Depression og angst Flashcards

Question

Hvad er "default-mode netværk" og hvordan er det påvirket under depression?

Answer 1

Dette er et netværk der processerer selvorienteret information. Det er aktivt når man ikke er involveret i en specifik handling (passiv hvile), men hvor man sidder og er i sine egne tanker. Medial prefrontal cortex (MPFC): Fokuseret på selvevaluering og evaluering af sociale situationer. Det regulerer emotionel reaktion. Posterior cingulate cortex (PCC): Hukommelse om fortiden og forventninger om fremtiden. Disse to hjerneregioner taler sammen, men aktiviteten af disse to hjerneregioner har en yin og yang dynamik. Dvs. når den ene er aktiv vil den anden være mindre aktiv. Default-mode netværk er hyperaktiv ved depression. Det modsatte af ”default mode netværk” er ”task positive netværk” som er aktiveret ved handling.

Answer 2

Trist humør, grublende tanker, værdiløshed og selvmordstanker * Nedsat DLPFC-aktivitet -> ineffektiv frakobling fra negative stimuli -> anterior cingulate cortex bliver negativt påvirket i at regulere selektiv opmærksomhed * Øget overdreven og langvarig amygdala aktivering -> forlængelse af negativ oplevelse * Ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) -> styrkelse af negativt selv referenceskema / negativ selvvurdering Nedsat koncentration * Nedsat DLPFC aktivitet Anhedonia * Reduceret nucleus accumbens respons på positiv stimuli

Answer 3

Ifølge cytokinhypotesen ville depression være på grund af en stressrelateret øget produktion af pro inflammatoriske cytokiner, der igen ville føre til øget oxidativ hjerneskade.

Answer 4

* Antidepressiva øger produktionen af hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) --> neurogenese * Den adfærdsmæssige virkning af BDNF administration hos rotter ligner dem af antidepressiva * Motion --> øget testosteron --> øget østradiol --> øger BDNF --> forbedrer depressive symptomer * BDNF fremmer overlevelse af 5-HT neuroner; omvendt 5 HT inducerer BDNF-ekspression * Forhøjede kortikosteroider ved depression --> nedsat BDNF --> reduceret hippocampus volumen --> depressive symptomer * MEN: neurogenese kan forekomme uden antidepressive virkninger og antidepressive virkninger kan forekomme uden neurogenese

Answer 5

GABA: * reduceret GABA-transmission i svær depression * Benzodiazepiner bruges til at behandle depression * Reduceret antal GABA neuroner i den orbitofrontale cortex af obduktive tilfælde af svær depression Glutamat: * Forhøjede niveauer af glutamat i cerebrospinalvæsken. * NMDA R-antagonisten ketamin er en yderst effektiv, hurtig indtræden antidepressivt middel * AMPA-R-stimulering inducerer BDNF-ekspression og producerer antidepressiv lignende virkninger i dyremodeller af depression * Antidepressiva øger AMPA-R-transmissionen og mindsker NMDA-R transmission.

Answer 6

Er et 3 for 1 antidepressivt lægemiddel: 1) det reducere NMDA-receptor transmission 2) det øger mængden af glutamat, så der er mere AMPA receptor stimulering 3) det metaboliseres til et stof som øger sensitiviteten af AMPA receptorer til det tilgængelige glutamat Skal doseres med omhu, da hvis dosen bliver for høj kan det føre til psykose og kognitiv svækkelse.

Answer 7

Frygt er en kortvarig reaktion på faktiske trusler eller stressfaktorer (fysiske/psykiske) - Her og nu orienteret. -Associeret med øget amygdala aktivitet Bekymring er en vedvarende reaktion på uforudsigelige trusler, dvs. fremtidsorienteret følelsesmæssig tilstand, “Hvad nu hvis …” - Fremtidsorienteret. - Associeret med øget CSTC loop aktivitet

Answer 8

Ved angst overestimerer man sandsynligheden for at noget dårligt sker og konsekvenserne af at dette sker. Dvs. ved angst overbeskytter man sig selv mod ulykke/modgang. Ved angst er man ikke i stand til at transformere en tryk oplevelse til fremtiden og berolige sig selv.

Answer 9

Frygt er reguleret af reciprocal (gensidig) forbindelse mellem amygdala og anterior cingulate cortex + amygdala og oribiofrontal cortex. Konkret kan det være, at overaktivering af disse kredsløb frembringer følelser af frygt. Amygdala sender glutamat input til anterior cingulate cortex og oribiofrontal cortex. Dvs. amygdala er i stand til at aktiverer disse områder til at generer en negativ følelsen. Anterior cingulate cortex og oribiofrontal cortex har også top down kontrol af amygdala.

Answer 10

Der sker en aktivering af HPA aksen, som øger frigivelsen af kortisol. Stigninger i kortisol, opstår på grund af amygdala-aktivering af hypothalamus-hypofyse-binyre (HPA) aksen. Langvarig HPA aktivering og kortisolfrigivelse kan have betydelig sundhed implikationer. Denne øget mængde af kortisol kan nemlig øge risikoen for kranspulsåre sygdomme, type 2 diabetes og slagtilfælde.

