ADHD

Question 1

Kortikal arousal bestemmes delvist af niveauerne af katekolaminerne dopamin (DA) og noradrenalin (NE). Nogle symptomer på ADHD menes at involvere dysfunktionel præfrontal kortikal DA- og NE-transmission (enten hypo- eller hyper-arousal) og ineffektiv ‘tuning’ af kortikale glutamatneuroner, hvilket fører til reduceret ‘signal-til-støj-forhold’ og ineffektiv informationsbehandling.

Hypo-arousal:
Underaktivering af hvilken(e) receptorundertype(r) forårsager lavt ‘signal’, det vil sige en nedsat evne til at fokusere på relevant information/signaler/stimuli?

Answer 1

α2 adrenoceptorer.

Question 2

Hvad er ubehandlet ADHD karakteriseret ved?

Answer 2

Ubehandlet ADHD menes at være karakteriseret ved for lav tonic (baseline) og for høj fasisk aktivitet i den mesolimbiske dopaminvej og mesocortikale dopaminvej. Dvs. der er en ustabil dopamin transmission.

Question 3

Hvad er kernesymptomerne af ADHD? (se figur 76)

Answer 3

• Koncentrationsbesvær eller eksekutiv dysfunktion (opmærksomhed dysregulering)
• Problemer med selektiv opmærksomhed (vide hvad der er relevant og hvad der ikke er relevant) (selektiv opmærksomhed involvere dorsal ACC) - kan testes ved en stroop test
• Problemer med vedvarende opmærksom og problemopløsning (Vedvarende opmærksom er afhængig af nok aktivitet i DLPFC)
  *Både ACC og DLPFC bidrager til både selektiv opmærksomhed og vedvarende opmærksom. Det er blot sat sådan op for at simplificere det.
• Impulsitivitet (lave beslutninger ud fra for lidt data -> laver for hurtige beslutninger uden evaluering af de potentielle konsekvenser): Hjerneområde der benyttes til at tage beslutninger, er orbital frontal cortex. Dvs dysregulering af orbital frontal cortex leder til dysregulerende beslutninger inklusiv impulsiv handlinger.
• Hyperaktive symptomer (korrelation til hyperaktivitet i prefrontal motor cortex ved ADHD. Dette er højest sandsynlig ikke den sande forklaring)

Det mest invaliderende symptom er koncentrationsbesvær.

Question 4

Hvordan udvikler de centrale ADHD-symptomer gennem hele livet? (se figur 77)

Answer 4

Hyperaktivitet er typisk høj i barndommen og teenage årende, hvorefter den vil falde. Ikke særlig dominerende i voksenalderen (mange vokser fra hyperaktiviteten ved ADHD).

Impulsivitet er også faldende med årene, men i mindre grad end hyperaktiviteten (nogle vokser fra impulsiviteten ved ADHD).

Koncentrationsbesvær er mere vedvarende gennem alle årene (den mest belastende symptom).

Question 5

Hvordan er hjerneudviklingen ved ADHD?

Answer 5

Der er en forsinket hjerneudvikling ved ADHD (omring 2-5 år) – hjernen modnes langsommere.
- Nogle vil ikke udvikle sig til det fulde niveau af hjernemodning sammenlignet med en neuro typisk hjernemodning. Ikke alle vokser ud af ADHD (4-6% af børn har ADHD, mens kun 2,5-4% af voksne har ADHD)
- Man er mere fanget i ”teenage hjernen”

Hjernens udviklingsforløb er sådan, at den sensorimotoriske cortex og limbiske hjerneregioner udvikles først, og den præfrontale cortex udvikles senere. I
ADHD, det samme mønster observeres; dog er kortikal udvikling forsinket, især i den præfrontale cortex.
*I ADHD er kortikal modning ofte forsinket, særligt i den præfrontale cortex, som er ansvarlig for eksekutive funktioner som impulskontrol og opmærksomhed.

Question 6

Hvad er Dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) vigtig for? (se figur 78)

Answer 6

Eksekutive funktioner som fx arbejdshukommelse, abstrakt tænkning, fokuseret og selektiv opmærksomhed, vedvarende opmærksomhed, planlægning prioritering, problem løsning, kognitiv fleksibilitet og inhibitorisk kontrol (top-down kontrol af upassende adfærd og impulsiv tendens).

(Hvis man har mangel af inhibitorisk kontrol vil ens egen emotionelle reaktion er vigtigere end de andres)

Question 7

Hvilket neurotransmitter system levere input til cortex? (se figur 79)

Answer 7

Dopamin

Den mesolimbiske DA-vej:
belønning, motivation, hedonisk tone, psykose.
*Projicerer fra VTA til nucleaus accumbens

Den mesokortikale DA-vej:
eksekutiv funktion, respons
hæmning, følelsesregulering.
*Projicerer fra VTA til prefrontal cortex

Den nigrostriatale DA-vej:
motorisk funktion, vane
respons.
*Fra substantia nigra til striatum

Question 8

Hvad er norepinephrine systemet vigitg for?

Answer 8

Norepinephrine (Noradrenalin) er vigtig for koncentrationen, vågenhed, læring/hukommelse, vagtsomhed, men hvis der er for meget kan man udvikle angst (skal være i et niveau hvor der hverken er for meget eller for lidt)

Question 9

Hvad er den systemiske rolle af norepinephrine (noradrenalin) receptorer?

Answer 9

Da a1 og B1 er stimulerende receptorer, vil de øge blodtrykket, mens a2 er hæmmende og
sænker blodtrykket.

B1 er talrige i hjertet og a1 er talrige i glatte muskelceller.

a2’s er ikke kun heteroreceptorer men også autoreceptorer. Deres autoreceptorer rolle i periferien skaber mindre noradrenalin frigivelse, så blodtrykke falder.

Question 10

Hvilke norepinephrine receptorer findes og hvilke er mest sensitive?

