Les acides gras Flashcards
A quoi servent les acides gras ?
Les AG = une source d’énergie importante. Ils vont subir une oxydation est être transformés directement en acétyl-CoA = substrat de la 1ère réaction du cycle de Krebs.
Ex : à jeûne, le foie n’utilise pas le glucose présent dans la circulation sanguine mais il va au contraire dégrader son glycogène et produire du glucose à partir de certains substrats pour le déverser dans la circulation sanguine et ainsi maintenir la glycémie.
Dans ces conditions de jeûne, le foie utilise les AG pour produire ses molécules d’ATP.
Il en va de même pour le cœur et pour pas mal de muscles striés squelettiques.
Où se fait la réaction de dégradation des acides gras ?
La réaction de dégradation des acides gras se fait dans la matrice mitochondriale = la bêta-oxydation = mène à la production d’acétyl-CoA.
Il existe 2 possibilités dans la mitochondrie pour ces acétyl-CoA dérivés des acides gras :
• Ces acétyl-CoA peuvent réagir avec l’oxaloacétate pour former du citrate et rentrer ainsi dans le cycle de Krebs pour former des molécules d’ATP.
• Il peut aussi y avoir condensation des acétyl-CoA en corps cétoniques. C’est spécifique aux AG et aux aa.
D’où proviennent les acides gras ?
Ils proviennent de l’alimentation, des stocks de tissu adipeux (constitués d’adipocytes possédant une vacuole lipidique contenant des tri-acides-glycérols) ainsi que d’une synthèse hépatique d’acides gras.
Cette synthèse hépatique se fait au départ du glucose, des acides aminés et des acides gras provenant de l’excès alimentaireóen mangeant un excès de glucose/protéines/graisses, ces excès alimentaires, dans le foie, seront transformés en acides gras libres allant se coupler au glycérol pour en faire des tri-acides-glycérols exportés dans la circulation sanguine sous forme de VLDL = captés par le tissu adipeux où ces TG vont s’accumuler.
Les TG et les acides gras libres qui en dérivent sont insolubles dans l’eau.
Il y a donc des mécanismes de transports spécifiques.
>< Au glucose = soluble dans l’eau, ces acides gras libres doivent être véhiculés de manière particulière
Quel est le catabolisme des TG alimentaires ?
- On ingère des graisses
- Il va y avoir déversement de sels biliaires à partir de la
vésicule biliaire - Ces sels biliaires = responsables de la formation d’une émulsion, ils permettent la formation de micro-micelles qui permettent aux TG d’être catabolisés par des lipases intestinales et pancréatiques. C’est la formation d’une émulsion qui permet un accès de ces TG insolubles dans l’eau aux lipases (= intestinales et pancréatiques)
- Ces lipases les dégradent en :
~ Di-acides-glycérols et en AG libres,
~ Mono-acide-glycérol et 2 AG libres,
~ Glycérol et 3 AG libres - Ces AG libres et glycérol sont captés par a paroi de l’intestin grêle.
- Dans la cellule de l’intestin grêle il y a reconstitution du TG à partir des acides gras libres et du glycérol
capté. - Ces TG vont participer à la synthèse des chylomicrons = un type de lipoprotéine synthétisé au niveau de l’épithélium du tube digestif.
Ces chylomicrons ont la caractéristique de ne pas être déversés dans la circulation veineuse porte, ils sont directement déversés dans le système lymphatique. Ça leur permet ainsi d’éviter le foie. - Le système lymphatique se déverse dans la veine sous-clavière gauche
- Gagne l’oreillette gauche –> VG –> projection dans les artères des chylomicrons en évitant ainsi le foie.
- Ils rencontrent alors les capillaires du tissu adipeux et des fibres musculaires.
- Un des composants des chylomicrons = une protéine à sa surface = lipoprotéine C2 qui, au moment où elle est chargée sur le chylomicron, rencontre la lipoprotéine lipase.
- Cette lipoprotéine lipase = activée par cette apoprotéine C2. Il y a ainsi activation de la lipoprotéine lipase s’attaquant aux chylomicrons et aux TG
- Elle les transforme alors en acides gras libres et en glycérol.
- Ils pénètrent dans:
• Les cellules dans la fibre musculaire et pénètrent dans la mitochondrie où ils subiront le processus de bêta-oxydation des acides gras et participeront ainsi à la synthèse d’ATP.
