Basal farmakologi Flashcards
Hvilke neurotransmitter findes i hjernen?
- Dopamin
- Serotonin: stammer fra Tryptofan
- Norepinephrine: stammer fra Tyrosine
- Acetylcholin
- Glutamate: primært eksitatorisk (ikke altid)
- GABA: inhibitorisk
- Histamin
Dopamin, Serotonin og Norepinephrine er alle monoaminer, fordi de stammer fra aminer.
Acetylcholin hjælper med at styre arousal, vågenhed og kognitive funktioner.
Histamin er involveret i immunsystemet men er også en neurotransmitter.
- I hjerne fungerer histamin som en neurotransmitter
- I det perifere kredsløb fungerer histamin som en inflammatorisk mediator
- Giver ofte sedative (beroligende) bivirkninger.
Hvad er formålet med re-uptake transportere?
1) Recycle, så neurotransmitterne kan genbruges
2) Tidsmæssig kontrol over neurotransmissionen
Hvad er forskellen mellem receptorer og transportører?
Transportører:
- Optager neurotransmitterne
- Lægemidler, der direkte ændrer transporteraktivitet, omtales typisk som aktivatorer eller inhibitorer, men udtrykkene forstærkere (enhancer) eller blokkere bruges også.
- NB: Begreberne agonist/antagonist bruges ikke om transportører!
Receptorer:
- En receptor er blot en ‘knap, der kan trykkes på’ af en neurotransmitter Dvs. de optager ikke neurotransmittere
- Lægemidler, der direkte ændrer receptoraktivitet, omtales typisk som agonister eller antagonister. Antagonister omtales undertiden som inhibitorer eller blokkere.
Forklar en klassisk synaptisk neurotransmission (Se figur 1)
I klassisk synaptisk neurotransmission, stimulering af en præsynaptisk neuron (f.eks. ved
neurotransmittere, lys, stoffer, hormoner, nerveimpulser) får elektriske signaler til at blive sendt til dens axonterminal. Disse elektriske signaler omdannes derefter til kemiske signaler og frigives for at stimulere receptorerne af en postsynaptisk neuron ved enten at hæmme eller aktiviere den og dermed igen blive til et elektrisk signal, der enten hæmmes eller øges.
Dvs. kommunikation i et neuron er elektrisk, mens kommunikation mellem neuroner er kemisk.
Hvad er forskellen på volume transmission og synaptisk transmission? (se figur 2)
Synaptisk transmission: Når en neurotransmitter binder til en receptor i synapsen.
- Koncentrationen af neurotransmitter er i nogle perioder høje og andre perioder lave ved de synaptiske receptorer = kræves en moderat affinitet
- Koncentration af neurotransmitter er meget variererende (fasisk) = Fremtræden desensibilisering
Volume transmission: Når en neurotransmitter binder udenfor synapsen til receptorer (ekstrasynaptiske receptorer)
- Koncentrationen af neurotransmitter er lavere ved de ekstrasynaptiske receptorer = kræves en højere affinitet
- Koncentration af neurotransmitter er også mere ”tonisk” (varierer mindre og langsommere) = Kræves mindre desensibilisering
Hvad er et falsk substrat?
Er andre kemiske substanser der kan bindes til receptorerne og transporteres ind i neuronen i stedet for den pågældende neurotransmitter.
Fx vil tilstedeværelsen af MDMA gøre at serotonin transporteren har mere travlt med at transportere MDMA ind i neuronen i stedet for serotonin, hvilket skaber en højere koncentration af serotonin i synapsekløften til at aktivere de synaptiske receptorer mere intenst og i længere tid = serotonin booster.
Hvad er allosterisk binding?
Når det binder sig et andet sted end det endogene substrat (neurotransmitteren).
Fx antidepressiva som reducerer transportøraktiviteten ved at binde sig ikke-kompetitivt til transportøren, dvs. ikke til det samme bindingssted som det endogene substrat (neurotransmitteren).
Hvad kaldes den vesikulære transportør, der transportere monoaminer ind i vesikler inde i neuronet? (se figur 3)
VMAT2 = vesikulær monoamintransportør
Den vesikulære transportør er den samme type, VMAT2, i alle typer hjernemonoaminneuroner (serotonerge, dopaminerge og norephinerge).
Hvilke stoffer hæmmer dopamin (DA) transport og dermed letter DA-transmissionen?
