Suspensiones parte 1 y 2 Flashcards
Definición de suspensiones
Fisicoquímico: sistema de dos fases que
consiste en un sólido finamente dividido,
disperso en un sólido, líquido o un gas.
Según la USP 31: preparaciones líquidas
constituidas por partículas sólidas dispersas en
una fase líquida, en la cual dichas partículas son
insolubles. Esta definición será la de mayor
utilidad para fines de uso a nivel farmacéutico.
El tamaño de partícula va de 1-50 micrones.
Las suspensiones están constituidas por una
fase externa → líquida, y una fase interna →
sólida. Estos sólidos son insolubles en fase
continua
Dispersable
Partículas discretas → suspensiones
defloculadas
Conglomerados → suspensiones floculadas.
Podemos encontrar:
* Suspensiones preparadas y listas para
su uso
* Suspensiones que son mezcla de polvos
para reconstituirse antes de su uso en un
determinado vehículo. Son llamadas
preparaciones extemporáneas.
Usos en general:
Suspensiones vía oral, suspensiones
parenterales, suspensiones tópicas,
suspensiones óticas, suspensiones oftálmicas,
suspensiones rectales.
Suspensiones Orales:
Los preparados suelen traer su solvente
incluido y su jeringa dosificadora con un tapón
para evitar la pérdida del preparado.
-Contiene un 2,5-5% p/v de P.A
-Tamaño partícula - 1μm.
→ Adm. fármacos en pacientes con
problemas de deglución (niños y
ancianos).
→ P.A poco solubles.
→ Para mejorar propiedades
organolépticas.
→ Cuando existen problemas de
estabilidad química del preparado.
→ Control de la biodisponibilidad del
preparado ya que no se encuentra
disuelto si no que a la forma de partícula
y se liberará a una determinada
velocidad.
-Ej. Maalox®, simeticona, estolato de
eritromicina, nistatina, etc.
Suspensiones Parenterales
-Contienen un 0,5 – 5 % p/v de P.A
-Tamaño partícula <1 μm.
-Debemos tener en cuenta también la
viscosidad, ya que en este tipo de suspensiones
nos debemos asegurar de poder extraer con
facilidad la suspensión desde el envase, y
asegurarnos que podamos inyectarlo →
inyectabilidad.
-I.M., S.C., I.A, no se utiliza normalmente para
la vía endovenosa ya que puede haber
obstrucción de algún capilar.
-Uso:
→ Para obtener una forma de dosificación
de acción prolongada por la formación de
un depósito.
→ Administración de fármacos insolubles
en la mayoría de los vehículos
inyectables.
→ Recordar que la viscosidad debe ser
suficientemente baja para facilitar
administración, es un factor importante
en la estabilidad de la solución, se suele
jugar con la viscosidad para controlar la
sedimentación.
-Ej: butilacetato de hidrocortisona.
Suspensiones tópicas:
-Contenido en sólidos ≥ 20 % p/v.
-Tamaño partícula ∼ 1 μm.
-Uso en dermatología y cosmética.
-Ej. protectores solares (normalmente
contienen bloqueadores de tipo químico como
también de tipo físico, óxido de zinc y dióxido de
titanio), pastas de dientes, antiinfecciosos, etc.
Ventajas de suspensiones:
-Nos permite administrar menor volumen de
dosis. En suspensiones no siempre se puede
disolver la cantidad de principio activo
necesaria para administrar una dosis razonable,
por lo tanto, muchas veces se recurre a agentes
mejoradores de la solubilidad, acá esto no es
necesario ya que no se requiere que el fármaco
se disuelva, este está en suspensión, por lo
tanto, la carga de material sólido puede ser alta.
-Permiten administración de p.a. insolubles en
agua.
-Se mejora la resistencia a hidrólisis y
oxidación.
-Facilita el diseño pediátrico.
-Permite la terapia de depósito, por ejemplo,
administración de sales insolubles en
reemplazo de las formas libres permitiendo que
el fármaco se pueda depositar en una zona y
liberarse de manera controlada.