Answer 10

a1: Stimulerende
* Spiller en rolle i arousal/vågenhed og vagtsomhed
* Spiller en rolle i fleksibel opmærksomhed

B1: Stimulerende
* Spiller en rolle i arousal/vågenhed, vagtsomhed og emotionel læring

a2: Inhiberende
* Spiller en rolle i fokuseret opmærksomhed
* Kan skabe søvnighed

a2 er den mest sensitive (noradrenalin har den mest potente virkning ved a2 receptorer).
Noradrenalin er mindre potent til a1 og mindst potent ved B1.

Question 11

Hvilke to stadier kan NE og DA neuroner befinde sig i? (se figur 80)

Answer 11

Deres aktivitet korrelere med niveuet af vågenhed/arousal.
* Når man er døsig viser de en lav frekvens af tonisk fyrring
* Jo mere vågen man er, jo højere tonisk frekvens

Tonisk fyrring: relativt stabil fyrrings frekvens (omkring 10 spikse per sek. dvs 10 Hz).
* Høj tonisk fyring under stressfulde/spændende livsbegivenheder

Fasisk fyrring: Høj fyrrings frekvens. Mere frigivelse af dopamin hvis det er en dopaminerg neuron der fyrrer eller NE hvis det er en norephinephrin neuron der fyrrer. Denne øget frigivelse vil komme i perioder.

Question 12

Hvordan ved prefrontal cortex hvad der er relevant og hvad der er irrelevant?

Answer 12

DA og NE fintuner aktiviteten af glutamatnerge neuroner i cortex så de kan kende forskellen mellem signal og støj.

DA og NE finjusterer signal-til-støj-forholdet i præfrontal cortex
- NE øger følsomheden over for relevante signaler
- DA reducerer følsomheden over for irrelevante signaler (støj)

Question 13

Hvad er en stoop test?

Answer 13

En test af selektiv opmærksomhed i en situation, hvor flere modstridende (relevant vs. distraherende) signaler præsenteres.
* Indebærer anterior cingulate cortex (ACC) og dorsal lateral prefrontal cortex (DLPC)-aktivering.
*Et eksempel på signal og støj
* Læse ordene er “støj”/ distraherende
* Farven af ordet er signalet/det relevante

Question 14

Hvordan er informationsprocesseringen ved ADHD?

Answer 14

Der er en inabilitet til at aktivere ACC under opgaver som fx stoop test.

ADHD individer aktiverer ikke ACC under stoop test, mens kontrol individer aktiverer ACC.
*patienter med ADHD viser længere reaktionstider end
patienter uden ADHD.

Bemærk, at andre hjerneområder er aktiveret hos ADHD patienterne. Dette er muligvis for at kompensere (ventrolateral PFC hjælper med stimulusvalg) eller
på grund af frustration over vanskeligheden af opgaven (insulære cortex).

Question 15

Hvordan kan DA fjerne støj og NE bevare information? (se figur 81)

Answer 15

Den dendrittiske rygsøjle modtager information fra thalamus. a2A receptorer og D1 receptorer er lokaliseret på denne dendritiske rygsøjle, hvor de er knyttet til cAMP. Her vil cAMP knytte receptoreren til kalium kanaler. Hvis kalium kanalerne er åbne vil cellen hyperpolarisere og det indkommende signal siver ud, mens hvis kalium kanalen er lukket vil det indkommende signal overleve.

D1: Gs-koblet – mere cAMP: eksitatoriske
- Irrelevant information: mere cAMP – hyperpolarisere cellen – fjerner støjen (mindre sensitiv overfor støj)
*D1 receptorer er knyttet til cAMP
signalsystem via det stimulerende G-protein (Gs)

a2A: Gi-koblet – mindre cAMP: Inhibitoriske
- Vil ikke opnå kalium kanaler (vil ikke hyperpolarisere cellerne, men i stedet bevares depolarisering)
- Mindre cAMP vil gøre at depolariseringen bevares, hvorved informationen bevares.
*Alfa-2A-receptorer er knyttet til
molekylet cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP)
via det inhiberende G-protein (Gi)

I begge tilfælde cAMP-molekylet binder receptorerne til den hyperpolarisationsaktiverede cykliske nukleotid-gatede (HCN) kationkanaler. Ved en åben kanal, vil signalet sive ud og er derfor
tabt. Men når disse kanaler er lukkede, vil signalet overleve og kan dirigeres ned af neuronet for at styrke netværksforbindelsen af
lignende neuroner og føre til et passende signal og svar.

Når NE, eller en noradrenerg agonist, binder til en α2A
receptor, hæmmer det aktiverede Gi-forbundne system cAMP,
derved lukker HCN-kanalen, som fohindre tab af det indkommende signal. Dvs i den præfrontale cortex, stimulering af α2A receptorer styrker et indkommende signal.

Når DA, eller en DA-agonist, binder til en D1-receptor, den aktiverede Gs-linked system vil føre til aktivering af cAMP, som derved fører til åbning af HCN-kanaler.
Dvs i den præfrontale cortex, stimulering af D1 receptorer resultere i svækkelse af et signal.

Hvis systemerne er korrekt “tunet”, D1-receptorstimulering
kan reducere støjen og α2A-receptorstimulering kan
øge signalet for at opnå en optimal præfrontal cortex
funktion til at bevare opmærksomhed, fokusere på en specifik opgave, og til at have tilstrækkelig kontrol med følelser og impulser.

Question 16

Hvilke neurotransmitter er ustabil ved ADHD?

Answer 16

Ustabil dopamin og NE i cortex er forbundet med ADHD.
(både for lave og for høje mængder af NE og DA ved ADHD)

Dvs. der sker en flipflopping mellem hypo- og hyperarousal.

Overdreven og mangelfuld aktivering af NE og DA i det præfrontale cortex kan føre til ADHD, nemlig ved at øge støjen og mindske signalet.

