comme les HDC entrainant alors une hyperglycémie.
Conséquences d’une hyperglycémie chronique = des altérations micro et macro-vasculaires avec des conséquences sur les organes : accidents vasculaires cérébraux, infarctus, cécité par atteinte des artères rétiniennes, insuffisance rénale par atteinte des artères rénales, amputation par atteinte des artères des membres, …

Question 39

Comment détecter une hyperglycémie ?

Answer 39

o On va la doser à jeun dans un 1er temps puis on peut induire une surcharge et ainsi doser la glycémie à des temps fixes après cette surcharge.
En fonction de la courbe qu’on observe, on distinguera des courbes qui sont normales de courbes qui sont pathologiques.
o Il existe aussi des dosages qui permettent de manière semi-quantitative d’avoir une vue de la glycémie moyenne sur les 3 derniers mois ou sur les 3 dernières semaines.
Pour cela on utilise 3 marqueurs :
~ Hb1c = l’hémoglobine glyquée = présente dans les GR comme l’hémoglobine normale.
~ Albumine glyquée
~ Fructosamine = l’ensemble des protéines plasmatiques : albumine, hémoglobine, facteurs de coagulation, facteurs du complément, … = toutes les protéines présentes dans le sang circulant.
Ces 3 marqueurs = peuvent tous être glyqués, en fonction de la concentration de glucose dans la circulation sanguine, il y a des ajouts de molécules de glucose : soit à l’hémoglobine à l’intérieur de GR, soit à l’albumine sérique, soit sur les protéines sériques et ces ajouts de glucose se font sans intervention d’enzymes : ce sont des réactions biochimiques sans enzymes mais dépendantes dans la concentration de glucose dans le sang.
Ces molécules glyquées = le reflet de la glycémie moyenne sur les 3 derniers mois (concernant l’Hb1c) et sur les 2 dernières semaines (via les 2 autres marqueurs).

Question 40

Quelles sont les 4 hormones qui régule le métabolisme ?

Answer 40

• L’insuline = induite par l’hyperglycémie et dont la sécrétion se fait par les cellules bêta
• Le glucagon = induite par une hypoglycémie et dont la sécrétion se fait par les cellules alpha
• L’adrénaline = l’hormone du stress aigu, elle mobilise les substrats énergétiques
• Le cortisol = l’hormone du stress chronique (douleur, anxiété, famine, infection, … chronique).

Question 41

Quels sont les 5 états ?

Answer 41

• État prandial et postprandial
• État de jeun
• État de jeun prolongé = absence d’alimentation pendant plusieurs jours
• État de stress aigu
• État de stress chronique

Question 42

Comment se comportent les HDC lors de l’état prandial ou postprandial ?

Answer 42

Le glucose traverse la membrane intestinale, se retrouve dans la veine porte et est capté en grande partie par le foie.
C’est un des états dans lequel l’hépatocyte se permet de se servir de glucose dans le sang.
Cette hyperglycémie induit la sécrétion d’insuline par le pancréas = ce qui permet l’entrée de glucose dans les hépatocytes, sa phosphorylation en glucose-6P et son stockage sous forme de glycogène.
Quand la glycémie est élevée, c’est le moment pour le foie de refaire son stock de glycogène.
De plus, les hépatocytes vont à partir de ce glucose générer du pyruvate qui pénètreront dans les mitochondries, transformation en acétyl-CoA dont une partie rentre dans le cycle de Krebs pour produire de l’ATP et les 2C de l’acétyl-CoA = transformés en CO2.
L’excès d’HDC dans le bol alimentaires génère des acétyl-CoA dont une partie va servir à générer des AG libres et des TG et du cholestérol.
Cette lipogenèse hépatique va donner des molécules = cholestérol et TG qui seront chargés sur les VLDL qui seront libérées dans la circulation sanguine pour gagner dans un 1er temps le tissu adipeux où le stock de glycérol se fait, et les muscles où les acides gras seront scindés en acétyl-CoA pour générer des molécules d’ATP dans le muscle.
Le glucose n’ayant pas été capté par les hépatocytes (puisqu’hyperglycémie : les hépatocytes ne savent pas capter tout le glucose circulant) sera distribué aux différents organes, entre autre le cerveau qui s’en sert pour synthétiser des molécules d’ATP pour générer des gradients ioniques.
Le glucose sera aussi capté par le tissu adipeux et le muscle.