Answer 11

Der er et nucleus i hjernestammen kaldes parabrachial nucleus (PBN), som er et nucleus der kontrollerer vejrtrækning. PBN er sensitive til surhedsgraden (pH-niveau) og dermed også CO2 (carbondioxid). De har en rytmisk fyring og disse er dermed neuronerne der styrer den spontane vejrtrækning. Disse neuroner (PBN) stimuleres af amygdala så de bliver mere aktive og derfor skaber en hurtigere og overfladisk vejrtrækning. Ændringer i vejrtrækningen kan evt opstå under en frygtreaktion; disse ændringer reguleres af aktivering af parabrachial nucleus (PBN) via amygdala. Uhensigtsmæssig eller overdreven aktivering af PBN kan føre til ikke kun til stigninger i vejrtrækningshastigheden, men også til symptomer såsom åndenød, forværring af astma eller en følelse af at blive kvalt.

Answer 12

Ved en angstfuld oplevelse vil amygdala stimulere locus coeruleus (LC) neuroner, så der er en øget frigivelse af norepinephrine (noradrenalin) i flere områder af hjernen som vil stimulere a1 og B1 receptorer som er exitatoriske. Dette resulterer i øget hjertefrekvens og blodtryk. Ydermere vil der være en lavere variation i hjertefrekvensen ved personer der er stress-sensitive. Autonome svar er typisk forbundet med følelser af frygt. Disse omfatter stigninger i hjertefrekvens (HR) og blodtryk (BP), som er reguleret af gensidige forbindelser mellem amygdala og locus coeruleus (LC). Langsigtet aktivering af dette kredsløb kan føre til øget risiko for åreforkalkning, hjerteiskæmi, ændring i BP, nedsat HR-variabilitet, myokardieinfarkt (MI), eller endda pludselig død.

Answer 13

Undgåelse er reguleret af reciprocale (gensidige) forbindelser mellem amygdala og et nucleus i hjernestammen kaldet periaqueductal gray (PAG). Undgåelse i denne forstand er en motorisk reaktion og kan være analog med at fryse under trussel. Andre motoriske reaktioner er at kæmpe eller at stikke af (flygte) for at overleve trusler fra miljøet.

Answer 14

Norepinephrine og glutamat er forhøjet

Answer 15

-Generaliserende angstlidelse (GAD) -Panik angst (PD) -Fobier (social fobier) -PTSD OCD er ikke længere en angstlidelse, fordi det mere er relateret tvangstilstande som stofmisbrug og spiseforstyrrelser.

Answer 16

- Bekymrer sig om alt -Hyperfokuseret på ting at bekymre sig om Symptomer * Frygt og overdreven bekymring, der er generaliseret og vedvarende men ikke begrænset til nogen særlige omstændigheder (dvs. det er "frit flydende"). * Symptomerne omfatter koncentrationsbesvær, søvnforstyrrelser, fatigue, vedvarende nervøsitet, skælven, muskelspændinger, svedtendens, svimmelhed, unormal hjertebanken (ekstra hjerteslag eller manglende hjerteslag) og epigastrisk ubehag (fx irritabel tyktarm). Frygter at f.eks. patienten eller en pårørende vil kortvarigt bliver syg eller kommer ud for en ulykke er almindeligt udtrykt. Biologi: *Der kan være en dysreguleret HPA-akse: reduceret negativ feedback -> forhøjet kortisol niveauer. * Lavere GABAA-receptor aktivitet -> hjernen kommer nemmere ind i et hyperaktivt stadie

Answer 17

* Tilbagevendende anfald af svær angst (panik), der ikke er begrænset til evt en bestemt situation eller et sæt af omstændigheder, dvs. uforudsigelige. * Fysiske symptomer omfatter pludseligt opstået unormal hjertebanken, takykardi, intens svedtendens, brystsmerter, hyperventilation, kvælningsfornemmelser, svimmelhed og kuldegysninger/hedeture. * Psykologiske symptomer under et angreb inkluderer frygt for at miste kontrollen, frygt for at blive skør, følelse af uvirkelighed (depersonalisering eller derealisering), frygt for at dø, miste kontrollen eller blive gal. * Undgåelsesadfærd fører til agorafobi (forskelligt fra primær agorafobi) * Selvmordstanker Biologi: * HPA akse dysfunktion er ikke fundet. * CO2. overfølsomhed -> PD-patienter viser øget følsomhed over for den panikfremkaldende effekt af inhalation af 35% CO2 eller natriumlaktatinfusion.

Answer 18

Eksponerer personen i et trygt og kontrolleret miljø. Patienten bliver frivilligt anbragt i stadier af åndenød, svimmelhed og hjertetbanken ved at snurre i en stol, hyperventilere, jogge på sted osv. indtil de lærer at tolerere den fysiske fornemmelse. Den forventende angst er ofte mere invaliderende end panikanfald.