Question 17

Forklar hvordan signal/støj ratioen fintunes (se figur 82)

Answer 17

• Vi er et sted i cortex
• A2 receptorer skaber signal
• D1 inhiberer støj
• Hvis der er for meget D1 aktivering, mister man selektiviteten for irrelevant støj (kommer til at fjerne information der er vigtig)
• Hvis der er for meget NE vil der skabe en aktivering af B1 og a1, og dermed vil der ske en inhibering af signalet (modsat af hvad a2 normalt gør)
  o NE har højest affinitet for a2, men ved højere mængde vil a1 og B1 også aktiveres (de bindre sensitive receptorer).

Opsumering:
- For lav DA og NE vil skabe utilstrækkelig a2A og D1 aktivitet.
- Høj NE → overdreven α1
og β1-receptoraktivering
→ inhibering af signal
- Høj DA → for høj D1
receptoraktivering →
hæmning af både signal
og støj.

Question 18

Hvorfor ses en ustabil arousal ved ADHD? (se figur 83)

Answer 18

Ved baseline dopamin (stabil tonisk fyrring af dopamin) vil der være en konstant aktivering af autoreceptorer til en vis grad, som vil inhiberer yderligere frigivelse af dopamin, hvorved mængden af dopamin ikke stikker i vejret, men blot øges på en kontrolleret måde.

En hypotese ved ADHD siger at der ses et lavt baseline niveau af dopamin. Dermed vil den toniske frigivelse af dopamin ikke være høj nok. Dvs. der er ikke nok D1 heteroreceptor stimulering samt autoreceptor stimulering. Dermed er der ikke en særlig effektiv kontrol af frigivelse (en lavere kapacitet til at regulere). Dette vil skabe for meget frigivelse, fordi den inhibitoriske kontrol mangler.

Dette kan ændres ved at inhiberer dopamin transportere, hvorved man vil øge det toniske niveau og mindske det fasiske niveau.

(Samme princip med NE)

Baseline: under tonisk affyring frigives en lille mængde DA kontinuerligt af den præsynaptiske terminal (A). Denne DA virker på de D2/D3 præsynaptiske receptorer, som giver en feedback-inhibering for at begrænse frigivelsen af ​​DA (B).
* Efter fasisk affyring (et tog af højfrekvente aktionspotentialer) (C), frigives en større mængde vesikulær DA i synapsen; dette udgør den fasiske pool (D), der virker på de postsynaptiske receptorer.
* Mængden af ​​DA frigivet under fasisk affyring er afhængig af feedback-inhiberingen tilvejebragt af D2/D3-receptorstimuleringen af ​​den toniske Da-frigivelse.
* Reduceret tonisk aktivitet giver mulighed for en større end normalt fasisk frigivelse af DA.
* Blokering af DAT/NET forbedrer tonic-puljen og dæmper dermed den større end normalt fasisk frigivelse forårsaget af aktionspotentialet, som kan være det underliggende problem ved ADHD.

Question 19

Hvilke andre psykiatriske diagnoser ses i forlængelse af ADHD (hvilke lidelser er mere normale når man har ADHD)?

Answer 19

• Depression (stress)
• Autisme
• Angst (stress)
• Dyslexia
• Spiseforstyrrelser
• Substanse use disorder (afhæninghed)
• PTSD
• Søvnforstyrrelser (1 time cirkadisk rytme forsinkelse ved ADHD)
• OCD
• Bipolar
• Skizofreni

En måde at kompensere for den manglende kontrol (kaos i hovedet) ved ADHD er gennem OCD og spiseforstyrrelse.

Question 20

Hvilke kognitive symptomer ses ved ADHD?

Answer 20

Vanskeligheder med
* Problemløsning
* Abstrakt tænkning
* Vedvarende opmærksomhed
* Arbejdshukommelse
* Anslå tid
* Planlægning og sekventering
*Informationsbehandlingshastighed (reduceret)
* Lavere og mere variabel responshastighed i kognitive opgaver (dvs. mindre konsistent præstation)

Question 21

Hvordan overlapper ADHD og angst/depression?

Answer 21

Den traditionelle blik:
ADHD = en kognitiv lidelse
Angst/depression = affektive lidelser

I realiteten er både ADHD og angst/depression en kognitiv og affektiv lidelse.

At have problemer med at regulere følelser er også en del af
ADHD.
Der er også en masse kognitive dysfunktion ved angst og depression.

Question 22

Hvordan er den cirkadiske rytme hos personer med ADHD?

Answer 22

Deres cirkadiske rytme er en time forsinket, grundet at dim-light melatonin onset (DLMO) er forsinket ved ADHD.
Dermed går patienter med ADHD ofte senere i seng, som gør at de for for lidt søvn. Dette øger ADHD symptomerne med at have koncentrationsbesvær, problemer med at regulere følelser, motivations problemer mm.

Dim-light melatonin onset (DLMO): Er når den endrogene melatonin produktion stiger om aftenen og når sin højeste tærskel for dens trætheds-inducerende effekt 2-3 timer før sengetid.

Question 23

Hvornår ses hypofrontalitet i cortex?

Answer 23

Både ved ADHD, depression, skizofreni, afhængighed og autisme.

Denne hypofrontalitet skaber eksekutiv dysfunktion.

Question 24

Hvad er Default Mode Network og Task Positive Network

Answer 24

Default mode network
(= opgave-negativt netværk)
- Aktiv under passiv hvile og sindvandring (dagdrømme)

Task positive network
(=kognitiv kontrolnetværk
=centralt ledernetværk)
- Aktiv under opgaver

Disse netværk er normalt anti-korreleret. Dvs. Når det ene er aktivt er det andet passivt =de taler med hinanden. Denne anti-korreleret sammenhæng kræver nok dopamin i det limbiske system.

Question 25

Hvordan er Default Mode Network og Task Positive Network ved ADHD?