• Les adipocytes, où il y aura reconstitution des TG à partir du glycérol et des acides gras libres et stockage des TG dans la vacuole lipidique. - Il reste des résidus des chylomicrons ayant subis l’action de cette lipoprotéine lipase
- Ces résidus retournent vers le foie où ils sont captés.
Comment se passe la mobilisation des TG stockés dans les adipocytes ?
Dans les conditions de jeûne, il y a sécrétion de glucagon ou dans les conditions de stress intense, il y a de l’adrénaline.
Ces 2 hormones vont lier leurs récepteurs serpentins couplés aux protéines G à la surface des adipocytes.
Ces récepteurs activent les protéines G qui activent l’adénylate cyclase qui transforme l’ATP en AMP-cyclique = un cofacteur pour la protéine kinase A- AMP-cyclique dépendante = PKA
L’augmentation de la concentration intracellulaire d’AMP-cyclique active cette PKA. Cette PKA = une kinase qui va phosphoryler la périlipine = une protéine bordant la vésicule lipidique.
En la phosphorylant, cette périlipine change d’orientation, ce qui crée des espaces entre les molécules de périlipine.
La PKA active aussi la lipase par phosphorylation : elle est alors capable d’entrer en contact avec la vésicule lipidique car ces périlipines = orientées différemment et laissent des petits trous dans lesquels s’intègre la lipase active. La lipase va dégrader ces TG avec qui elle peut désormais entrer en contact en acides gras et en glycérol.
Lors de la période de jeûne, les AG et le glycérol sont déversés dans la circulation sanguine.
Les AG nécessitent un véhicule particulier = l’albumine car ils sont insolubles dans l’eau. On estime qu’une molécule d’albumine porte en moyenne 10 molécules d’AG qui sont ainsi véhiculés dans la circulation sanguine : ex : vers le foie.
Lors du jeûne, le foie produit ses molécules d’ATP à partir des AG libres dérivés de la vésicule lipidique des adipocytes.
En cas de stress aigu, il faut se préparer à un exercice physique intense (fuite ou combat) : les AG seront déversés dans la fibre musculaire : ils rentreront dans la mitochondrie, subiront un processus de bêta-oxydation des AG générant ainsi des acétyl-CoA rentrant dans le cycle de Krebs et participant à la synthèse d’ATP.
Les fibres musculaires possèdent ainsi une grande concentration d’ATP permettant d’effectuer l’exercice physique intense.
Quelle que soit la cellule : que ce soit un myocyte, un hépatocyte, … l’AG libre porté par l’albumine rentre à l’intérieur de la cellule par un transporteur spécifique = un transporteur d’acide gras.
Cet acide gras tombe dans un milieu aqueux = le cytoplasme. Il devra donc être transporté puisqu’il est insoluble (de la même manière qu’il est transporté sur l’albumine dans la circulation sanguine).
Comment se fait le transport d’acide gras en intracellulaire ?
L’AG libre pénétrant dans la cellule va être couplé à un CoA en présence d’ATP pour ainsi former un acyl-CoA = soluble.
L’enzyme catalysant cette réaction = une acyl-CoA-synthase, donc en présence d’ATP (puisque la formation de cette liaison riche en énergie entre le S de la fonction thiol du CoA et le C de l’AG nécessite de l’énergie), il faut apporter de l’énergie sous forme d’hydrolyse de l’ATP en AMP + PPi.
Le pyrophosphate est ensuite hydrolysé en 2 phosphates par la pyrophosphatase. Il y a donc 2 liaisons riches en énergie qui sont consommées pour permettre la liaison de l’acide gras libre sur le CoA.
Ensuite, cet acyl-CoA peut circuler dans le cytoplasme et arriver au niveau de la mitochondrie dans laquelle il doit rentrer pour subir le processus de bêta-oxydation.
Où se déroule l’oxydation des AG et de quoi est formée cette structure ?
L’oxydation des AG se déroule dans la matrice mitochondriale. Cette mitochondrie = formée de 2 parois = 2 bicouches :
- Une membrane externe : on y retrouve des ports et la quasi-totalité des petites molécules peuvent traverser ces ports.
- 1 espace inter-membranaire
- Une membrane interne = quasi imperméable aux ions et petites molécules, elle doit donc posséder des transporteurs.
Il y a donc des transporteurs des AG du cytoplasme vers la matrice mitochondriale.