Answer 19

* Lidelser, hvor angst fremkaldes overvejende i visse veldefinerede situationer, der ikke er farlige fx frygt for højder, frygt for vand mm. * Patientens bekymring kan være fokuseret på individuelle symptomer som f.eks unormal hjertebanken eller besvimelse og er ofte forbundet med frygt for at dø, miste kontrollen eller blive gal -> en forventningsangst. * Eksponering for den frygtede genstand eller situation kan i nogle tilfælde føre til et panikanfald.

Answer 20

Fobier er foresigelige Panikangst er uforudsigelige

Answer 21

Symptomer * Frygt for ydmygelse, kritik eller granskning af andre mennesker. * Bekymring om og undgåelse af sociale situationer. * Lavt selvværd er almindeligt. * Triggere inkluderer at blive introduceret, møde folk med autoritet, indlede samtale med det modsatte køn, bruge telefonen, at modtage besøgende, tale offentligt. * En idé om, at andre kan se, hvordan patienten har det, er almindelig. * Reaktioner på eksponering (sekundære manifestationer) omfatter rødmen, rysten i hænderne, kvalme eller akut vandladning * Disse sekundære manifestationer af angsten opleves ofte som det primære problem. Symptomerne kan udvikle sig til panikanfald.

Answer 22

Ud fra nogle kriterier er det ikke en angstlidelse men en traume-relateret lidelse (på kurset betragtes det som en angstlidelse). Symptomer * Veksling mellem at opleve og undgå traumerelateret minder. * Flashbacks”: episoder af gentagne genlevelse af traumet i påtrængende minder, drømme eller mareridt, der opstår mod det vedvarende baggrund af en følelse af "følelsesløshed" og følelsesmæssig afstumpning. * PTSD er unik blandt psykiatriske lidelser, idet der er en særlig årsagsfaktor, den traumatiske stressfaktor. Sådan en stressfaktor er en diagnostik kriterium. Frygtkonditionering er et kendetegn for PTSD. - Opstår søvnproblemer, arousal og undgåelsesadfærd. Biologi: * Nedsat α2-adrenoceptorfølsomhed -> forhøjede kortikale NE-niveauer. * Sensibiliseret negativ feedback i HPA-aksen (hypoaktivitet af HPA-aksen) -> lave kortisolniveauer (modsat GAD og svær depression) * Unormal regulering af det autonome nervesystem Behandling: * Psykoterapi: gradvis (desensibilisering) eller massiv (oversvømmelse) eksponering. Billede tilvænningstræning. * Farmakoterapi: SSRI'er, SNRI'er, α2δ-ligander. * Tillægsbehandling: α1-adrenoceptorantagonister kan bruges til at forhindre mareridt. Andre hjælpemidler omfatter β-blokkere eller α2-agonister, som begge reducerer NE transmissionen. * Lav IQ (svag prefrontal cortex) forudsiger dårlig restitution.

Answer 23

Der er en lavere kortisol niveau. Dette er grundet at der er en øget sensitivitet (hypersensitivitet) af glukokortikoid receptorer (GR) ved hypofysen , hvorved der er mindre frigivelse af ACTH. Kortisol skaber også en større negativ feedback til hypothalamus, men dette leder ikke til mindre CRH men en øget CRH produktion. Forklaringen er at CRH produktionen ikke kun er reguleret af negativ feedback fra kortisol, men er også stimuleret af amygdala og andre områder der er hyperaktive ved angstlidelser. Den øget CRH produktion leder ikke til en øget ACTH frigivelse grundet CRH receptorerne på hypofysen er mindre sensitive. Dvs. der er en mindre stimulering trods en højere CRH produktion. Man mener at HPA-aksen allerede var dysfunktionel før PTSD og kan eventuelt være grunden til at PTSD opstår efter et traume. Dem med lav kortisolniveauer har større risiko for udvikling af PTSD. Årsagen kan måske være at kortisol reducere proteinsyntesen som der er behov for til at etablere langtidshukommelse. Dette hjælper med ikke at huske den traumatiske oplevelse.

Answer 24

Frygtkonditionering refererer til parringen af en initialt neutral stimulus (betinget stimulus) med en frygtfremkaldende stimulus (ubetinget stimulus) i amygdala. Den betingede frygtrespons beskrives i form af subjektive, adfærdsmæssige og fysiologiske reaktioner fx vil en rotte reagere på et stykke musik som den forbinder med et stød ved at øge dens blodtryk og følelsen af kulde. Denne frygtkonditionering er et eksempel på en sensorisk udløsende faktor af flashbacks i PTSD. Frygtkonditionering er hvis en aversiv stimulus som stød er koblet med en neutral stimulus såsom en klokke, lærer dyret at forbinder de to, og vil udvikle frygt, når den hører en klokke. Hos mennesker kan frygt "læres" under stressfulde oplevelser forbundet med følelsesmæssige traumer.

