Skizofreni Flashcards
Angiv positive symptomer ved psykose og skizofreni?
Vrangsforestillinger = afvigende opfattelse af virkeligheden
- En version af virkeligheden der er baseret på en masse oplevelser som ikke kan forklares individuelt, men ved at samle dem skabes vrangforestillinger.
Hallucinationer = sensoriske oplevelser i
fravær af sensorisk input (kan være alle sensoriske modaliteter, men primært høre-hallucinationer)
Tankeforstyrrelse:
- For mange tanker
- Tanker afbryder hinanden eller forsvinder
- Ingen kontrol af sine tanker
Angiv negative symptomer ved psykose og skizofreni?
Fratrækning af normal funktion og egenskaber:
- Manglende kommunikation
- Asocial
- Manglende motivation
- Anhedoni (manglende livslyst).
Mange af disse træk ses også ved autisme.
Kan både være primære eller sekundære til andre symptomer eller behandlingen. Hvis symptomerne ikke forsvinder under behandling, er de sekundære.
Angiv kognitive symptomer ved psykose og skizofreni?
Disse symptomer. er forbundet med overordnede (executive) funktioner, som styres af den prefrontale cortex:
- Problemer med at fokusere
- Performance besvær
- Prioriteringsproblemer
- Problemer med læring
- Besvær med problemløsning.
Angiv affektive (oplevelsen af følelser og emotioner) symptomer ved psykose og skizofreni?
depressive humør
angst
følelse af skyld
irritabilitet
bekymring
Hvilke neurotransmitter(e) kan være skyld i psykoser? Hvorfor
Dopamin! Skizofreni skyldes for meget dopamin i nucleus accumbens og for lidt dopamin i prefontal cortex.
Den mesolimbiske DA-pathway står for at intensiverer belønning, motivation, psykose –> For meget mesolimbisk DA i nucleus accumbens kan skabe psykose (positive symptomer).
- Mesolimbiske pathway går fra VTA til nucleus accumbens.
Den mesokortikale DA-pathway står for kognitiv funktion, drivkraft/motivation, følelses regulering. -> for lidt DA er med til at skabe kognitiv dysfunktion og negative symptomer.
- Mesokortikal dopamin neuroners cellelegmer er lokaliseret i VTA og projicerer deres axoner til prefrontal cortex.
-Mindre dopamin i cortex ift. nucleus accumbens og striatum.
Den nigrostriatale DA-pathway: er påvirket ved Parkinsons sygdom og medierer neuroleptika-inducerede ekstrapyramidale bivirkninger (EPS) inkl. parkinsonistiske symptomer (langsomme bevægelser, stivhed og rysten.)
- Går fra substantia nigra til striatum (den nigrostriatale vej stammer fra hjernestammen)
- Dopamin input i striatum er vigtig for kordinering af bevægelse og adfærd.
-For lidt dopamin i striatum skaber EPS.
Hvilke symptomer (positive, negative og kognitive) er ofte mest vedvarende ved psykoser og skizofreni og derfor også vigtigst at behandle?
Negative og kognitive symptomer er generelt mere vedvarende end positive symptomer. Negative og kognitive symptomer går normalt forud for positive symptomer og har eksisteret i årevis under prodromalfasen før den første psykotiske episode.
*Negative symptomer refererer til mangel på normal funktion (fx manglede kommunikation og motivation)
Antipsykotiske lægemidler behandler de symptomer der er mindst vigtige (behandler de positive symptomer).
Hvorfor har D2-receptor-antagonisme kun lille effekt på negative, kognitive og affektive symptomer?
- D2-receptorer viser sparsomt udtryk i cortex. D2-receptorantagonisme har derfor kun lille effekt på negative, kognitive og affektive symptomer.
- Derudover er der allerede eksisterende underskud i præfrontal dopaminfrigivelse, så der er brug for dopamin-receptor agonister og ikke antagonister.
Hvilke tre hypoteser findes om psykose?
I skizofreni fungerer kommunikations pathways ikke som de skal = der er en afbrydelse i hjernens netværk.