Une enzyme va catalyser le transfert de l’AG du CoA (sur lequel il venait d’être lié pour circuler dans le cytoplasme) sur une protéine = la carnitine. La carnitine = une protéine acceptant l’AG porté par le CoA, devenant ainsi une acyl-carnitine et c’est catalysé par la carnitine acyl-transférase de type 1.
L’acyl-carnitine passe ainsi au travers du port, traverse l’espace inter-membranaire et il existe un transporteur de carnitine et d’acyl-carnitine dans la membrane interne de la mitochondrie. Ainsi, l’acyl-carnitine pénètre dans la matrice mitochondriale.
- Une matrice dans laquelle une 2ème enzyme = la carnitine acyl-transférase de type 2 va catalyser la réaction inverse en prenant l’AG porté par la carnitine et en présence de CoA, elle va rétablir un acyl-CoA.
Et la carnitine libérée va retraverser son transporteur pour aller chercher un autre AG.
On se retrouve ainsi avec l’AG couplé au CoA dans la matrice mitochondriale où il subira en 4 étapes le processus de bêta-oxydation.
Comment se passe la 1ère et 2ème réaction de la bêta-oxydation ?
Au départ, on a de l’acide palmitique = 16C avec des liaisons saturés, une double liaison C=O et 1 liaison au CoA, quand l’acide palmitique = lié au CoA : on parle de palmitoyl-CoA.
Le C1 = celui lié à l’O.
La 1ère enzyme = une acyl-CoA déshydrogénase qui va arracher 2 électrons et 2 protons sur le C-alpha et sur le C-bêta.
Il y a alors formation d’une double liaison en trans entre C-alpha et C-bêta.
Les 2 électrons et 2 protons = chargés sur le FAD pour former du FADH2 qui ira libérer ses électrons sur la chaine de cytochrome.
La 2ème enzyme = l’enol-CoA hydratase = n’agit que sur les doubles liaisons en trans.
En présence d’eau, elle va venir rajouter 1H sur le C-alpha et 1OH sur le C-bêta avec disparition de la double liaison.
Comment se passe la 3ème et 4ème réaction de la bêta-oxydation ?
Il va y avoir action d’une bêta-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase en présence de NAD.
A nouveau 2 électrons et 2 protons seront arrachés au niveau du C-bêta : formation d’une double liaison C=O.
2 électrons et 1 proton = chargés sur le NAD pour former le NADH et le 2ème proton = libéré dans le milieu réactionnel.
Ensuite, une acétyl-CoA acétyltransférase = thiolase va, en présence de CoA-SH, venir rompre la liaison covalente entre l’atome de C-alpha et bêta pour former un 1er acétyl-CoA et une chaine à 14C = myristoyl-CoA.
Le processus se poursuit, pour arriver au bout de cette chaine de 16C il faut 7 cycles de bêta-oxydation car le dernier cycle libère 2 acétyl-CoA.
Quel est le bilan de la bêta oxydation ?
Pour chaque acétyl-CoA rentrant dans le cycle de Krebs, chacun va générer 3 NADH et 3 H+ ainsi que 1FADH2 + 1 molécule de GTP (converti en ATP).
Quand chaque NADH libère ses électrons sur la chaine de cytochromes, ça permet la libération de 2,5ATP.
Quand chaque FADH2 libère ses électrons à un autre endroit sur la chaine de cytochromes ça permet la production de 1,5ATP.
Au total la bêta-oxydation du palmitoyl-CoA permet la production de 108 ATP.
Que se passe-t-il en cas de myopathie atypique du cheval ?
C’est une myopathie aigue, la mort survient à fréquence très élevée.
Cette maladie attaque surtout les muscles squelettiques structuraux : CV se met en décubitus latéral.
Ça attaque aussi les muscles respiratoires, d’où la mort.
Le reflet biologique des atteintes des muscles = que les enzymes présentes dans les fibres musculaires sont libérées dans la circulation sanguine car les fibres musculaires sont lésées, il y a alors ↑de la créatine kinase, de la transaminase, et de la lactate DH.
La concentration élevée de ces enzymes dans la circulation sanguine signe cette maladie.
De plus la myoglobine se retrouve aussi dans la circulation sanguine, éliminée dans les urines = myoglobinurie.
A certains moment de l’année, les CV mangent des disamares d’érables (= les petites structures tombant de l’arbre). Ces disamares contiennent de l’hypoglycine A = une sorte d’acide aminé.