Ikke-konkurrerende (allosterisk) hæmning af DAT og NET:
- Methylphenidat (‘Ritalin’)
- Bupropion (‘Wellbutrin’)
- Kokain
Konkurrencedygtig (orthosterisk) hæmning af DAT og NET:
- Amfetamin
På grund af amfetamins lighed med DA og NE, genkendes det af DAT, NET og VMAT, som om det var DA eller NE.
Amfetamin vil derfor konkurrere med DA og NE om binding til disse transportører.
NET-hæmning:
- Hverken NET eller DAT skelner mellem DA og NE.
Derfor kan NET-hæmmere, f.eks. de selektive NET-hæmmere atomoxetin og reboxetin eller dual-uptake-hæmmer (SNRI’er eller DNRI’er) hæmmer også DA-transport og letter derved DA-transmission.
Hvordan virker neurotransmittere på receptorerne?
Generelt virker neurotransmittere som agonister, dvs. de aktiverer deres respektive receptorer.
Receptorerne kan til gengæld enten være excitatoriske eller inhiberende (eller begge dele).
Med andre ord ‘afgøre’ receptorerne, om neurotransmission er excitatorisk eller hæmmende. Derfor er der strengt taget ikke noget som excitatoriske eller hæmmende neurotransmittere.
(alle GABAs receptorer er hæmmende og derfor kan GABA godt undergå som en hæmmende neurotransmitter).
Hvilke to typer af receptorer findes?
- G-protein-koblede (metabotrope) receptorer (GPCRs)
- Ligand-gatede (ionotrope) receptorer
Hvad er virkningsmekanismen for metabotrope receptorer?
- Skaber en kaskade, der enten vil hæmme eller stimulere cellulær aktivitet.
- Receptoren består af et protein
GPCR’er kaldes også syv-transmembrane (7-TM) receptorer, fordi de passerer gennem cellemembranen syv gange.
Når en GPCR aktiveres af en agonist (f.eks. en neurotransmitter), aktiverer receptoren det associerede G-protein, som enten kan være hæmmende (Gi) eller stimulerende (Gs eller Gq).
GPCR’er, der er koblet til en Gi, omtales som hæmmende, mens receptorer, der er koblet til Gs eller Gq er stimulerende receptorer.
Hvilke eksempler findes på G-protein koblede receptorer?
- Alle dopaminreceptorer (D1 + D5 = eksitatoriske, D2 + D3 + D4 = inhibitoriske)
- Alle noradrenalin-receptorer
- Alle serotoninreceptorer undtagen 5-HT3 receptoren (er en ion-kanal).
- Nogle glutamatreceptorer (mGluR’er)
- Nogle GABA-receptorer: GABA-B receptorer
- Nogle acetylcholin-receptorer: Muskarine acetylcholin receptorer (mAChRs)
Forklar signaltransduktionskaskaderne for G-proteinkoblede receptorer (se figur 5).
NE-receptorer er eksempler på G-proteinkoblede receptorer, som enten kan være hæmmende (α2-adrenoceptorer) eller stimulerende (α1- eller β-adrenoceptorer).
Hvis noradrenaling binder til a2-receptor vil det koble Gi (inhibitoriske G-protein aktivitet), som vil hæmme enzymet adenylyl cyclase -> vi får mindre cAMP produktion -> leder til mindre cellulær aktivitet.
Hvis noradrenaling binder til B1-receptor vil det koble til Gs (eksitatorisk G-protein aktivitet), som vil aktivere enzymet adenylyl cyclase -> vi får mere cAMP produktion -> leder til mere cellulær aktivitet.
Hvis noradrenaling binder til a1-receptor vil det koble til Gq, som vil aktivere enzymet phospholipase C, som vil kløve PIP2 til IP3 og DAG. IP3 binder til IP3 receptorer på endoplasmatisk reticulum, hvilket skaber øget intracellulær [Ca2+] i cytoplasma, der vil aktivere en masse cellulære events som vil øge den cellulære aktivitet.
Hvad er virkningsmekanismen for ionotrope receptorer?
- Disse bliver kemisk påvirket af en agonist.
- Receptoren består af flere proteiner der former et kompleks, hvor der er en ionkanal i midten.
Ionotrope receptorer, der leder Cl-(fx GABA-A-receptorer), er hæmmende.
Ionotrope receptorer, der leder Na+ eller Ca2+ (fx nAChRs eller NMDA-Rs receptorer), er excitatoriske.
Hvilke eksempler findes på ligand-gatede receptorer?