Dopaminteori
- Dopaminhyperaktivitet ved D2-receptorer i den mesolimbiske vej, som strækker sig fra VTA til nucleus accumbens = positive symptomer
-Hypoaktivitet af dopaminneuroner i den mesokortikale dopaminvej, som strækker sig fra VTA til prefrontal cortex + forstyrret kortikal funktion = kognitive, negative og affektive symptomer på skizofreni.
Glutamatteori
NMDA receptor hypofunktion/ reduceret NMDA receptor funktion.
NMDA-receptorhypoaktivitet ved GABAergic interneuroner med tab af GABAergisk hæmning i præfrontal cortex.
Serotonin teori
5HT2A receptor hyperfunktion i cortex
Angiv aggressive symptomer ved psykose og skizofreni?
- Verbal eller fysisk misbrug
- Selvskadende adfærd, herunder selvmord
- Ejendomsskade/skade på ting
Bemærk: disse symptomer er hverken diagnostiske eller specifikke for skizofreni!
Hvad er skizofreni?
Skizofreni er en kronisk, mental sygdom karakteriseret ved vedvarende psykose (symptomer som vrangforstillinger og hallucinationer) og negative symptomer og en relativ svag kognitiv forringelse.
Hvor er der flest D2-receptorer og D1-receptorer?
Der er flest D2-receptorer i subcortikale områder som striatum og nucleus accumbens og meget få D2-receptorer i cortex.
Der er mange D1-receptorer både i cortex og subcortikale områder som striatum.
Hvordan virker typiske antipsykotika (1.generation)? (se figur 9)
Ved at blokere D2 receptorer (D2R-antagonister), og dermed hæmmes de positive symptomer.
- Det reducerer ikke mængden af dopamin, men forebygger at dopamin binder til receptoreren og dermed hæmmer de dopamin transmissionen.
Et lægemiddel har kun antispykotiske virkninger, hvis de antagonisere/blokkere 75% af D2 receptorerne.
- den mindste antipsykotiske hjernekoncentration korrelerer med hjernekoncentrationen der antagoniserer 3 ud af 4 D2 receptorer.
- Nogle lægemidler er mere potens end andre og kræver derfor en mindre koncentration for at minimere psykose fx perphenazine
- Jo højere koncentration, jo større sandsynlighed for at de ikke er særlige selektive og kan derfor forsage bivirkninger. Nogle bivirkninger kan være fordelagtige andre kan være mindre fordelagtige fx EPS
Hvad er hypofrontalitet?
Hypofrontalitet er mangelfuld funktion af præfrontal cortex.
Mangelfuld funktion af dorsolateral prefrontal cortex er associeret med kognitive symptomer.
Mangelfuld funktion af ventromedial prefrontal cortex er associeret med affective og negative symptomer.
Mangelfuld funktion af oribitofrontal prefrontal cortex er associeret med aggressive og impulsive symptomer.
Hypofrontalitet i skizofreni er IKKE blot et spørgsmål om reduceret DA-transmission i denne region. Mangel på DA i PFC er kun en mindre bidragsyder til hypofrontaliteten observeret ved skizofreni.
Hypofrontalitet skyldes hovedsageligt en fundamentalt anderledes PFC-netværksarkitektur, der forårsager dysfunktionelle forbindelser mellem neuroner og kredsløb inden for PFC og mellem PFC og andre hjerneregioner.
Hvad er negative, kognitive og affective symptomer i psykoser og skizofreni forbundet med?
Hypofrontalitet
Hvor vil selektive NET inhibitorer have en effekt?
- Præfrontal cortex: Højt NET udtryk og meget lavt DAT-udtryk
- N.Accumbens og striatum: Meget lavt NET udtryk og højt DAT udtryk.
Dvs.
Præfrontal cortex (PFC) modtager både NE- og DA-input.
I PFC forekommer synaptisk clearance af DA og NE stort set via NET.
Derfor forbedrer selektive NET-hæmmere (reboxetin, atomoxetin) både NE og DA i PFC.