Question 43

Comment se comportent les acides aminés lors de l’état prandial ou postprandial ?

Answer 43

Les protéines du bol alimentaire ont été dégradées dans la lumière du tube digestif en acides aminés qui passent dans la veine porte et sont essentiellement captés par les hépatocytes.
Dans les hépatocytes, les aa servent à faire une synthèse de protéines : le foie = un gros producteur de protéines hépatiques et plasmatiques (ex : albumine, facteurs de coagulation, …).
Ces aa subissent une désamination : le groupe amine rentre dans la mitochondrie où il sert à synthétiser de l’urée libérée dans le sang et éliminée par voie urinaire.
Les squelettes carbonés des acides aminés sont dégradés dans la mitochondries et aboutissent en les différents métabolites du cycle de Krebs pour au final participer à la synthèse d’ATP pour les hépatocytes.

Question 44

Comment se comportent les graisses lors de l’état prandial ou postprandial ?

Answer 44

Elles sont lysées dans la lumière du tube digestif, reconstitués dans les cellules intestinales sous forme de TG, chargés dans les chylomicrons = lipoprotéines spécifiques de l’intestin, qui vont éviter le foie dans un 1er temps en cheminant dans le système lymphatique débouchant au niveau du canal thoracique dans la veine sous-clavière gauche puis dans l’OG, puis VG, rejoint les muscles et le tissu adipeux où l’apo C2 en surface des chylomicrons va activer la lipoprotéine lipase qui se trouve au niveau des capillaires des muscles et des tissus adipeux.
Il y aura alors lyse des TG en glycérol + AG captés par les muscles et par le tissu adipeux :
- Dans le muscle ces AG servent à faire de l’ATP
- Dans le tissu adipeux ces acides gras servent à reconstituer les TG qui sont stockés dans la vésicule lipidique des adipocytes blancs.
Les résidus de chylomicron gagnent le foie et l’excès de cholestérol et de TG est récupéré par le foie. èL’excès passe dans les voies biliaires et est éliminé par voie biliaire.

Question 45

Quels sont les effets de l’insuline ?

Answer 45

• ↑captation du glucose circulant par le muscle et le tissu adipeux via la fusion de vésicules préformées qui sont d’abord dans le cytoplasme et expriment le GLUT4, l’insuline permet la migration de ces cellules vers la membrane plasmique, la fusion de ces vésicules avec la membrane, l’expression à la surface des cellules et du muscle du transporteur GLUT4 qui va équilibrer les [glucose] dans le sang qui sont hautes avec les [glucose] dans le tissu adipeux et le muscle qui sont basses.
• ↑captation du glucose circulant par le foie via ↑expression de l’hexokinase 4, le transporteur GLUT2 présent dans la membrane plasmique des hépatocytes va équilibrer les concentrations : haute dans le capillaire et basse dans l’hépatocyte.
Puis le glucose subit l’action de l’hexokinase 4 qui va phosphoryler ce glucose et une fois phosphorylé, il ne pourra plus ressortir.
• Synthèse de glycogène dans le muscle et dans le foie via activation de la glycogène synthase.
• La glycolyse = ↑dans le foie et dans le muscle & la production de 2 pyruvates à partir d’un glucose = aussi ↑, ça se fait par l’action de l’insuline sur 2 enzymes : la phosphofructokinase de type 1 (dont l’expression ↑) et par la phosphofructokinase de type 2 (dont l’expression ↑) : elle synthétise l’effecteur allostérique = le fructose-1,6-biP.
• ↑de l’expression du complexe de la pyruvate déshydrogénase qui catalyse la transformation dans la mitochondrie du pyruvate en acétyl-CoA.
• Point de vue des AG : il y a ↑de leur synthèse dans le foie et ça se fait par l’effet de l’insuline sur l’acétyl-CoA carboxylase qui transforme l’acétyl-CoA en malonyl-CoA = unité de base pour la synthèse des AG au niveau du foie.
• Enfin, l’insuline agit sur la synthèse de TG au niveau du tissu adipeux : en ↑l’expression de la lipoprotéine lipase = enzyme ancrée dans la face luminale des capillaires du tissu adipeux et quand les VLDL ou les chylomicrons arrivent, leur apo C2 active la lipoprotéine lipase qui lyse les TG des lipoprotéines en glycérol + AG captés par les adipocytes. Puis il y a reconstitution dans le tissu adipeux des TG à partir du glycérol et des acides gras qui viennent d’être lysés par la lipase.