Answer 25

I ADHD er de to netværk ikke anti-korreleret. Det ser ud til at når det ene netværk er aktivt, vil det andet netværk være mere aktivt. Dvs. de er begge aktive på samme tid. Dette skaber problemer, fordi under opgaver vil man blive forstyrret af at hjernen vil fjerne fokus fra opgaven til andre ting der ikke er relevant for opgaven (gør at man har svært ved at forblive fokuseret). * Dette får DMN til tilfældigt afbryde TPN'en under opmærksomhedsopgaver

Question 26

Hvad har man brug for hvis man gerne vil bevare koncentrationen?

Answer 26

Man skal være motiveret (og dermed have nok dopamin drive) for at kunne bevare koncentrationen. Dette er et problem ved ADHD hvor dopamin er ustabil. Lav hedonisk tone og (lav mesolimbisk dopamin transmission) lav prefrontal arousal (lav NE transmission) giver anledning til lav motivations arousal. I denne tilstand er TPN'en ikke i stand til ordentligt at undertrykke DMN-aktivitet under opgaveforpligtelse, hvilket kræver vedvarende fokusopmærksomhed. Som følge heraf opstår dagdrømme eller andre irrelevante tanker gentagne gange.

Question 27

Hvordan er motivationen hos en behandlet og ubehandlet ADHD patient?

Answer 27

Umedicineret ADHD: - mange ideer - lavmotivation til at fuldføre opgaver Medicineret ADHD: - færre ideer -øget motivation til at udføre opgaver

Question 28

Hvad er delay discounting?

Answer 28

Hvis vi modtager en belønning føler vi at den har en højere værdi hvis vi får den med det sammen sammenlignet med en forsinkelse. Et forfald af den subjektive oplevelse af belønningsværdi hvis belønningsleveringen er forsinket. Vi har alle delay discounting. Ved ADHD har man en meget mere udtalt delay discounting sammenlignet med andre ( oplevelsen af belønning falder meget hurtigere).

Question 29

Hvad er rollen af mesolimbisk dopamin?

Answer 29

Dopamins rolle er at intensificerer vores emotionelle oplevelser (positivite som negative), men skaber dem ikke (skaber ikke nydelse og belønning) * Dopamin øges hvis man oplever en overraskelse (både god eller dårlig) * Den øget dopamin gør at man er motiveret til enten at gøre det igen eller at undgå oplevelsen hvis den var dårlig. Bemærk: Mens dopamin spiller en fremtrædende rolle i ovenstående, er mesolimbisk dopamin alene ikke tilstrækkeligt.

Question 30

Hvor kommer hyperaktiviteten fra ved ADHD?

Answer 30

- Det mesolimbiske dopamin er lav, så der er brug for mere der sker (ting er ikke intense nok, så der er behov for mere stimulering) Hyperaktivitet ved ADHD menes at skyldes et dopaminunderskud i striatum, hvilket fører til lav hedonisk tonus og rastløshed

Question 31

Hvorfor kan der opstå motivations problemer ved ADHD?

Answer 31

Der er mangel på mesolimbisk og mesokortikal dopaminaktivitet ved ADHD At skifte aktivitet er en form for selvmedicinering. Hver gang man skifter aktivitet booster man dopamin. Lav limbisk DA-tone → anhedoni → forsinkelse aversion → lav frustrationstærskel → vrede brister → beklagelse/skyld/skam Lav limbisk DA-tone → anhedoni → tendens til at engagere sig i flere aktiviteter for at stimulere belønningskredsløb → stress → følelsesmæssig dysregulering

Question 32

Hvad er Dopamine transfer deficit (DTD) teorien om ADHD

Answer 32

Dopamin transfer: signaler, der forudsiger belønning, forårsager normalt betinget anticiperende (antaget på forhånd) dopaminfrigivelse i striatum. Denne overførsel menes at være mangelfuld ved ADHD. Utilstrækkelig DA-respons som tegn på den forudsigende belønning forårsager følelsesmæssig nød og intolerance for forsinket tilfredsstillelse. * Ventetiden kan føles frustrende grundet den manglende dopamin øgning inden belønningen. *Impulsivitet kan forklares af emotionel dysregulering. Dvs. inhabiliteten til at kontrollere frustrationen som kommer af at vente på noget fører til impulsivitet.

Question 33

Hvordan er amygdala aktiviteten ved ubehandlet ADHD?

Answer 33

Amygdala er hyperaktiv ved ADHD. Behandling som metylphenidate mindsker denne aktivitet (forbedre emotionel kontrol)

Question 34

Hvad står ADHD for? Og hvorfor er navnet misvisende?

Answer 34

Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Ved ADHD er der ikke nogen attention mangel når motiviationen er der. Istedet er der en motivation dysregulering.

Question 35

Hvordan virker ADHD medicin?

Answer 35

Det normaliserer mesolimbisk DA og NE transmission og reducerer amygdala aktivering. Stimulanter: Methylphenidat og dexamfetamin hæmmer både NET og DAT (Dvs. hæmmer genoptagelsen af DA og NE som øger den synaptiske tilgænglighed af NE og DA). Methylphenidat gør det på en non-kompetitiv måde, hvor dexamfetamin er et "falsk substrat", så det er en kompetitiv reuptake inhibitor (binder samme sted, som monoaminerne binder til transportørerne) og en frigivelses agent for NE og DA. Ikke-stimulanter: atomoxetin: selektivt hæmmer NET/norepinephrine reuptake inhibitor (NRI) (øger NE niveauer ekstracellulært -> skaber mere a2 receptor aktivitet) *Blokering af NET i den præfrontale cortex øger både DA og NE i den præfrontale cortex, og det er grunden til, at NET-hæmmere menes at virke ved ADHD. Men da der er få NE-neuroner og NET'er i nucleus accumbens, inhibering af NET fører ikke til en stigning i enten NE eller DA der og er hvorfor NET hæmmere menes ikke at have forstærkning, misbrug eller afhængighedspotentiale. guanfacin: er en α2-receptor agonist. Postsynaptisk α2 receptor fremmer opmærksomhed, mens α2 autoreceptorer reducerer NE udgivelse. - intefererer ikke med transportere men ved receptorer. - Grundet a2 autoreceptorer mindskes mængden af NE, som skaber modsatte bivirkninger i forhold til stimulanter.