Answer 25

- Frygtudryddelse er det modsatte af frygtkonditionering ved at indsætte en GABA interneuron (den gør det modsatte). Det er to forskellige måder at lære. - En måde at lære amygdala ikke at skabe en frygtreaktion ved genoplevelsen af den traumatiske oplevelse fx ved at se billeder. Frygt udryddelse er den progressive reduktion af reaktion på en frygtet stimulus, og opstår, når stimulus præsenteres gentagne gange uden nogen negativ konsekvens.

Answer 26

Det kan gøres ved at facilitere NMDA-receptor funktionen. Ved at styrke synapserne involveret i frygtudryddelse (fear extinction) vil det hjælpe med at udvikle fear extinction indlæring i amygdala og reducere symptomerne ved angstlidelser. Det vides at NMDA-receptor aktivering er vigtig for formation af langtidshukommelse. Administration af NMDA coagonist D-cycloserine mens en person modtager eksponering terapi kan det øge effektiviteten af glutamat neurotransmission ved synapserne involveret i fear extinction. D-cycloserine binder til glycin bindingssted af NMDA receptorer og dermed forøger NMDA receptor transmissionen. Med binding af denne coagonist er det mere sandsynligt at glutamat vil aktivere NMDA receptorerne og derfor fremme fear extinction indlæring. Dog er dette er et midlertidigt stadie.

Answer 27

Beta blokkere har vist lovende effekt. Dannelsen af frygtkonditionering er afhængig af beta1-receptorer aktivering i amygdala og cortex. Norepinephrine transmissionen vil stige når man er stresset efter et traume, som vil skabe en massiv stimulering af beta1-receptorer som fremmer BDNF produktionen og andre proteiner som hjælper med at etablerer langtidshukommelsen/frygtkonditionerings hukommelsen. (Det kræver proteinsyntese for at bevare hukommelsen intakt og kan ligesom frygtkonditionering også blive forstyrret af β-blokkere.)

Answer 28

Generaliserende angstlidelse (GAD): Mest bekymringsbaseret PTSD: Bekymringsbaseret + lidt frygtbaseret Panik angst (PD): Frygtbaseret + lidt bekymringsbaseret Fobier (social fobier): Mest frygtbaseret

Answer 29

Deres struktur består af tre ringen, deraf navnet tricykliske agenter (TCA). TCA øger mængden af serotonin og noradrenalin (hæmmer serotonin og noradrenalin reuptake) og er effektive antidepressiva, men har generelt mange bivirkninger, da de er antagonister af: - α1: døsighed, ortostatisk hypotension - H1: sedation, muligvis vægtforøgelse (Især hvis 5-HT2C receptorer også er antagoniseret) - M1/M3 (antikolinerge effekter): døsighed, sløret syn, forstoppelse, mundtørhed Selvom døsighed/sedation generelt betragtes som en negativ bivirkning, kan det være gavnligt i tilfælde af stærk agitation eller angst. Mere alvorlig bivirkning på grund af blokade af Na+-kanaler: hjertearytmi, krampeanfald, koma

Answer 30

Den dominerende effekt er hæmning af serotonin transporter (SERT), som forårsager øget synaptisk tilgængelighed af serotonin, hvilket resulterer i øget 5-HT transmission, der reducerer negative symptomer. SSRI inhiberer primært serotonin reuptake/transportere, men interagerer også med en masse andre target (har sekundære farmakologiske karakteristika) herunder NE reuptake inhibering, Dopamin reuptake inhibering, 5-HT2C antagonist og inteaktioner med leverenzymer (CYP) og viser derfor farmakokinetiske interaktioner med andre stoffer. SSRI forbedrer overordnet den patologisk øgede negative effekt: * Nedtrykt humør * Grublende tanker * Skyld * Frygt/angst * Fjendtlighed/irritabilitet * Ensomhed, værdiløshed og selvmordstanker

Answer 31

Ved at øge 5-HT-transmissionen lindrer SSRI’er den negativ affekt, men løser ikke symptomer på nedsat positiv affekt. Dette omtales nogle gange som “apatisk restitution”. Selvom de negative tanker nedsættes, så øges de postitive tanker ikke.

Answer 32

Ved at forbedre 5-HT-transmission forbedrer SSRI symptomer på øget negativ affekt, men løser ofte utilstrækkeligt symptomer på nedsat positiv affekt. Dette er nogle gange blevet kaldt 'apatisk restitution'. Et andet fænomen kaldet 'SSRI-induceret ligegyldighed' eller 'SSRI-induceret apatisyndrom' refererer til den følelsesmæssige sløvhed, som nogle patienter føler, når de behandles med en SSRI. Reflekter over, om disse fænomener afspejler utilstrækkelige terapeutiske virkninger eller bivirkninger: Apatisk restitution (de negative tanker/følelser nedsættes, men de positive tanker øges heller ikke), er ikke en bivirkning, men blot en utilstrækkelig terapeutisk effekt. En bivirkning, der virker ens med apatisk restitution, er den såkaldte ‘SSRI-inducerede’ ligegyldighed’, som nogle gange beskrives som en følelse af at være i en boble. Denne bivirkning kan være svær at skelne fra symptomer forbundet med depression, hvor følelsesløshed eller følelsesmæssig afstumpning også er almindelig.