-Se puede enmascarar mal sabor, por ejemplo,
el Paracetamol, que a la forma de solución tiene
un sabor amargo y si se formula a la forma de
sal insoluble el sabor amargo disminuye
bastante.
Desventajas de las suspensiones:
-Son termodinámicamente inestables, van a
tender a segmentar.
-Falta de uniformidad de dosis, ya que es difícil
obtener todas las partículas del mismo tamaño.
-Falta de exactitud de dosis.
-Formación de polimorfos y crecimiento
cristalino.
-Problemas ocasionados por sedimentación y
compactación
-Dificultad para lograr una buena suspensión.
-Su formulación es compleja, debido a que son
termodinámicamente inestables y las partículas
tienden a agregarse y sedimentar.
Estabilidad física de suspensiones:
Condición en la cual las partículas no se
agregan y se mantienen distribuida de manera
homogénea en la suspensión, esto
normalmente no ocurre, y a nosotros a nivel
farmacéutico nos interesa que, si las partículas
sedimentan, sedimenten a una velocidad lenta,
que se mantenga el sistema suspendido el
tiempo suficiente para poder administrar la
dosis, y que una vez que estas partículas
sedimentan, puedan volver a ser resuspendidas en forma fácil a través de una
agitación moderada.
Es afectada por:
→ Propiedades interfaciales
→ Fuerzas de interacción partícula –
partícula (P – P).
→ Humectación y flotación.
→ Crecimiento de cristal.
→ Sedimentación.
1- PROPIEDADES INTERFACIALES
Las suspensiones son sistemas termodinámicamente
inestables y por eso tienden a estados energéticos
inferiores.
En dispersiones de partículas liquidas o sólidas,
deben tomarse en cuenta dos factores:
1. El aumento de energía libre de superficie al
disminuir el tamaño de partícula y aumentar la
superficie especifica. Entonces, i disminuimos la
superficie especifica, va a disminuir la energía
libre de superficie y se hace mas estable. Lo que
ocurre normalmente con las suspensiones,
porque estas no tienden a mantener su forma
original. Por ejemplo, tenemos una suspensión
de partículas finas de arena en un líquido acuoso
y lo agitamos, las partículas tienen a sedimentar
o a mantenerse en la superficie, porque no es
estable, entonces las partículas tienen a unirse
entre si para formar estructuras de mayor tamaño
y disminuir la superficie especifica y disminuir
la energía libre de superficie; o sedimentar,
disminuyendo la superficie especifica.
- La presencia de carga eléctrica en la superficie
de las partículas dispersas. La carga dará cuenta
de la estabilidad, una alta carga favorece la
estabilidad de la suspensión porque favorece la
repulsión entre las partículas, y con esto se evita
la formación de agregados, sedimentos o
estructuras difíciles de romper.
ENERGÍA LIBRE DE SUPERFICIE
∆𝐹 = 𝛾 ∆𝐴
* ∆F: energía libre de superficie.
* γ: la tensión interfacial entre las partículas
solidas y el medio líquido.
* ∆A: aumento de área resultante de la división
del sólido en partículas.
Energía libre de superficie es directamente
proporcional a la tensión interfacial y al aumento del
área resultante de la división solido en partículas.
Hablamos de tensión interfacial y no superficial,
porque nos referimos a la tensión que hay entre la
superficie de la partícula y el medio dispersante.
Entonces cuando materiales sólidos y líquidos
disminuyen de tamaño tienen a adherirse entre sí, es
un intento de las partículas de reducir el exceso de
energía libre superficial. De esta manera, el aumento
de esta energía tiene relación con el aumento de
superficie que se produce cuando disminuye el
tamaño de la partícula.
- ∆F → 0, sistema estable. Esto no ocurre
normalmente. Siempre hay una diferencia
que hace que sea mas o menos estable.
¿CÓMO HACEMOS QUE EL SISTEMA SEA MÁS
ESTABLE?