Cette hypoglycine A ingérée passe dans le tube digestif, circulation sanguine, muscles où elle sera catabolisée en MCPA dans la mitochondrie des fibres musculaires car l’enzyme qui catalyse la transformation de l’hypoglycine A en MCPA = une amino-transférase spécifique des fibres musculaires.
Ce composé toxique ne va donc affecter que les muscles.
Le MCPA peut se lier au FAD, toutes les enzymes fonctionnant avec le FAD seront bloquées ; entre autre la 1ère enzyme impliquée dans la bêta-oxydation des AG = l’acylCoA déshydrogénase.
Elle est alors inhibée car le MCPA se lie au FAD.
On observe alors dans les fibres musculaires une mise au repos de la bêta-oxydation des AG.
Or les MSS posturaux et les muscles respiratoires consomme essentiellement des AG libres plutôt que du glucose : la grande quantité d’ATP produite dans ces fibres = produite via cette bêta-oxydation : nécrose musculaire/cellulaire donc lyse cellulaire donc libération des enzymes.
En coupe histologique on verra une accumulation d’AG libres dans les fibres musculaires avant qu’elles ne meurent.
Que se passe-t-il lors de l’hivernation et de la migration ?
Les AG servent de source d’énergie intéressante dans la migration des oiseaux et dans l’hivernation de l’ours & des petits mammifères.
Avant la migration, les oiseaux mangent bcp pour accumuler bcp de TG dans les vacuoles lipidiques de leurs adipocytes, idem pour l’hivernation.
L’ours vivra plusieurs mois sans manger, pour cela il puisera dans ses réserves de tissu adipeux, il va lyser les TG qui seront transformés en glycérol et en AG :
- Glycérol passe dans le sang, est capté par le foie où il est un des 4 substrats de la gluconéogenèse hépatique –> production de glucose libéré dans le sang et maintien de la glycémie qui permet à des types cellulaires comme les neurones de survivre
- Les AG permettront au foie de survivre : bêta-oxydation des AG dans les mitochondries des hépatocytes qui permet d’amener de l’ATP + produit de la chaleur + production d’eau (au cours du passage des acétyl-CoA dans le cycle de Krebs et de la phosphorylation oxydative).
La plupart des AG libres ont un nombre paire d’atomes de C, ainsi lors de la bêta-oxydation on obtient un nombre entier d’acétyl-CoA constitués de 2C.
Mais parfois, comme chez les ruminants, il y a des AG libres à nombre impaire de C : lors du dernier cycle de la bêta-oxydation il y aura libération d’un acétyl-CoA + d’une molécule à 3C = le propionate.
Dans nos mitochondries, il y aura accumulation de propionate : il sera transformé en un intermédiaire du cycle de Krebs en 3 réactions : le 1ère réaction nécessite de la biotine et la 3ème nécessite de la vitamine B12.
On a cela chez les ruminants car dans leur rumen il y a des bactéries qui métabolisent les HDC notamment en propionate qui traverse la paroi ruminale, est déversé dans les vaisseaux portes et gagne le foie où il y est couplé au CoA et subit les 3 mêmes réactions de transformation du propionyl-CoA en un intermédiaire du cycle de Krebs = nécessite de la VitB12.
Le ruminant = grand consommateur d’HDC a besoin d’énormément de VitB12 pour assurer la transformation du propionyl-CoA généré par les bactéries du rumen en un intermédiaire du cycle de Krebs.
Application : chez les végétariens : besoin d’apports supplémentaires en VitB12.
Qu’est-ce qui permet de réguler le catabolisme des AG ?
- Les effecteurs allostériques
- Les facteurs de transcription
- Le malonyl-CoA
Comment les effecteurs allostériques permettent-ils de réguler le catabolisme des AG ?
Au niveau des étapes 3 et 4 de la bêta-oxydation dans la mitochondrie :
o La déshydrogénase = inhibée si la [NADH] élevée : feedback – sur l’enzyme.
o La thiolase = inhibée si la [acétyl-CoA] élevée dans la mitochondrie car cet acétyl-CoA = produit final de la bêta-oxydation : feed-back – sur la dernière enzyme de la bêta-oxydation.
Comment les facteurs de transcription peuvent-ils réguler le catabolisme des AG ?
Il y en a qui agissent sur les gènes codant pour les enzymes de la bêta-oxydation :
- Certains ↑ la quantité de ces enzymes impliquées dans la bêta-oxydation
- Certains en ↓ la quantité.