Answer 33

SNRI’er er en smule mere effektive end SSRI’er til at forbedre den mangelfuld positiv affekt: * Nedtrykt humør * Anhedonia * Apati/tab af interesse * Nedsat årvågenhed * Nedsat energi * Nedsat entusiasme * Nedsat selvtillid * Nedsat koncentration De skaber mere aktivering af dopamin og NE signalering som forbedre den mangelfulde positiv affekt.

Answer 34

Virkningsmekanismen for SNRI (Serotonin-Noradrenalin Reuptake Inhibitors) involverer hæmning af genoptagelsen af serotonin og noradrenalin i synapsen, hvilket resulterer i øget tilgængelighed af disse neurotransmittere i hjernen. Dette fører til en forbedret neurotransmission og kan hjælpe med at regulere humør, følelser og smertesensitivitet. (Har en større inhibering på SERT end på NET) Vigtigt: NET (noradrenalin transporter) transporterer også DA. Effektiviteten af SNRI'er involverer derfor også forbedret præfrontal DA-transmission.

Answer 35

fluoxetine paroxetine fluvoxamine sertraline citalopram escitalopram

Answer 36

- Hæmmer serotonin reuptake - Den eneste SSRI der hæmmer serotonin receptorer. Yderligere egenskaber forbedrer kognition og mangel på positiv affekt: * 5-HT2C-antagonisme → desinhibering af mesolimbic og mesocortical DA transmission samt cortical og hippocampal NE. * Svag NET-hæmning → høje doser letter cortical og hippocampus NE samt cortical DA. Imidlertid er fluoxetins NET-hæmning sandsynligvis for svag for klinisk relevans. * Interaktion med leverenzymer - Hæmmer CYP 2D6 der står for metabolismen af fluoxetine. - Hæmmer CYP 3A4 der står for metabolismen af fluoxetine og andre psykofarmaka.

Answer 37

- Hæmmer serotonin reuptake Yderligere egenskaber: * Svag DAT-hæmning → høje doser faciliterer mesolimbisk DA, hvilket forbedrer anhedoni, humør og energi. * Sigmabinding (virker på sigma1 receptorer) → producerer muligvis angstdæmpende virkninger og effektivitet ved psykotisk depression.

Answer 38

- Hæmmer serotonin reuptake Yderligere egenskaber: * Svag NET-hæmning → høje doser faciliterer cortical og hippocampus NE og DA. Imidlertid paroxetins NET-hæmning er sandsynligvis alt for svag til at være klinisk relevant. * M1-antagonisme (antikolinerg virkning) → beroligende/afslappende * Hæmning af neuronal nitricoxidesyntase (nNOS) → Seksuel dysfunktion, fordi NO produktion er vigtig for erektion. Reduktion af NO-produktion har også antidepressive virkninger.

Answer 39

- Hæmmer serotonin reuptake Yderligere egenskaber: * Sigmabinding (agonist ved σ1 receptor) → producerer muligvis angstdæmpende virkninger og effektivitet ved psykotisk depression eller ADHD * Interaktion med leverenzymer - Hæmmer CYP 1A2 --> CYP 1A2 stimuleres normalt af rygning + CYP 1A2 er det primære enzym som metaboliserer clozapin (atypiske antipsykotika) = farmkokinetisk inteaktion af clozapin og fluvoxamine, som gør at plasmaniveauerne af clozapin stiger eventuelt til toksiske niveauer. - Hæmmer CYP 3A4

Answer 40

- Hæmmer serotonin reuptake. - Citalopram = en racemisk blanding af S- og R-enantiomeren (racemat) (R-enantiomeren er ansvarlig for H1-antagonismen og interaktionen med CYP2D6) - Escitalopram = S-enantiomeren (mest selektive) - Escitalopram har færrest bivirkninger -Er den mest selektive af alle SSRIer

Answer 41

Skabe mere aktivering af dopamin og NE signalering. Kan gøres ved SNRI.

Answer 42

Ved terapeutiske koncentrationer vil SNRI antidepressiva hæmme ~80 % af SERT og 10-40 % af NET. venlafaxine: ratioen mellem hæmning af SERT og NET er 30:1 desvenlafaxine: (venlafaxine metaboliseres af CYP 2D6 til desvenlafaxine = ratioen mellem hæmning af SERT og NET formindskes til 10:1) duloxetine: ratioen mellem hæmning af SERT og NET er 10:1 (DAT hæmmes også men meget lidt ift. SERT og NET. NET transporterer også DA. Dvs. SNRI booster også DA specifikt i den præfrontale cortex)