Question 46

Que se passe-t-il à jeun ?

Answer 46

La glycémie = basse car pas de prise alimentaire depuis plusieurs heures.
Il arrive alors une concentration seuil où les cellules alpha du pancréas sont sensibles à cette hypoglycémie et réagissent en sécrétant du glucagon : la concentration en glucagon va donc ↑dans la circulation sanguine. Le glucagon a essentiellement des effets au niveau du foie (mais pas que).

Question 47

Comment se comportent les HDC lors de l’état prandial ou postprandial ?

Answer 47

Il y aura une synthèse de glucose pour maintenir la concentration de glucose circulant dans des concentrations compatibles avec la survie (entre autre du cerveau et des neurones).
Mise en route de la gluconéogenèse : à partir des acides aminés (issus des protéines musculaires et des protéines hépatiques via une protéolyse).
Ces aa subissent un processus de désamination et leur squelette carboné, après plusieurs étapes, tombent dans les métabolites
intermédiaires du cycle de Krebs.
Il y a plusieurs produits possibles dans le métabolismes des squelettes carbonés dont le pyruvate et les intermédiaires du cycle de Krebs.
Ces intermédiaires et le pyruvate, via l’oxalate sont capables de générer du glucose-6P qui sera transformé par la glucose-6-phosphatase en glucose qui sera libéré dans le sang.
Il y a une autre source de glucose = le glycogène hépatique : il sera lysé pour fournir du glucose-1P qui subir l’action d’une mutase et sera transformé en glucose-6P déphosphorylé par la glucose-6-phosphatase pour être transformé en glucose et libéré dans le sang.

Question 48

Comment se comportent les acides aminés lors de l’état prandial ou postprandial ?

Answer 48

Il y a 2 sources :
- Les protéines hépatiques
- Les protéines musculaire
Puis il y aura mobilisation des TG au niveau du tissu adipeux, ils seront lysés en glycérol (qui servira de substrat à la gluconéogenèse) + AG (qui seront libérés dans la circulation sanguine, gagneront les hépatocytes qui consomment beaucoup d’ATP lors de la gluconéogenèse : pour chaque molécule de glucose produite il y a 6 molécules d’ATP consommées).
Et dans le cas de jeun ce sont les AG qui sont prélevés dans le sang, rentrent dans la mitochondrie des hépatocytes, sont scindés dans la bêta-oxydation en AG qui rentrent dans le cycle de Krebs pour produire de nombreuses molécules d’ATP dont l’hépatocyte a besoin pour former des molécules de glucose à partir du squelette carboné des acides aminés et du glycérol.

Question 49

Comment se comportent les acides gras lors de l’état prandial ou postprandial ?

Answer 49

Une partie des acétyl-CoA dérivés du scindage des AG va servir à faire des corps cétoniques.
Dans un état de jeun normal il y a une petite production de corps cétoniques au niveau du foie, ils sont libérés dans la circulation sanguine : l’acétone est expiré (se retrouve dans l’air) et les 2 autres = captés par les tissus : muscle & cerveau et sont retransformés dans la mitochondrie en acétyl-CoA qui entre dans le cycle de Krebs pour faire des molécules d’ATP.

Question 50

Quels sont les effets métaboliques du glucagon ?