Nucleus accumbens og striatum modtager næsten ingen NE-input og er derfor praktisk talt blottet for NET. Derfor øger selektive NET-hæmmere ikke DA i disse regioner.
Er dopaminforstærkende stoffer en gyldig model for skizofreni?
Høje doser af lægemidler, der øger dopamintransmission gennem DAT-hæmning (fx amfetamin eller kokain) kan efterligne (dvs. udløse eller forværre) positive symptomer ved at øge DA-transmission i nucleus accumbens. Da der er mange DAT her, kan DAT-hæmmere efterligne den hyperaktive mesolimbiske dopamintransmission ved skizofreni.
Disse stoffer kan dog ikke efterligne negative og kognitive symptomer og kan endda forbedre disse symptomer ved at øge DA-transmissionen i PFC (kokain og amfetamin hæmmer også NET og øger derved DA-niveauer i PFC).
Derfor er stoffer som amfetamin eller kokain kun nyttige som modeller for de positive symptomer på skizofreni.
Hvilke glutamat pathways findes i hjernen? (se figur 10)
- Glutamat projicering fra cortex til striatum = cortikal-striatum projektioner (som er en del af CSTC-loop).
- Glutamat projicering fra thalamus til cortex = thalamo-cortikal projektioner (som er en del af CSTC-loop).
- Glutamatprojektion fra cortex til thalamus = cortiko-thalamus projektioner
- Glutamatprojektion fra cortex til andre cortikale områder = cortico-cortical projektioner.
- Glutamatprojektion fra cortex til hjernestammen = Cortico-brainstem projektioner
Hvilke glutamat receptorer findes? (se figur 11)
- neuronal præsynaptisk reuptake pumpe (EAAT). De er ansvarlig for clearing overskydende glutamat ud af synapsen.
- den vesikulære transporter til glutamat til synaptiske vesikler (vGluT). De transporterer glutamat ind i synaptiske vesikler, hvor den opbevares, indtil den skal bruges i fremtidig neurotransmission.
- Metabotrope glutamat receptorer (koblet til G-protein). Kan forekomme enten præ- eller postsynaptisk.
- Tre typer postsynaptiske glutamatreceptorer er knyttet til ionkanaler og er kendt som ligand-gatede ionkanaler:
o N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorer,
o a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazol-propionsyre (AMPA) receptorer,
o kainat-receptorer
Hvilke tre ting skal være til stede før at Ca2+ kan strømme ind ad NMDA-receptoreren?
Specifikt, AMPA- og kainat-receptorer kan mediere hurtigt, excitatorisk neurotransmission, hvilket tillader natrium at trænge ind i neuronet og depolarisere den.
NMDA-receptorer er i hviletilstand normalt blokeret af magnesium, som tilstopper calciumkanalen. NMDA receptorer kan åbne for at lade calcium ind i neuronet for at trigge postsynaptiske handlinger fra glutamat neurotransmission, når tre ting sker på samme tid
(1) glutamat optager sit bindingssted på NMDA receptor
(2) glycin binder til sit site på NMDA receptor
(3) depolarisering opstår, hvilket tillader magnesiumblokering at blive fjernet
Hvilke lægemidler reducerer funktionen af NMDA-receptoren?
Lægemidler som ketamin og phencyclidine (PCP) er en NMDA-antagonist og kan skabe psykotiske symptomer.
- Før at PCP kan binde, skal kanalen først åbne (Mg2+ blokaden skal fjernes, glutamat og glycin skal binde)
ketamin = bruges til depression
PCP= er et anestetika
Hvilke problemer opstår ved NMDA-receptor dysfunktion og hvordan kan dette kobles til dopaminhypotesen? (se figur 12)
Når glutamanerge pyramidaleneuroner fyrre aktionspotentialer og frigiver glutamat til hjerneområder som thalamus, striatum eller andre subcortikale områder er der også lokal frigivelse til GABA interneuroner, hvorved deres NMDA-receptorer vil blive stimuleret, der vil gøre at GABA frigives og bindes til GABA-receptorer på den pyramidale neuron og skabe negativ feedback. Dvs. Når NMDA-receptorerne fungerer optimalt vil feedbackmekanismen fungere optimalt.