Answer 43

Akut vil faciliteringen af postsynaptisk 5-HT-transmission ved SERT-inhibering være svækket af øget stimulering af 5-HT1A-autoreceptorer, hvilket reducerer 5-HT-neuronfyringshastigheden. Kronisk SERT-hæmning forårsager 5-HT1A-R-desensibilisering, hvilket får affyringshastigheden til at normalisere og 'afsløre' forbedringen af postsynaptisk 5-HT-transmission. 1) SERT-hæmning øger synaptisk 5- HT niveauer i hjernen, herunder forhjerneregioner (cortex, hippocampus, amygdala, striatum, thalamus osv.). 2) De øgede 5-HT niveauer øger også 5-HT1A (somatodendritisk) autoreceptorer, som hæmmer affyrringshastighed. 3) Den faldende affyrringshastigheden begrænser stigning i synaptisk 5-HT niveauer i forhjernen regioner 4) Efterhånden som autoreceptorerne gradvist desensibiliserer affyringshastigheden vender gradvist tilbage til normal. Dette giver mulighed for en yderligere stigning i forhjernens 5-HT-niveauer.

Answer 44

Når 5-HT transportørerne hæmmes og den ekstracellulære 5-HT koncentration øges, fører det til øget aktivering af inhibitoriske somatodendritiske 5-HT receptorer (type 5-HT1A), færre aktionspotentialer og mindre 5-HT frigørelse fra terminalerne. Dette mindsker den ønskede antidepressive virkning af SSRI i den akutte fase. Ifølge teorien desensibiliseres de inhibitoriske somatodendritiske 5-HT receptorer i løbet af nogle uger, og den ønskede effekt af SSRI, som er en forøget ekstracellulær koncentration af 5-HT med øget aktivering af postsynaptiske 5-HT receptorer, slår igennem.

Answer 45

Kronisk NET-hæmning skaber desensibilisering af terminal, men ikke somatodendritisk, α2 autoreceptorer.

Answer 46

α2 receptorer er inhibitoriske og nedsætter transmitterfrigørelsen fra serotonerge og noradrenerge neuroner. Direkte effekt: Blokade af α2 receptorerne modvirker noradrenalins hæmning af 5-HT frisætning fra de serotonerge nerveteminaler (dvs. giver øget 5-HT frisætning). Indirekte effekt: α2 receptor antagonister øger også frisætning af noradrenalin fra noradrenerge neuroner, hvilket yderligere eksiterer serotonerge neuroner (højere frekvens af aktionspotentialer). Antagonisme af α2-receptorer vil derfor øge 5-HT frisætning både direkte og indirekte.

Answer 47

5-Hydroxytryptamin (5-HT) frigivelse kontrolleres af både en excitatorisk virkning af noradrenalin (NA) på somatodendritiske α1-adrenoceptorer og en hæmmende/inhibitorisk virkning på α2-adrenoceptorer på serotonerge nerveterminaler. Blokering af α2 adrenoceptorer placeret på noradrenerge neuroner øger noradrenalinfrigivelsen, hvilket resulterer i yderligere excitation af serotonerge neuroner (højere frekvens af aktionspotentialer), mens blokering af α2-adrenoceptorer på serotonerge neuroner fjerner præsynaptisk hæmning og dermed vil 5-HT-frigivelse forstærkes.

Answer 48

5-HT1: Aktivering reducerer depression og angst. - Forbliver følsom efter kronisk SERT-hæmning (5-HT1 heteroreceptorer desensibiliserer ikke ligesom 5-HT1A autoreceptorerne) 5-HT2: Angstfremkaldende/anxiolytisk? - Nedregulere efter kronisk SERT-hæmning 5-HT3: Kvalme - Nedregulere efter kronisk SERT-hæmning Dvs. de inhibitoriske serotoninreceptorer nedreguleres ikke, mens de eksitatoriske serotoninreceptorer gør -> skaber en favoritisering af de inhibitoriske serotoninreceptorer.

Answer 49

Følgende bivirkninger kan forekomme: - Angst: Nogle patienter oplever en indledende fase med øget angst (typisk dage til et par uger), før behandlingen reducerer angsten. *Overaktivering af 5-HT2A- og 5-HT2C-receptorer -Selvmordstanker (men ikke selvmordsadfærd). *Muligvis relateret til ændringer i 5-HT2A-receptortransmission (enten øget eller nedsat – stadig ikke fuldt ud forstået). - Seksuelle bivirkninger: Nedsat libido/lyst, nedsat seksuel ophidselse, forsinket eller udebleven orgasme. Dette er en almindelig bivirkning. *Overaktivering af 5-HT2C, 5-HT1B og muligvis 5-HT2A receptorer forsinker og reducerer seksuel ophidselse og hæmmer ejakulation. Aktivering af 5-HT1A-receptorer fremmer ejakulation. (øget dopamin fremmer seksuel ophidselse og ejakulation ved at aktivere D2- og D3-receptorer). - Kvalme: Almindelig, men forbigående (typisk et par dage) *5-HT3-receptor-overaktivering er forbundet med kvalme.