Question 36

Hvad er de fælles neurobiologiske ændringer i depression, angst og ADHD?

Answer 36

Reduceret DLPFC-funktion: nedsat eksekutivfunktion. * ADHD: manglende evne til top-down kontrol impulsivitet og hyperaktivt reduceret mesokortikal DA-transmission * Depression: manglende evne til at frigøre sig fra negativitet (manglende kognitiv fleksibilitet) reduceret mesokortikal DA-transmission * Angst: manglende evne til at korrigere et oppustet estimat af sandsynligheden for og konsekvenserne af uønskede hændelser Mangelfuld mesolimbisk DA transmission: anhedoni * ADHD: manglende evne til at tilskrive de fremtrædende træk til belønningsforudsigende signaler -> manglende evne til at tolerere forsinket tilfredsstillelse. * Depression: anhedoni, manglende evne til at mærke behagelige begivenheder -> manglende interesse og drivkraft til at forfølge fornøjelse Øget amygdala-reaktivitet: følelsesmæssig dysregulering * ADHD: følelsesmæssig labilitet, frustration/angst under forsinket tilfredsstillelse. * Depression: grublende tanker, irritabilitet, default-mode network hyperaktivitet. * Angst: panik, overdreven bekymring, default-mode network hyperaktivitet.

Question 37

Hvad er særligt ved monoamine transportere?

Answer 37

DA transporteres også ind i NE neuroner via NET og NE transporteres også ind i DA neuroner via DAT Dvs. inhibering af DAT eller NET vil øge både NE og DA transmissionen dog i forskellige hjerneområder. Inhibering af NET vil øge NE og DA transmissionen i prefrontal cortex (NET ekspressionen er høj) Inhibering af DAT vil øge NE og DA transmissionen i Nucleus accumbens og striatum. (DAT ekspressionen er høj).

Question 38

Hvad er særligt ved lysin-koblet d-amfetamin?

Answer 38

Lysin inaktiverer amfetamin, men spaltes af til at frigive d-amph. Dette medfører forsinket Tmax : 3-4 timer. Lysin-koblet d-amfetamin (lis-dexamfetamin) forsinker og forlænger frigivelsen.

Question 39

Hvordan påvirker ADHD medicin hjertet?

Answer 39

Psykostimulanter (methylphenidat og dexamfetamin) og atomoxetin øger blodtrykket: - At hæmme NET vil øge NE både i hjernen men også i periferien, hvor det kan føre til øget blodtryk og hjerterytme. - Mere NE i hjertet skaber mere B1 receptor aktivitet og dermed en hurtigere hjerterytme. - Kan øge blodtrykket og pulsen, da noradrenalin stimulerer det sympatiske nervesystem. guanfacin (Intuniv®) sænker blodtrykket: - Virker som en α2A-adrenerg receptoragonist og reducerer sympatisk aktivitet og dermed sænkes blodtrykket - Skal langsomt øges i styrke og langsomt nedtrappes, grundet at der er udviklet en vis tolerance over for guanfacins hypotensive virkning. Psykostimulanter er mere fleksible i forhold til dosering end ikke-stimulanter.

Question 40

Hvordan virker modafinil?

Answer 40

Virker primært ved DAT inhibering og til en hvis grad ved NET inhibering.

Question 41

Fremtidig ADHD medicin

Answer 41

Centanafadine, en mulig fremtidig ADHD-medicin (i øjeblikket i fase III forsøg) Dens dominerende effekt er NET hæmning. Har en lavere efficacy på DAT og SERT hæmning. SERT hæmningen er med til at rette fokus på stress og angst forbundet med ADHD. Med andre ord, bekæmpe den emotionelle dysregulering.

Question 42

Hvilke bivirkninger ses ved ADHD medicin?

Answer 42

Bivirkninger af ADHD-medicin omfatter * Nogle patienter oplever søvnproblemer på grund af overdreven arousal på grund af øget NE og DA. Andre patienter oplever en forbedret søvn, muligvis fordi behandlingen normaliserer dysreguleret cirkadisk rytme. * Nedsat appetit og vægttab, muligvis på grund af øget DA. * Kvalme og mundtørhed (forbigående og mest de ikke-stimulerende stoffer atomoxetin og guanfacin) * Hypertension på grund af NET-hæmning af NRI-atomoxetin og NET/DAT-hæmmere methylphenidat og amfetamin eller hypotension af α2A-adrenoceptor agonisten guanfacin og den mindre subtype-selektive α2-agonist clonidin, på grund af autoreceptor-medieret undertrykkelse af NE-frigivelse). * Nervøsitet, muligvis på grund af forhøjet NE-transmission. Nogle udvikler tolerance over for dette. * Nogle patienter oplever rebound-effekter såsom humørsvingninger og lav energi, når medicineffekt aftager om eftermiddagen/aftenen. - Søvnighed er en bivirkning ved guanfacin, mens stimulanter øger arousal (vågenhed) - God ide at kombinere Guanfacin med stimulanter for at udligne hinandens bivirkninger (de kar forskellige farmakologi)

Question 43

Hvad er forskellen mellem dosering af stimulanter og ikke-stimulanter

Answer 43

Psykostimulanter er mere fleksible i forhold til dosering end ikke-stimulanter. - Stimulanter behøves ikke at indtage samme dosering hver dag (kan selv justere det alt efter ens aktivitet) - Atomoxetine øger doseringen stille og roligt for at undgå bivirkninger - Guanfacin øger doseringen stille og roligt for at undgå bivirkninger + nedtrapning (grundet Guanfacins nedregulering af autoreceptorer vil blodtrykket stige markant ved at stoppe medicinen fra den ene dag til den anden)

Question 44

Hvilken hjerneområde og neurotransmittere er vigtige for den vedvarende opmærksomhed?