Hvis NMDA-receptorerne ikke virker optimalt fx ved at antagonisere dem, vil der være for lidt inhibitorisk feedback, som vil skabe mere glutamat frigivelse. Dvs. glutamat frigivelsen stiger, hvilket vil øge aktiviteten i kortikale glutamat neuroner.
Desuden fører den reducerede aktivitet af GABA-interneuronerne til svækkelse
integration/koordinering af glutamaterg aktivitet, dvs. den såkaldte kortiko-kortikale forbindelse er forstyrret. Med andre ord, GABA neuronerne giver ikke kun negativ feedback men integrerer også information. Dvs. når NMDA-receptorerne ikke virker vil de ikke kunne synkronisere eller integrerer input mellem de forskellige glutamat neuroner.
Dvs. der opstår to problemer ved NMDA-receptor dysfunktion:
1) For meget glutamat
2) Ukoordineret glutamat fyrring
Denne øget mængde glutamat og ukoordineret fyring som følge af NMDA-receptor dysfunktion skaber hyperaktivitet af den mesolimbiske dopamin transmission. Dvs. dopaminhypotesen er en konsekvens af glutamat hypotesen.
Er NMDA-receptorantagonisme en gyldig model for skizofreni?
Lægemidler som PCP (phencyclidin, ”angeldust”) eller høje doser af ketamine kan efterligne et bredt spektre af skizofrenisymptomer. Akutte virkninger er for det meste psykotiske (positive) symptomer og kognitive svækkelser, men efter gentagen hyppig brug fører farmakologisk NMDR-R blokade til negative symptomer såsom nedsat social funktion.
Da NMDA-R-mangel ser ud til at være den vigtigste bidragsyder til skizofreni, er den mest valide farmakologiske model for skizofrenipatologi NMDA-R-antagonisme.
I gnaverundersøgelser bruges PCP typisk som en skizofrenimodel.
Forklar serotoninhypotesen
Fokus på 5-HT2A-receptorer
Evidens for forstyrret serotonerg signalering ved skizofreni:
– Forhøjede niveauer af 5-HT er observeret i striatum og PFC hos patienter med skizofreni.
– NMDA-receptorantagonister øger kortikale 5-HT-niveauer
– Hos gnavere dæmpes adfærdsmæssige virkninger af NMDA-antagonister af 5-HT2A-antagonister
– Atypiske APD’er antagoniserer 5-HT2A-receptorer
– 5-HT2A-agonister (LSD, DOI, psilocybin) kan forværre psykose
Er 5-HT2A-R-agonister såsom LSD en god model for skizofreni?
Klassiske psykedeliske stoffer som LSD er blevet undersøgt som en farmakologisk model for skizofreni.
Stimulering af 5-HT2A-R på glutamaterge pyramidale neuroner i PFC øger aktiviteten af disse neuroner = mere glutamatfrigivelse. Dette har lighed med virkningerne af NMDA-R-antagonister.
En anden lighed er, at NMDA-R-antagonister øger serotoninniveauet i PFC, hvilket fører til mere aktivering af 5-HT2A-receptorer.
Men den “psykedeliske model for skizofreni” har vigtige svagheder:
- psykedeliske stoffer agoniserer 5-HT2A-R på en anden måde sammenlignet med hvordan serotonin agoniserer 5-HT2A-R
- skizofreni er karakteriseret ved dys-forbindelse af hjernenetværk; psykedelika forårsager en forbigående tilstand af hyperforbindelse
- Hallucinationer ved skizofreni er for det meste auditive, mens psykedeliske hallucinationer for det meste er visuelle
- psykose er karakteriseret ved manglende realitetstest, mens realitetstest normalt er intakt under en psykedelisk tilstand
På trods af nogle ligheder mellem den psykedeliske og den psykotiske tilstand er klassiske psykedeliske midler (5-HT2A-R-agonister) ikke en særlig præcis farmakologisk model for skizofreni.