Answer 50

Nedsat transmission via excitatorisk 5-HT receptorer og vedligeholdt transmission via hæmmende 5-HT-receptorer (5-HT1) gør det samlede serotonerg transmission mere hæmmende. Med en overflod af 5-HT1A-R'er i det limbiske system (f.eks. amygdala) har dette en følelsesmæssigt beroligende effekt.

Answer 51

bupropion methylphenidate cocaine amphetamine Bupropion er en potent hæmmer af nikotinicacetylcholinreceptorer (hvilket er en del af forklaringen på hvorfor bupropion kan bruges til rygestop!). Nikotinreceptorblokade kan have antidepressive egenskaber, især i kombination med monoaminreuptakehæmning.

Answer 52

reboxetine atomoxetine (ikke godkendt til antidepressiv behandling, men til ADHD)

Answer 53

Mianserin (tolvon) Mirtazapin (remeron) Både mianserin og mirtazapin virker ved at blokere adrenerge alfa-2-receptorer og serotoninreceptorer i hjernen. Blokering af 5-HT2C vil disinhibere dopamin og noradrenalin frigivelse, fordi 5-HT2C receptorer findes på GABA interneuroner i hjernestammen som viser inhibitorisk kontrol af dopamin og noradrenalin neuroner. Dette fører til en øget frigivelse af neurotransmittere som noradrenalin og dopamin, hvilket bidrager til deres antidepressive virkning. Er antagonister til alt de binder til herunder er de specielt potente antagonister på H1-receptorer, hvorved den største bivirkning er sløvhed. De er også antagonister til 5-HT2C receptorer som sammen med antagonist af H1 receptorer skaber vægtøgning. Udover at blokere receptorer, vil Mianserin også blokere SERT, NET og DAT som giver en synergistisk effekt.

Answer 54

- Hæmmer SERT - Er en antagonist af 5-HT7 receptorer som skaber en større frigivelse af serotonin. 5-HT7 receptorer vil indirekte hæmme serotonin frigivelse ved at aktivere GABA interneuroner som inhibere serotonin neuroner. Dvs. stoffet har to mekanismer (hæmning af SERT og antagonsit af 5-HT7) der synergistisk øger serotonin frigivelsen. - Antagonist af 5HT3 og 5HT1B/D - Agonist af 5HT1A

Answer 55

Er en melatoninreceptoragonist og svag serotoninreceptorantagonist. Ideen er at nomalisere den cirkadiske rytme som mange patienter med depression lider af (de lider af søvnforstyrrelser, hvor der er mangel på melatonin). Endogent melatonin udskilles af pinealkirtlen og virker hovedsageligt i suprachiasmatiske kerne i hypothalamus til at regulere cirkadiske rytmer. Agomelatin øger NE og DA i den præfrontale cortex. Serotoninbinding ved 5HT2C-receptorer på γ-aminosmørsyre (GABA) interneuroner i hjernestammen hæmmer frigivelse af noradrenalin (NE) og dopamin (DA) i præfrontal cortex. Når en 5HT2C-antagonist såsom agomelatin binder til 5HT2C-receptorer på GABA-interneuroner, forhindrer det serotonin (5HT) i at binde sig der og forhindrer dermed hæmning af NE- og DA-frigivelse i den præfrontale cortex; med andre ord, sker en disinhibering.

Answer 56

Er en PAM ved ekstrasynaptiske GABA-A receptorer. Er en analog til det naturlige forekommende neurosteroid allopregnanolone (som er en metabolit af progesteron) og er effektiv mod post-partum depression

Answer 57

Enzymet MAO vil normalt nedbryde neurotransmittere (serotonin, DA, noradrenalin) til mindre metabolitter. MAOI’er blokkerer enzymet, så neurotransmitterne ikke nedbrydes. Dette øger niveauet af monaminer i hjernen. MAO er både til stede ekstracellulært og intracellulært.

Answer 58

Tyramin akkumulering, der kan føre til højt blodtryk. Tyramin fremmer NE-frigivelse (svarende til amfetamins effekt). Tyramin nedbrydes ikke af MAO inhibitorer og vil derfor akkumulere og lede til mere NE frigivelse. Behandling med MAO-I reducerer/forhindrer nedbrydning af både tyramin og NE, hvilket får NE til at stige. Da mængden af produceret tyramin er meget lille, er denne stigning ikke et problem. Men hvis tyramin indtages i store mængder, forebyggelsen af dets nedbrydning gør at det vil akkumulere og overdrevent fremme NE-frigivelse, hvilket kan føre til farligt højt blodtryk.

Answer 59

Tyrosin omdannes til L-DOPA, som omdannes til dopamin, som omdannes til norephinephrine. Dog vil en lille mængde af tyrosin omdannes til tyramin. Tyramin en en lille bidragsyder af dopamin og norephinephrine produktionen.