Answer 50

• Il y a une glycogénolyse = lyse du glycogène qui est transformé en glucose libéré dans le sang et le glucagon agit en ↑l’activité de la glycogène phosphorylase = l’enzyme libérant une molécule de glucose-1P à partir du glycogène.
• Si la lyse du glycogène = ↑: la synthèse du glycogène = ↓dans le foie, le glucagon agit en inhibant la synthèse de glycogène par inhibition de la glycogène synthase
• Le foie = altruiste, il ne consomme pas le peu de glucose restant dans le sang en cas de jeun et le laisse pour les autres organes.
Glycolyse hépatique = inhibée par action du glucagon au niveau de la phosphofructokinase de type 1.
• Par contre, la gluconéogenèse = fortement activée, à partir du glycérol des dérivés des TG du tissu adipeux & des acides aminés dérivés des protéines hépatiques musculaires on synthétise du glucose. Il y a un métabolite important = à la fois un métabolite du cycle de Krebs et de la gluconéogenèse = l’oxaloacétate.
• Le glucagon agit en ↑la gluconéogenèse par activation de la fructose-bi-phosphatase de type 2 qui :
~ Réduit la [fructose-2,6-biP] et libère donc la gluconéogenèse de cet effecteur allostérique négatif
~ ↓l’expression de la pyruvate kinase (= dernière enzyme de la glycolyse)
~ ↑l’activité de la phospho-énol-pyruvate-carboxykinase = 1 des premières enzymes sur la voie de la gluconéogenèse.
• Les AG = mobilisés dans le tissu adipeux, foie ne peut utiliser le glucose comme substrat énergétique qu’à l’état nourri : il le laissera pour les autres tissus à l’état de jeun.
C’est possible au niveau du tissu hépatique car le glucagon active la lipase qui est activée par la PKA suite à l’action du glucagon et l’activation du PKA phosphoryle la périlipine = protéine bordant la vésicule lipidique, elle change alors de structure 3D et d’orientation et permet à la lipase une fois phosphorylée par la même protéine-kinase-A d’agir sur les TG présents dans la vésicule lipidique.
• Enfin, dans un état de jeun normal il y a une petite synthèse de corps cétoniques à partir des acétyl-CoA dérivés des AG libres transportés vers le foie à partir du tissu adipeux : une fraction de ces acétyl- CoA vont, plutôt que de rentrer dans le cycle de Krebs, se condenser et former les 3 corps cétoniques libérés dans le sang.

Question 51

Que se passe-t-il lors d’un état de jeun prolongé (>48h) ?

Answer 51

Généralement on reste moins de 12h à jeun donc la production de corps cétoniques = faible.
Mais après 48h de jeun, les [corps cétoniques] sont hyper importantes et atteignent un plateau entre 4 et 6 jours de jeun.
Ce jeun prolongé va présenter les mêmes processus physiologiques que ceux qu’on rencontre dans des cas de diabète décompensé (= un diabète non traité ou un diabète inaugural = quand le patient découvre son diabète une fois à l’hôpital).
Le cycle de Krebs produit du citrate par réaction de l’acétyl-CoA avec l’oxaloacétate.
Mais en cas de jeun prolongé, il y a une très forte hypoglycémie qui entraine une absence totale d’insuline dans le sang. L’insuline agit sur la gluconéogenèse en l’inhibant.
S’il n’y a plus du tout d’insuline, la gluconéogenèse = libérée de toute contrainte négative. La gluconéogenèse est donc hyper efficace et elle produit une grande quantité de glucose, l’oxaloacétate sert à synthétiser du glucose, donc le cycle de Krebs ne fonctionne pas bien.

Question 52

Quels sont les substrats de la gluconéogenèse ?

Answer 52

Les AG : il y aura une lipolyse très importante dans le tissu adipeux : les AG seront chargés sur l’albumine :
• Captés dans les hépatocytes et seront scindés dans la mitochondrie en acétyl-CoA.
Il y a donc une énorme quantité d’acétyl-CoA qui vient puisqu’il y a une très importante lyse hépatique des acides gras.
• De plus, les TG libèrent du glycérol qui va rentrer dans la gluconéogenèse au-dessus du cycle de Krebs par transformation en glycérol-3P et en di-hydroxy-acétone-P.
Le glycérol ne rentre pas dans le cycle de Krebs.

Les protéines : il y a aussi une lyse très importante au niveau du muscle et du foie pour amener une quantité très importante d’acides aminés.
Les squelettes carbonés rentreront dans les 4 intermédiaires dans et autour du cycle de Krebs. Ces squelettes carbonés une fois transformés en intermédiaires servent à faire du glucose.

Question 53

Pourquoi le cycle de Krebs ne fonctionne pas bien lors d’un jeun prolongé ?