Si disminuimos el área interfacial A, vamos a
disminuir la energía libre de superficie, lo mismo con
disminuir la tensión interfacial γ. Entonces al
aumentar el tamaño de las partículas de materiales
sólidos y líquidos se produce una disminución de la
energía libre por la disminución del área de
superficie. Las partículas de una suspensión tienden
a juntarse para llegar a un estado
termodinámicamente menos energético, que es lo
que ocurre naturalmente, pero podemos hacer dentro
de la formulación, algún proceso que permita obtener
partículas de mayor tamaño si afectar la estabilidad
de la suspensión.
Mientras menos sea la energía libre, más
termodinámicamente estable será el sistema
- El empleo de tensioactivos puede reducir la
tensión interfacial, pero es difícil que llegue a
cero. - Aunque las partículas permanezcan dispersas, al
sedimentar, pueden formar una pasta o torta
difícil de dispersar. - El uso de TA o polímeros coloidales que puedan
ser adsorbidos en la superficie, pueden además
ayudar a prevenir el crecimiento de las
partículas.
POTENCIAL DE SUPERFICIE
- El equilibrio entre las fuerzas de atracción y
repulsión va a determinar si dos fuerzas que se
encuentran próximas entre sí se podrán en
contacto o se repelarán. - Las Fs. de atracción estarán dadas por las fuerzas
de tipo London – van der Waals. - Las Fs. de repulsión serán el resultado de la
interacción de las dobles capas eléctricas que
rodean a las partículas - Las partículas dispersas en agua presentan, generalmente
carga eléctrica.
-Los principales mecanismos de carga son: - Disolución iónica (ej. yoduro de plata)
- Ionización de grupos funcionales (ej. grupos amino,
carboxilos, etc.) - Adsorción iónica (ej. T.A. iónicos).
- Alrededor de las partículas cargadas se sitúan los
contraiones. - Este fenómeno constituye la base de la teoría de la
Doble capa eléctrica.
2-Fuerzas de interacción P-P
En el esquema vemos dos partículas cargadas
negativamente. Alrededor de las partículas
cargadas se sitúan contraiones del signo
contrario que se adosan en su periferia y que
neutralizan parcialmente la carga de la
partícula. Alrededor se forma una carga
difusa de iones asociados que completan la
neutralización de la partícula en lo que se
denomina doble capa eléctrica. La
diferencia entre la superficie de la partícula
(donde está la capa de iones de carga opuesta)
y el punto de neutralidad es lo que se conoce
como la carga de la partícula (potencial z).
La repulsión entre partículas debe al efecto
osmótico que produce el aumento del número
de materiales cargados sobre el solapamiento
de las partes difusas de la doble capa eléctrica
al agregar electrolitos por ejemplo de carga
opuesta a la partícula va a disminuir el grosor
de la capa difusa, ya que, al haber mayor
cantidad de iones en solución es posible una
mayor neutralización y el efecto de la carga
de la partícula se hace sentir a menor
distancia, por lo que las partículas pueden
acercarse y asociarse para formar agregados.
Si agregamos un electrolito de carga opuesta
se va a comprimir la doble capa eléctrica y se
va a reducir el potencial z. Esto también
reduce el máximo primario y aumenta la
profundidad del mínimo secundario de
atracción, haciendo que las partículas tiendan
a flocular con mayor facilidad, lo que se
conoce como floculación controlada.
También se puede reducir el máximo
primario adicionando tensioactivos iónicos
que se van a absorber en la superficie de la
partícula
* VR>VA (energía de repulsión mayor
a energía de atracción): No se
forman agregados moleculares salvo
que la masa de la partícula sea lo
suficientemente grande y se forme
un sedimento (cuando hay un
potencial z alto)
* VA>VR: Las partículas forman
fácilmente agregados. En este caso
la altura del máximo de repulsión va
a depender del potencial de
superficie y por ende, también del
potencial z.