- 5-HT3-receptorer (excitatoriske).
- Nogle glutamatreceptorer, de såkaldte ionotrope glutamatreceptorer (iGluR’er), f.eks. NMDA- eller AMPA-receptorer (excitatoriske).
- Nogle GABA-receptorer: GABA-A-receptorer (hæmmende)
- Nogle acetylcholin-receptorer: Nikotiniske acetylcholinreceptorer (nAChRs) (excitatoriske).
Forklar definitionen på en fuld agonist, partial agonsit, antagonist og invers agonist (se figur 6)
(Andelen af receptorer, der har en ligand bundet, afhænger af ligandkoncentrationen)
Fuld agonist: Når alle receptorer er optaget og hvis stoffet er en fuld agonist, vil hver individuel receptor være fuldt aktiveret.
Partial agonist: Når alle receptorer er optaget og hvis stoffet er en partial agonist, vil hver individuel receptor kun være delvist aktiveret.
Antagonist: Binder til en receptor og gør intet ved receptor. De lader den være som om der ikke var noget omkring den. Kompetitive antagonister forhindrer en agonist at binde derfor kaldes den også en blokker.
Inverse agonist: En omvendt agonist er en forbindelse, der binder til og forhindrer konstitutiv receptoraktivitet i fravær af en agonist.
I farmakologi er en omvendt agonist et lægemiddel, der binder til den samme receptor som en agonist, men inducerer et farmakologisk respons modsat agonistens.
Hvad er forskellen på positive allosteriske modulatorer (PAM) og en negativ allosteriske modulatorer (NAM) (se figur 6)
Positive allosteriske modulatorer (PAM’er) øger effektiviteten og/eller styrken af agonisten (skal være en agonist tilstede)
- Blå graf: Positive allosteriske modulatorer (PAM’er) der øger efficacy (y-aksen)
- Grøn graf: Positive allosteriske modulatorer (PAM’er) vil forskyde grafen mod venstre / venstreforskydning (øgning i potensen på x-aksen).
Negative allosteriske modulatorer (NAM’er) nedsætter agonistens effektivitet og/eller styrke
- Rød graf : Negativ allosteriske modulatorer (NAM’er) der mindsker efficacy (y-aksen)
- Orange graf: Negativ allosteriske modulatorer (NAM’er) vil forskyde grafen mod højre/ højreforskydning (nedsætter potensen på x-aksen).
Hvad betyder potens?
Høj potens: Er når der kræves en lav koncentration til at få alle receptorer aktiveret. Fx grundet den har en høj affinitet.
Lav potens: Er når der kræves en høj koncentration til at få alle receptorer aktiveret.
Potens ses på x-aksen.
Hvad betyder efficacy?
Fortæller hvor meget respons man får (y-aksen).
En fuld agonist = høj efficacy, da den aktivere hver receptorer til den maksimale kapacitet.
Hvad er forskellen på nonkompetitive inhibitorer og kompetitive inhibitorer?
Nonkompetitive inhibitorer: stopper transporteren (trækker stikket ud) fx SSRI
Kompetitiv inhibitor: Stopper ikke transporteren, fx MDMA der pumpes ind i stedet for serotonin.
Hvad er en autoreceptor?
Er en speciel form for volume transmission hvor neuronerne taler til dem selv. Dermed er der ikke nogen synaptisk kontakt.
Autoreceptorer er i stand til at detektere neuronets egne neurotransmitter signaler (ligesom vi selv kan høre vores egen stemme). Dette er så neuronen selv kan inhibere/regulere dem selv.
Kan en partiel agonist både øge og mindske neurotransmissionen?
Ja, det afhænger af hvad den sammenlignes med.
Dvs. partielle agonister er stabilisatorer. Hvis der er for meget dopamin fx forsaget af en agonist vil en partial agonist mindske mængden af dopamin, mens hvis der er for lidt dopamin/ingen dopamin fx forsaget af en antagonist vil en partial agonist øge mængden af dopamin.
Hvad er en heteroreceptor
Det er en postsynaptisk receptor.
En heteroreceptor er en receptor placeret i cellemembranen af en neuron, der regulerer syntesen og/eller frigivelsen af andre mediatorer end dens egen ligand.
Heteroreceptorer reagerer på neurotransmittere, neuromodulatorer eller neurohormoner frigivet fra tilstødende neuroner eller celler; de er modsat autoreceptorer, som kun er følsomme over for neurotransmittere eller hormoner frigivet af cellen selv.