Answer 53

Le cycle de Krebs ne fonctionne pas bien car :
- Plusieurs de ses intermédiaires sont tirés en-dehors du cycle pour faire du glucose.
- Dans la matrice mitochondriale il y a plusieurs métabolites qui utilisent le NAD et le charge en 2 électrons et 2 protons pour former le NADH + H+.
Il y a donc une carence en NAD, le scindage des AG dans la matrice mitochondriale pour former des AG utilisé le cycle de Krebs et le NAD et idem l’oxydation du squelette carboné des aa utilise du NAD.
Il y a donc une carence en NAD qui s’associe en une carence en métabolites intermédiaires du cycle de Krebs (entre autre l’oxaloacétate).
Du coup les acétyl-CoA générés en grande quantité par la lyse du TG dans les adipocytes s’accumulent, ne peuvent pas rentrer dans le cycle de Krebs, ils se condensent donc pour former les corps cétoniques libérés dans la circulation sanguine.
L’un d’eux = expiré, tandis que les 2 autres = des acides faibles qui s’ionisent en H+, la [H+] va ↑dans la circulation sanguine donc ↓pH sanguin donc acidose métabolique associée à une cétonémie ↑↑ = une ↑très importante de la [corps cétoniques] et dans certains cas le passage de ces corps cétoniques dans les urines = cétonurie.
Cette acidose métabolique associée à cette cétonémie peut engendrer une altération du SNC, patient tombe dans le coma et si ce n’est pas corrigé rapidement : mort du patient.

Question 54

Comment régulé le cycle de Krebs lors d’un jeun prolongé ?

Answer 54

La [acétyl-CoA] = très importante : ils proviennent du scindage des AG dans la matrice mitochondriale des hépatocytes et cet acétyl-CoA va favoriser :
o La gluconéogenèse en étant un effecteur allostérique
o La pyruvate carboxylase qui transforme le pyruvate en oxaloacétate dans la voie de la gluconéogenèse et de la production de glucose.
>< Mais c’est aussi un effecteur allostérique – sur le complexe de la pyruvate DH qui catalyse la transformation du pyruvate en acétyl-CoA pour le mettre dans le cycle de Krebs et fournir de l’énergie.
La lyse des TG du tissu adipeux combinée à la lyse des protéines hépatiques et musculaires entrainent des altérations métaboliques pouvant entrainer une très forte concentration en corps cétoniques dans le sang pouvant entrainer des effets métaboliques très grave.

Question 55

Que se passe-t-il lors d’un stress aigu ?

Answer 55

Ça implique une sécrétion d’adrénaline ou de noradrénaline par les glandes surrénales, au niveau de la zone médullaire et c’est le signe d’une activité musculaire imminente.
• ↑FC pour propulser un plus grande volume de sang dans les artères pour améliorer la vascularisation des muscles
• ↑pression sanguine : idem pour ↑la quantité d’O2 disponible pour les muscles
• Dilatation des voies respiratoires pour faciliter les échanges gazeux au niveau du poumon pour faciliter l’oxygénation du sang
• Point de vue métabolique on met en route des voies qui permettent au muscle de disposer de substrat énergétique :
~ Lyse de glycogène musculaire,
~ Lyse de glycogène hépatique pour libérer le glucose dans le sang pour qu’il soit capté par les fibres musculaires.
• Inhibition de la glyconéogenèse = de la synthèse du glycogène
• Gluconéogenèse hépatique favorisée
• Au niveau du muscle : ↑l’activité de la glycolyse, on favorise l’entrée du glucose dans la glycolyse pour synthétiser des molécules d’ATP.
• Au niveau du tissu adipeux il y aura mobilisation du cholestérol et des AG libérés dans le sang et portés par l’albumine pour être captés par le muscle squelettique qui les scindent en AG dans ses mitochondries pour faire de l’ATP.
• La [glucagon] ↑ et celle de l’insuline ↓pour renforcer les effets métaboliques de l’adrénaline (qui sont contraire à ceux de l’insuline).
Ce type de réaction = rapide & survient en quelques dixièmes de secondes car ce sont des connexions neuronales qui lient le SNC à la médullosurrénale.
Le messager = uniquement neuronal, pas de transcription, synthèse de protéines, …

Question 56

Que se passe-t-il lors d’un stress chronique ?