En el gráfico podemos ver que al ir
aumentando la concentración de un
electrolito de carga opuesta va a disminuir la
altura del máximo primario de repulsión y a
la vez va a ir aumentando el mínimo
secundario de atracción, por lo que se va a
facilitar la formación de agregados de
partículas, es decir, fluculación de partículas.
POTENCIAL Z
Aquí tenemos un corte de una particula con carga –
y están los contraiones + y tenemos la capa de Gouy
Champan con los coiones y contraiones dispuestos
en forma mas difusa. A la derecha hay un grafico que
representan la diferencia de potencial en virtud de la
distancia que existe.
Al alejarse de la superficie, el potencial ↓
rápidamente en un principio por la gran
concentración de contraiones presentes en la capa de
Stern. En la capa de Gouy-Chapman la ↓ es mas
gradual, ya que la concentración de iones es más
difusa. El grosor de esta doble capa esta entre 10-
1000A.
* El potencial Z puede ser medido por la velocidad
de migración electroforética de las partículas.
* El potencial Z caracteriza la energía de repulsión
entre las partículas.
* En general, un > valor de potencial Z, es posible
que permita obtener dispersiones de partículas
más estables. Se produce un ↑ de las fuerzas de
repulsión entre partículas, por lo que las
agregaciones resultaran reducidas o incluso
impedidas.
Aquí tenemos el potencial Z vs el pH. Entonces
el pH puede afectar a la carga de la particula, si
es < 4 el potencial Z es > 30 y si es pH > 9, el
potencial < -30. En estas zonas estaríamos en
una suspensión estable, pues el nivel de
repulsión de las particulas es muy alto. En la
zona roja, es una suspensión inestable, porque el
valor del potencial Z no es el suficiente para que
las partículas se mantengan separadas.
* Si todas las partículas tienen un potencial Z < -
30 mV o > +30 mV, la dispersión puede
permanecer estable.
* Si se produce una ↓ del potencial Z, predomina
la fuerza de cohesión entre partículas (fuerzas
inducidas de unión iónica y dipolo), se produce
> agregación y tiene a desaparecer la estabilidad
de la suspensión.
* Puede ser afectado por:
o Cambios de pH.
o Conductividad por concentración y tipo de
sales. La presencia de sales que tengan
alguna carga puede afectar.
o Aditivos, como tensioactivos, polímeros,
etc.
Teoría de DLVO
o Deryaguin – Landau – Verwey – Oberbeek.
o En el caso de las suspensiones o coloides liofóbicos se utiliza para explicar la
sedimentación y floculación en función de la carga eléctrica y la distancia entre las
partículas.
o Asume que la estabilidad coloidal se debe principalmente a las interacciones de
largo alcance.
o Considera dos tipos de fuerzas:
*van der Waals (VA): atractivas y de largo alcance.
*Electrostáticas (VR): repulsivas, debido a las cargas que se encuentran en las
superficies de las partículas.
V = VA + VR
Energía total
Curva ER: energía de
repulsión
electrostática.
Curva WA: Energía
de atracción de van
der Waals.
La curva resultante da
la curva neta de
interacción
* Si una partícula se aproxima de la
distancia dE hasta dP, debe superar un máximo de repulsión B antes de alcanzar
el mínimo primario de atracción P, donde
la coagulación es irreversible.
* B = máximo primario de repulsión de
partículas y corresponde a un potencial Z
aproximado de 50 mV (alto potencial Z). Partículas defloculadas.
* P = mínimo primario de atracción de
partículas, el proceso es irreversible se produce coagulación.
* S = mínimo secundario de atracción: es
débil y reversible. Las partículas no están
tan cerca hay medio dispersante, suficiente para producir la floculación.
Diferencias Tipos De Suspensiones
Floculación
oLas suspensiones floculadas deben:
*Mantener el flóculo en el tiempo.
*Sedimentar lentamente.
*Tener un volumen de sedimentación alto.
*Ser fácilmente redispersables.
o Agentes de floculación:
*Electrolitos alterando el potencial Z que si ¯ lo suficiente provoca
floculación.