Answer 44

Sustaind attention kan ikke kun gives kredit til cortex, men det kræver også en tilstrækkelig mængde dopamin til at være motiveret i at bevare opmærksomheden.

Question 45

Er der en risiko for at udvikle psykose ved at tage ADHD medicin?

Answer 45

Personer med ADHD har lav risiko for at udvikle psykose. ADHD-medicin styrker mesolimbisk dopamin (dette vil man mene trigger psykose) - Undersøgelser tyder på at ADHD-medicin reducerer psykose (ved brug af stimulanter stabiliseres mesolimbisk og mesokortikal dopamin. At have en mere stabil dopamin transmission forebygger en ustabil dopamin transmission som kan lede til psykose)

Question 46

Virker ADHD-medicin hos raske personer? (se figur 95)

Answer 46

Stimulerende ADHD-medicin (methylphenidat, d-amfetamin og modafinil) forbedrede generelt ydeevnen (performance) hos raske mennesker (øger vedvarende opmærksom). De baseline-afhængige effekter viste, at behandlingen havde stærk effekt hos dårligt præsterende, moderat effekt hos middelpræsterende og ingen effekt hos personer med høj perfomence. - Intensiteten af effekten kommer an på hvor på spektret individet befinder sig (Resultaterne understøtter Yerkes-Dodsons omvendte U-formede arousal-performance-forhold)

Question 47

Hvad er den farmakologiske effekt (profil) af stimulerende medicin (også kaldet psykostimulerende midler)?

Answer 47

Stimulerende medicin, såsom methylphenidate and dexamfetamine, virker primært ved at øge tilgængeligheden af dopamin (DA) og noradrenalin (NE) i synapsespalterne ved at hæmme deres genoptagelse (hæmme NET og DAT). Amfetamin er et falsk substrat og har tre virkninger der øger tilgængeligheden af dopamin (DA) og noradrenalin (NE) i synapsespalterne. 1) Konkurrerer om genoptagelsen (amfetamin hæmmer DA og NE-genoptagelsen) 2) Faciliterer frigivelse af DA og NE, ved at amfetamin genkendes af monoaminbindingsstedet på VMAT2 og pakkes derved i vesikler i stedet for DA, hvilket efterlader DA i cytosolen. Tilstedeværelsen af amfetamin i vesiklerne får DA til at blive frigivet fra vesiklerne, hvilket resulterer i en opbygning af DA i cytosolen. Den høje koncentration af DA i cytosolen får DA til at lække ud i den synaptiske kløft. 3) Transportere Da og NE i den modsatte retning dvs. ud i synapsespalten. Amfetamin ændrer også DAT-funktionen (muligvis på grund af fosforylering), hvilket gør at den transportere DA i den modsatte retning. Dette forbedrer opmærksomhed, impulskontrol og arbejdshukommelse. (Disse farmakologiske virkninger af højdosis amfetamin er ikke forbundet med terapeutisk handling ved ADHD men til forstærkning, belønning og eufori ved amfetaminmisbrug.)

Question 48

Hvad er den farmakologiske effekt (profil) af ikke-stimulerende medicin?

Answer 48

Ikke-stimulerende medicin, såsom atomoxetin og guanfacin, virker primært ved at påvirke noradrenalin-systemet. Atomoxetin hæmmer genoptagelsen af noradrenalin, mens guanfacin virker som en alfa-2A-adrenerg agonist, der forbedrer præfrontal cortex-funktion og impulskontrol.

Question 49

Hvilke neurotransmittere er primært påvirket ved ADHD, og hvor i hjernen?

Answer 49

Dopamin (DA) og noradrenalin (NE) er de primære neurotransmittere, der påvirkes ved ADHD. Der forekommer en ustabil dopamin (DA) og noradrenalin (NE) neurotransmission i præfrontal cortex (mesokortikale system) og i det mesolimbiske system.

Question 50

Hvilke fælles risko og sygdomsforekomst deler ADHD og skizofreni?

Answer 50

Risikofaktorer: - prænatal eller adolescent stofeksponering (fx nikotin), for tidlig fødsel, lav fødselsvægt, mangel på ilt ved fødsel. Udviklingsmæssigt overlap - Hjernemodningsforsinkelse, forstyrrelser i dopamintransmission, reduceret lateralisering af hemisfære (forskel mellem den højre og venstre hemisfære i hjernen) Komorbiditet - Børn diagnosticeret med ADHD har 4-5 gange højere risiko for skizofreni i voksenalderen. Symptom overlap - eksekutive problemer - motivationsproblemer - impulsivitet - Sociale problemer - sammenhæng mellem psykotiske symptomer og uopmærksomhed

Question 51

Hvordan er dopamin niveauerne i henholdsvis skizofreni og ADHD?

Answer 51

Se figur 93

Question 52

Hvordan virker ADHD medicin til at behandle skizofreni? Kan man bruge ADHD medicin til at behandle skizofreni? (se figur 94)

Answer 52

Ved skizofreni: Lav dopamin i mesokortikale dopaminvej = negative og kognitive symptomer Ved ADHD: Ustabil dopamin i mesokortikale dopaminvej Ved at bruge stimulanter som metylphenidate vil det øge dopamin niveauerne i cortex og det vil stabilisere dopamin i ADHD ved at øge baseline (tonic) niveauet som vil mindske den fasiske aktivitet af dopamin. Der er også et godt rationale i at hæmme NET som er dominerende i cortex. Dårligt rationale i at hæmme DAT som er dominerende i det limbiske system (nucleus accumbens), hvor der allerede er en øget mængde dopamin ved skizofreni. Ved skizofreni er det ofte medicinen der skaber motivationsproblemer, fordi lægemidlet blokere D2 receptorer - dopamin drive er vigtig for at bevare motivationen. Uden motivation er det svært at holde en vedvarende opmærksomhed. Der er her rationalet for at benytte stimulanter bliver relevant til at behandle skizofreni for at øge mængden af dopamin i nucleus accumbens og cortex. Patienter der er mest påvirket af negative og kognitive symptomer kan have gavn af stimulanter. Methylphenidate og damphetamine: - Øget DA og NE i PFC → fokus, impuls kontrol, affekt kontrol - øge limbisk DA → øget motivation → mere udholdenhed, forbedret impuls kontrol og affekt kontrol. Atomoxetine: Øger DA og NE i PFC → fokus, impuls kontrol, affekt kontrol.