Answer 56

C’est une anxiété de longue durée, une hypoglycémie chronique (ex : famine), une hémorragie à bas bruit (ex : cancer du colon qui saigne), une infection chronique, ...)
Ca provoque la sécrétion de cortisol = glucocorticoïde = synthétisé par le cortex surrénalien.
Le but = mobiliser le + de substrats énergétiques pour résister au stress/attendre que ça passe.
Pour cela il faut se donner toutes les chances de survie, les cibles du cortisol sont, au niveau du foie, du muscle et du tissu adipeux : la libération des substrats énergétiques pour passer le mauvais cap de stress.
Ce type de réactions = lentes car elles sont médiées par le cortisol et agissent sur la transcription de l’enzyme qui contrôle les voies métaboliques.
Il faut que l’hypothalamus libère une R-H à l’hypophyse qui libère à son tour une S-H, puis ça se lie au récepteur nucléaire dans la gonade cible, récepteur nucléaire est aussi un facteur de transcription, ça module l’expression génique en aval du site de liaison du facteur de transcription.
Ça prend du temps de faire un ARN-m, le faire sortir du noyau, faire la protéine, ...

Question 57

Que se passe-t-il au niveau du foie lors d’un stress chronique ?

Answer 57

o Le cortisol va stimuler la synthèse de glucose = gluconéogenèse en agissant sur l’↑de l’expression
de la phosphoénolpyruvate carboxykinase
o Ca va provoquer la lyse des protéines hépatiques en aa dont les squelettes carbonés seront oxydés dans la gluconéogenèse.

Question 58

Que se passe-t-il au niveau du muscle lors d’un stress chronique ?

Answer 58

o Lyse des protéines, les aa qui en dérivent arrivent au niveau du foie et les squelettes carbonés de ces aa dérivés de protéines musculaires vont rentrer, après oxydation, dans la gluconéogenèse hépatique et vont servir à la synthèse de glucose.
Dans ce cas, la gluconéogenèse dépend :
~ Des aa glucogéniques libérés par les protéines musculaires & hépatiques,
~ Mais aussi du glycérol lysé dans le tissu adipeux et qui résulte de la lyse des TG en acides gras et glycérol.
o Les AG gagnent le foie puisque dans ces périodes de stress, ce sont eux qui sont les substrats énergétiques principaux.
o Le glycérol va aussi gagner le foie et va participer à la gluconéogenèse mais rentre dans cette voie en aval du cycle de Krebs.

Question 59

Quels sont les risques associés à l’obésité ?

Answer 59

• Le diabète de type 2 résulte dans un 1er temps de la résistance des tissus périphériques à l’insuline : pour avoir le même effet d’insuline, il faut que le pancréas en produise +.
  Et si ce n’est pas le cas, l’organe cible réagira moins à l’insuline par rapport à ce qu’il aurait dû faire pour cette même quantité d’insuline si les conditions étaient physiologiques.
  Il existe des facteurs génétiques.
  Dans un 1er temps il y a une compensation par les cellules bêta du pancréas, mais avec le temps ces cellules s’épuisent.
  Dans le 2ème temps, lors de la déclaration de ce diabète, il y a déjà eu une résistance périphérique aux effets de l’insuline au niveau des tissus cibles qui était installée depuis longtemps.
  Et il se déroule alors une décompensation des cellules bêta du pancréas qui ne parviendront pas à synthétiser/libérer une plus grande quantité d’insuline.
  A un moment ces cellules vont lâcher, la [insuline] va ↓et avec la résistance des tissus périphériques à l’insuline : le diabète de type 2 se déclare.
  Le lien entre obésité et diabète de type 2 se jouerait au niveau de voies de signalisation en aval du récepteur à l’insuline dans les tissus cibles : l’obésité jouerait un rôle néfaste au niveau de cette voie de transmission à l’intérieur de la cellule en aval du récepteur à l’insuline.
• Autre risque = maladies macro et micro-vasculaire générant : infarctus du myocarde, AVC, ↑incidence du cancer de la prostate, du colon & du sein.

Question 60

Comment définir un poids normal, une surcharge pondérale et de l’obésité ?