*T.A. iónicos: también pueden neutralizar las cargas de la superficie de la
partícula; los no iónicos pueden formar flocos débiles.
*Agentes floculantes poliméricos: almidón, alginatos, derivados celulósicos,
carbómeros, etc.
3-Humectación o mojabilidad
Para que se produzca humectación de un
sólido es necesario que el líquido desplace al
aire y se extienda en la superficie del sólido,
es decir, es necesario reemplazar el aire en
contacto con la partícula.
La partícula debe quedarse al seno del líquido
y no quedarse en la superficie. Si tenemos una
partícula insoluble y se incorpora en un
medio acuoso, lo más probable es que el
sólido se ubique en la superficie o en las
paredes del recipiente o pase directamente al
fondo, pero raramente va a ocurrir que el
sólido se distribuya homogéneamente en el
líquido. Esto no es un problema menor ya que
la mayoría de los principios activos son
hidrofóbicos o no compatibles con el agua.
Un reflejo del grado de humectación es el
ángulo que forma el líquido con la superficie
del sólido en el punto de contacto (θ). Cuanto
menor sea este ángulo de contacto, más
mojado está el sólido. Si el ángulo está entre
0-90° se dice que el sólido está mojado.
Cuando hablamos
del ángulo de
contacto, hablamos
del ángulo formado
por la superficie de
separación entre el
sólido y el líquido y
la tangente en el
punto de contacto.
Esto se puede
determinar a través
de la ecuación de Young:
Al colocarse en la interfase entre el líquido y
la superficie del sólido, los agentes
humectantes reducen la tensión interfacial.
Dicho de otra manera, se puede bajar la
energía del sistema, disminuyendo la tensión
superficial utilizando estos agentes
tensioactivos (humectantes).
En la imagen primero tenemos un sólido que
se va a ubicar en la superficie del líquido y la partícula flota, por lo que su ángulo es mayor
a 90°. Si el líquido comienza a tocar el sólido
el ángulo va a disminuir y va a llegar a
valores iguales o menores a 90°. Si el sólido
se encuentra totalmente sumergido en el
líquido, el ángulo de contacto va a ser menor
a 90°.
Agentes humectantes: Mejoran la
mojabilidad del sólido.
-Tensioactivos: Se ubican en la
interfase donde las cadenas
hidrocarbonadas se absorben en las
superficies de las partículas
hidrofóbicas mientras los grupos
polares que contienen los
tensioactivos se proyectan al medio
acuoso y se hidratan. La humectación
se produce por la caída de la tensión
superficial entre el sólido y líquido.
Los tensioactivos tienden a
concentrarse entre la interfase
alterando la energía libre de la
superficie, reduciendo la tensión
superficial del sistema. Los
tensioactivos dejan un sabor residual
parecido al del jabón, por lo que es
una desventaja cuando se utilizan por
la vía oral.
-Coloides hidrófilos: Se disponen
alrededor del sólido formando capas
multimoleculares que le dan a la
partícula un carácter más hidrófilo y
pueden aumentar la viscosidad del
sistema. Además producen una
estabilización estérica de las
suspensiones, forman capas
absorbidas alrededor de las partículas
que dificultan el acercamiento a su
superficie y la agregación que podría
llegar a la coagulación.
-Disolventes: Solubles con agua que
reducen la tensión superficial líquido
aire, favoreciendo la humectación. Ej:
Alcohol. Glicerina, propilenglicol.
Siempre se usa la concentración de
humectante más baja y si son para uso
parenteral su concentración es aún más
limitada.
Los agentes humectantes reducen la
polaridad del medio, haciendo que sea
más compatible con el sólido hidrofóbico.
Este mismo principio se puede usar para
la formación de emulsiones,
normalmente cuando se formula una
suspensión se trabaja con una
combinación de estos agentes,
combinación de tensioactivos con
coloides y disolventes.
- Sedimentación: SEDIMENTACIÓN: LEY DE STOKES
Reología de las suspensiones
Modificadores de la viscosidad