Question 53

Hvordan er kortikal DA-transmission relateret til opmærksomhed?

Answer 53

Dopamin i præfrontal cortex er afgørende for eksekutive funktioner, herunder opmærksomhed, arbejdshukommelse og beslutningstagning. En optimal dopaminbalance forbedrer fokus, mens både for lidt og for meget dopamin kan forringe opmærksomheden ved at ændre på signal-støj-forholdet. DA er med til at finjusterer signal-til-støj-forholdet i præfrontal cortex, ved at reducerer følsomheden over for irrelevante signaler (støj). Dvs D1 receptorstimulering kan reducere støjen, så man bevare opmærksomheden.

Question 54

Hvordan er kortikal NE-transmission relateret til opmærksomhed?

Answer 54

Noradrenalin i præfrontal cortex modulerer vågenhed, arousal og signal-støj-forhold i neurale netværk, hvilket forbedrer evnen til at filtrere irrelevante stimuli og opretholde vedvarende opmærksomhed. NE finjusterer signal-til-støj-forholdet i præfrontal cortex ved at øge følsomheden over for relevante signaler. Optimal NE vil aktivere a2A-receptorer som vil facilitere et signal dvs. bevare informationen.

Question 55

Hvordan er mesolimbisk DA-transmission relateret til opmærksomhed?

Answer 55

Man skal være motiveret (og dermed have nok dopamin drive) for at kunne bevare koncentrationen. Mesolimbisk dopamin er involveret i motivation og belønningsprocesser. En dysfunktion i dette system kan føre til nedsat motivation. Dvs. når der er lav mesolimbisk dopamin er der en tendens til at engagere sig i flere aktiviteter for at stimulere belønningskredsløb. Ting er ikke intense nok, så der er behov for mere stimulering ved at lave flere ting. Deraf skabes hyperaktiviteten forbundet med ADHD, hvorved det er svært at holde opmærksomheden.

Question 56

Hvordan er mesolimbisk DA-transmission relateret til impulsivitet?

Answer 56

En ubalance i mesolimbisk dopamin kan føre til øget impulsivitet, da systemet bliver mere følsomt over for øjeblikkelig belønning, hvilket bidrager til vanskeligheder med at udskyde belønning og kontrollere impulser. * Ventetiden kan føles frustrerende grundet den manglende dopamin øgning inden belønningen. *Impulsivitet kan forklares af emotionel dysregulering. Dvs. inhabiliteten til at kontrollere frustrationen som kommer af at vente på noget, kan føre til impulsivitet.

Question 57

Er delay discounting et symptom på ADHD? (ja/nej)

Answer 57

Ja. ADHD er forbundet med en øget tendens til "delay discounting," hvor kortsigtede belønninger foretrækkes frem for langsigtede fordele. Dvs. ved ADHD falder oplevelsen af belønning meget hurtigere end hos personer uden ADHD (men vi har alle delay discounting).

Question 58

Hvordan er delay discounting relateret til følelsesregulering?

Answer 58

Delay discounting refererer til, hvordan en person vægter umiddelbare vs. forsinkede belønninger. Høj delay discounting betyder, at en person har svært ved at vælge en større, senere belønning over en mindre, øjeblikkelig belønning. Dette er tæt knyttet til følelsesregulering, fordi en dårlig regulering af følelser kan gøre det sværere at tolerere ventetid og dermed føre til mere impulsive valg. F.eks. kan personer med ADHD have vanskeligheder med at håndtere frustration eller stress som kommer af at vente på noget, og derfor vælge kortsigtede løsninger.

Question 59

Hvordan påvirker ADHD-medicin angst?

Answer 59

Amygdala er hyperaktiv ved ADHD. Behandling med stimulanter som metylphenidate reducerer amygdala aktivering (forbedre emotionel kontrol). Dette gøres ved at stimulanter øger dopamin- og noradrenalinniveauer i præfrontal cortex (PFC). PFC har en regulerende effekt på amygdala, hvilket hjælper med at dæmpe emotionelle reaktioner og dermed reducere angst og stressfølsomhed.

Question 60

Hvad er den toniske og fasiske fyrring? (se figur 99)

Answer 60

Modulation af præfrontal kortikal funktion, og derfor regulering af opmærksomhed og adfærd, er afhængig af den optimale frigivelse af noradrenalin (NE) og dopamin (DA). Under normale forhold, NE og DA i den præfrontale cortex (PFC) stimulerer nogle få receptorer på postsynaptiske neuroner, der giver mulighed for optimal signaloverførsel og neuronal affyring. På beskedne niveauer, kan NE forbedre præfrontal kortikal funktion ved at stimulere postsynaptisk α2A-receptorer. Tilsvarende beskedne niveauer af DA vil stimulere dopamin 1 og 3 (D1 og D3) receptorer og er gavnlige for præfrontal kortikal funktion. Mens tonic affyring, som det ses i den præfrontale cortex, er ofte foretrukket i neuronale systemer, en lille smule fasisk affyring af dopamin (DA) neuroner i nucleus accumbens kan være en god ting. Fasisk affyring vil føre til udbrud af DA-frigivelse og når dette sker på en kontrolleret måde, kan det forstærke læring og belønning konditionering, som kan give den motivation til at forfølge naturligt givende oplevelser (f.eks. uddannelse, karriereudvikling osv.). Når dette system er ude af drift, kan det dog fremkalde ukontrolleret DA fyrring, der forstærker belønningen ved at tage misbrugsstoffer.