Answer 60

Chez l’humain c’est le BMI = Body Mass Index = en divisant le poids en kg par (la taille en m)2.
➢ Le poids normal = un BMI < 25.
➢ Surcharge si: 25 30.

Question 61

Quel est la particularité de l’anomalie pour le gène codant pour la leptine ?

Answer 61

Une souris anormale a été trouvée dans une cage = une souris obèse et on a découvert qu’il y avait chez cette souris une anomalie pour le gène codant pour la leptine = une adipokine = une hormone libérée par l’adipocyte.
Les adipocytes ne sont pas uniquement un lieu de stockage des TG (pour les blancs) ou un lieu de transformation de l’énergie du gradient de proton en chaleur (pour les bruns).
Au niveau des adipocytes il y a aussi production d’hormones dont la 1ère découverte = le leptine et d’autres ont été découvertes plus tard : la résistine, l’adiponectine, la visfatine, …
Suite à cette découverte ils ont trouvé une autre souris obèse = même phénotype mais dont ce n’est pas le gène de la leptine qui est altéré comme pour la 1ère mais bien son récepteur à le leptine qui est altéré.
Donc en inactivant la leptine ou le récepteur à la leptine on a le même phénotype = l’obésité.
Ça s’applique à l’homme aussi car la leptine = libérée par les adipocytes et elle renseigne le SNC sur l’état des stocks de TG dans le tissu adipeux.

Question 62

Que se passe-t-il une fois que la leptine est libérée ?

Answer 62

1. Selon la quantité de tissu adipeux/le nombre et la taille des adipocytes ; il y a libération de leptine dans le sang : cette leptine va aller au niveau de l’hypothalamus où il y a plusieurs noyaux de neurones dont l’un = le noyau arqué = possède des neurones qui présentent à leur surface des récepteurs à le leptine : stimulation de ces neurones, entrainant une ↓de l’appétit.
2. Cette 2ème réponse est pour faire en sorte que le tissu adipeux lyse ses TG et les transforme en chaleur pour ↓la masse du tissu adipeux, ça se fait via le SNS.
   Il y a ainsi dissipation de l’énergie sous forme de chaleur par le tissu adipeux.

Question 63

Quels sont les population de neurones au niveau du noyau arqué et quels peptides produisent-ils ?

Answer 63

Au niveau du noyau arqué il y a au moins 2 populations de neurones :
- Une population anorexigène = inhibe l’appétit
- Une population orexigène = stimule l’appétit.
Ils produisent des peptides différents :
• De l’alpha-MSH pour les neurones anorexigènes : ils le libère au niveau de leur extrémité axonale.
• Le neuropeptide Y pour les neurones orexigéniques qui le libèrent dans la fente synaptique à l’extrémité de leur axone.

Question 64

Comment agit la leptine ?

Answer 64

La leptine = libérée par le tissu adipeux : s’il y a beaucoup de tissu adipeux avec de gros adipocytes, il y aura beaucoup de leptine produite et circulante.
La leptine agira :
~ En stimulant les neurones anorexigènes pour ↓l’appétit.
~ En inhibant les neurones orexigènes = renforcement pour que, sur le neurone sur lequel arrivent les extrémités axonales des 2 populations de neurone, il y ai un signal = « il faut manger moins ».

Question 65

Quels sont les effets des neurones du noyau arqué ?

Answer 65

Ces neurones exercent aussi des effets inhibiteurs de l’un sur l’autre pour renforcer une 3ème fois le signal. Le signal de la leptine = positif sur l’une des populations cellulaires, négatif sur l’autre et le signal positif entraine un signal d’inhibition sur la population recevant déjà un signal -.
Il y a donc une double inhibition de ce neurone orexigénique en présence de concentration élevée de leptine, ce qui aboutit au signal « il faut manger moins ».

Question 66

Quels sont les autres peptides qui jouent aussi le rôle d’aboutir à un signal “il faut manger moins” ?