Question 61

Hvad sker der, når der er lav frigivelse af både DA og NE og dermed lav stimulation af begge D1 og α2A receptorer på rygsøjlen af ​ pyramidale neuroner? (se figur 100)

Answer 61

Manglende DA input fra VTA på en rygsøjle og manglende NE input fra locus coeruleus (LC) på den anden rygsøjle vil teoretisk føre til henholdsvis øget støj og nedsat signal og dermed forhindre et sammenhængende signal fra at blive sendt. Hypotetisk set dette kan forårsage hyperaktivitet, uopmærksomhed, impulsivitet eller en kombination af symptomer, afhængigt af lokalisering af den forkert indstillede pyramidale neuron i den præfrontale cortex. For at den præfrontale cortex (PFC) skal fungere korrekt og for kognitiv ydeevne skal optimeres, moderat stimulering af α2A-receptorer af noradrenalin (NE) og D1-receptorer med dopamin (DA) er påkrævet. Hvis stimulering ved α2A- og D1-receptorer enten er for lav eller for høj, kan der opstå kognitiv dysfunktion.

Question 62

Hvad er rollen af Alfa-receptorer?

Answer 62

Alfa-2A-receptorer er vidt fordelt overalt i centralnervesystemet, med høje niveauer i cortex og locus coeruleus. Disse receptorer menes at være primære mediatorer af virkningerne af NE i det præfrontale cortex, som regulerer symptomer på uopmærksomhed, hyperaktivitet, og impulsivitet ved ADHD. Alfa-2B receptorer findes i høje koncentrationer i thalamus og kan være vigtige i mediering af sederende virkninger af NE, mens α2C-receptorer er mest repræsenteret i striatum. Alfa-1-receptorer har generelt modsatrettede handlinger til α2-receptorer, med α2-mekanismer dominerende, når NE-frigivelsen er lav eller moderat (dvs. for normal opmærksomhed), men med α1-mekanismer dominerende ved NE-synapser, når NE-frigivelse er høj (f.eks. forbundet med stress og komorbiditet) og bidrager til kognitiv svækkelse. Altså selektiv NRI'er ved lave doser vil først øge aktiviteten ved α2A postsynaptiske receptorer for at forbedre kognitiv ydeevne, men ved høje doser kan det også oversvømme synapsen meget NE og forårsage sedation, kognitiv svækkelse, eller begge dele.

Question 63

Hvem er de bedste kandidater til monoterapi med en α2-agonist som guanfacin?

Answer 63

Hypotetisk, symptomerne på ADHD kan hos nogle patienter være forårsaget af lave NE-niveauer i den præfrontale cortex, uden yderligere svækkelser i DA neurotransmission. Dette ville føre til at signaler går tabt, som adfærdsmæssigt kan ses som hyperaktivitet, impulsivitet og uopmærksomhed. Her vil behandling med en selektiv α2A-agonist føre til et øget signal via direkte stimulering af postsynaptiske receptorer, og dette ville udmønte sig i patienten er i stand til at fokusere, sidde stille og opføre sig tilstrækkeligt.

Question 64

Hvad er sandt om default-mode network, amygdala aktivitet, hjernemodning og delay discounting ved ADHD?

Answer 64

*The default-mode network er hyperaktiv i ADHD --> I ADHD er de to netværk ikke anti-korreleret. Det ser ud til at når det ene netværk er aktivt, vil det andet netværk være mere aktivt. Dvs. de er begge aktive på samme tid. *The amygdala is hyperactive in ADHD *ADHD is characterized by delayed brain maturation *ADHD er ofte forbundet med øget delay discounting

Question 65

Hvad er sandt om atomoxetin?

Answer 65

- atomoxetin er en selektiv NET-hæmmer, og forårsager derfor en signifikant stigning i dopamin- og noradrenalin-niveauer i den præfrontale cortex - atomoxetin er en selektiv NET-hæmmer og forårsager derfor en signifikant stigning i dopamin- og noradrenalin-niveauer i hippocampus

Question 66

Hvad er forklaringen på opmærksomhedsproblemer og impulsivitet ved ADHD?

Answer 66

*opmærksomhedsproblemer ved ADHD skyldes til dels dysreguleret dopamintransmission i den præfrontale cortex -DA er med til at finjusterer signal-til-støj-forholdet i præfrontal cortex, ved at reducerer følsomheden over for irrelevante signaler (støj). Dvs D1 receptorstimulering kan reducere støjen, så man bevare opmærksomheden. *opmærksomhedsproblemer ved ADHD skyldes delvist dysreguleret dopamintransmission i nucleus accumbens/ventrale striatum - Man skal være motiveret (og dermed have nok dopamin drive) for at kunne bevare koncentrationen. Mesolimbisk dopamin er involveret i motivation og belønningsprocesser. *impulsivitet ved ADHD skyldes delvist dysreguleret dopamintransmission i nucleus accumbens/ventrale striatum - Ventetiden kan føles frustrerende grundet den manglende dopamin øgning inden belønningen. - Impulsivitet kan forklares af emotionel dysregulering. Dvs. inhabiliteten til at kontrollere frustrationen som kommer af at vente på noget, kan føre til impulsivitet.

Question 67

Hvordan påvirker ADHD-medicin søvnen?

Answer 67

Nogle patienter oplever søvnproblemer på grund af overdreven arousal på grund af øget NE og DA. Andre patienter oplever en forbedret søvn, muligvis fordi behandlingen normaliserer dysreguleret cirkadisk rytme. Søvnighed er en bivirkning ved guanfacin, mens stimulanter øger arousal (vågenhed) - God ide at kombinere Guanfacin med stimulanter for at udligne hinandens bivirkninger (de har forskellige farmakologi)