Answer 66

• L’insuline qui a une intensité < mais a les mêmes effets que la leptine = stimule les neurones
  anorexigènes et inhibe les autres.
• D’autres peptides comme la ghréline = sécrété quand le bol alimentaire tombe dans l’estomac, agit sur le système orexigénique : quand on mange on a envie de manger encore + = stimulation de
  l’appétit.
• Par contre, quand le bol alimentaire tombe dans le colon, ça libère un peptide = le peptide Y-3-36 qui agit en inhibant les neurones orexigéniques.
  ↓ l’appétit quand le bol alimentaire tombe dans le colon >< ↑ l’appétit quand il tombe dans l’estomac.

Question 67

Comment est mis en place le signal disant de métaboliser plus ou moins ?

Answer 67

Ce signal du SNS part du noyau arqué et va aboutir au niveau des adipocytes.
Il est médié par des connexions neuronales dont le bouton synaptique contient des vésicules synaptiques contenant de la noradrénaline.
a. En réponse à une concentration élevée en leptine due à un nombre et une taille d’adipocytes très élevés, l’hypothalamus envoie des potentiels d’action dans cet axone qui libère la noradrénaline qui agit sur son récepteur = un récepteur couplé aux protéines G.
b. Le récepteur adrénergique de type bêta 3 active les petites protéines G
c. Les protéines G activent l’adénylate cyclase qui produit à partir de l’ATP de l’AMP-cyclique
d. L’AMP-cyclique va agir comme activateur de la protéinase K qui va phosphoryler différents substrats :
1) D’abord la périlipine.
2) Puis une lipase
La phosphorylation de cette périlipine permet d’en modifier la structure 3D, ce qui permet à la lipase (une fois qu’elle a été phosphorylée), d’atteindre des TG et de les transformer en acides gras et en glycérol.
e. Enfin, cette protéine kinase = agira en plusieurs étapes au niveau du noyau pour ↑ l’expression de protéines = les UCP = protéines découplantes qui verront leur expression ↑, ces protéines = ancrées dans la membrane interne des mitochondries, à côté de l’ATP synthase.
f. Les AG libérés vont passer dans la matrice mitochondriale et y subir le processus de bêta- oxydation en acétyl-CoA,
g. Ils vont entrer dans le cycle de Krebs, générer le gradient de protons avec une concentration de protons élevée dans l’espace inter-membranaire (et basse dans la matrice mitochondriale).
h. Ces protons, dans l’espace inter-membranaire, plutôt que de passer dans l’ATP-synthase, (au vu de la grande quantité d’UCP qu’expriment les mitochondries une fois stimulées par l’hypothalamus), vont faire passer les protons au-travers de ces protéines UCP.
i. Donc aucune/très peu de molécules d’ATP seront produites mais par contre il y aura production d’une grande quantité de chaleur.
On dissipe l’énergie en chaleur = transformation des TG en excès dans la vésicule des adipocytes en chaleur pour réduire la quantité de TG dans ces vésicules lipidiques et ainsi réduire la masse du tissu adipeux.

Question 68

Quels sont les raisons d’être de ces 2 mécanismes de contrôle de l’appétit et de consommation d’énergie sous forme de chaleur ?

Answer 68

On pourrait croire que ce système a été sélectionné pour contrer le développement de l’obésite mais ce n’est pas le cas.
On pense que ce serait plutôt pour assurer la survie en cas de famine : lorsque la masse de tissu adipeux = très fortement diminuée.
Dans ce cas :
➢ La quantité de leptine = faible dans le sang, donc ↑l’appétit qui stimule la recherche de nourriture + ça ↓la dissipation d’énergie sous forme de chaleur pour la conserver.
➢ Il y a aussi ↓production d’hormones thyroïdiennes pour ↓le métabolisme de base et ne plus faire de dépenses métaboliques inutiles.
➢ De plus la ↓concentration de leptine, ↓chute de production d’hormones sexuelles : c’est pas le moment de se reproduire.
➢ Cette ↓leptine induit aussi une ↑cortisol avec ↑mobilisation des substrats énergétiques pour permettre d’aller chercher la nourriture.
+ ↓activités physiques inutiles.
Le traitement de l’obésité = difficile car on se bat contre des systèmes métaboliques et des raisonnements du SNC qui ont été conçus pour tout à fait autre chose.
En effet, l’expression de nos gènes a été conçue pour survivre à des périodes de famine, pas à une société autant dans l’abondance comme que ce qu’on a dans les contrées occidentales.