Answer 60

- Fermenteret mad fx sauerkraut og kimchee - Soyaprodukter/tofu - Gammel ost

Answer 61

Må ikke kombineres med monoamin transporter inhibitorer som SSRI, SNRI, NRI, TCA, NDRS. Hvis vi både inhibere nedbrydelsen og optaget af monoaminer kan det føre til meget høje koncentrationer af monoaminer som kan være farlige. Et fænomen kaldes "serotonin syndrom", hvor der er en overdrevet stimulering af serotoninreceptor. Syndromet sker når serotonin og norepinephrine transmissionen er øget. Behandling af serotonin syndrom kan ske ved benzodiazepiner samt at køle patienten ned.

Answer 62

Alle antidepressiva er bedre end placebo ift. terapeutisk effektivitet. Det antidepressiva med bedst effekt er amitriptyline (har mange bivirkninger),

Answer 63

Ketamin - Glutamat/NMDA receptorer der bliver blokeret -> indenfor timer kan effekten mærkes - Ketamin virker ved at blokere NMDA receptorer, hvilket skaber en indirekte effekt på AMPA receptorer. En øget frigivelse af glutamat grundet NMDA blokeringen vil aktivere AMPA receptorer, som aktiverer spændingsfølsomme calciumkanaler (VSCC'er) for at tillade calciumtilstrømning. Dette ville føre til aktivering af brain derived neurotrofisk faktor (BDNF) og VEGF (vaskulær endotelvækst faktor) frigivelse, som binder til TRKB og FLK1-receptorer, som udløser kaskader, der fremkalder dendritisk rygsøjle dannelse. -Skizofreni = nedsat NMDA receptor -Ketamin må ikke bruges hvis man har haft skizofreni = bange for at det kan forværre en eksisterende psykose -Giver neurogenese = stimulere hjernens vækst ved at øge mængden af BDNF (brain-derived neurotrophic factor)

Answer 64

- alfa2 og 5-HT1A autoreceptorer nedreguleres - alfa1, B1 og 5-HT2/3 heteroreceptorer nedreguleres - Ændringen af glutamat signalering kan også tyde på den forsinkede virkninger * Måske det kan være fordi at det er den tid det tager før NMDA receptorer reducerer deres sensitivitet. (baseret på det hurtigvirkende antidepressive lægemiddel ketamin)

Answer 65

Kronisk behandling med konventionelle antidepressiva øger AMPAR-ekspressionsniveauer og forårsager phosphorylering af GluR1-underenheden, hvilket forårsager positiv modulering af AMPAR. Glutamatsignalering er ikke kun en dårlig ting. Det er negativt hvis der er for meget NMDA-receptor transmission (som ved depression), men hvis der er meget AMPAR transmission er det positivt. AMPAR aktivitet øger BDNF som skaber neurogenesis og synaptisk styrke. Hypotese: Antidepressiv-lignende virkning frembringes ved at skifte glutamaterg neurotransmission mod mere AMPA-R transmission og mindre NMDA-R transmission?

Answer 66

Mikroglia aktivering er et kendetegn ved depression og denne øgede inflammatoriske stadie i hjernen med øget niveauer af pro-inflamatoriske cytokiner og reduceret niveauer af anti-inflammatoriske cytokiner er karakteristisk ved depression. Stort set alle antidepressive lægemidler vender denne immunforstyrrelse om.

Answer 67

For at reducere angst, skal vi reducere hjerneaktiviteten af hjerneområderne der er hyperaktive i stadier af angst fx amygdala. Hyperaktivitet af glutamatneuroner i amygdala og cortex forårsager overdreven glutamatfrigivelse i forskellige hjerneregioner, hvilket driver frygt og bekymring. Amygdala er involveret i frygt og bekymring. Ved at reducere amygdala aktivitet kan vi mindske angst. - Kan gøres ved at øge/booste GABA signalering og hæmme glutamat signalering Fx Benzodiazepiner og alpha-2-delta ligander (α2δ ligands) og serotonin præparater *Amygdala, den præfrontale cortex, striatum og thalamus modtager input fra serotonerge neuroner, som kan have en hæmmende effekt på output. Serotonerge midler kan således lindre bekymring og frygt ved at øge serotonin (5HT) input i CSTC kredsløb og amygdala.

Answer 68

GABA, der er den primære transmitter i dette receptorkompleks. To GABA molekyler åbner chloridkanalen (mere Cl- influx=hæmning). Benzodiazepinerne er positive allosteriske modulatorer til GABA. De binder sig med stor affinitet til GABA-A receptorer i hjernen som er lokaliseret til chloridionkanal-komplekset, og forstærker GABAs hæmmende effekt, som reducerer amygdalas aktivitet. - Benzodiazepiner vil venstreforskyde potenskurven af GABA. BDZ'er har ingen selvstændig effekt, dvs. de aktiverer ikke receptorerne i sig selv. De binder til et allosterisk sted og modulerer positivt synaptiske GABA-A-receptorer, dvs. øger effekten af GABA. Med andre ord har GABA en mere potent effekt på GABA-A-receptorer, hvis et benzodiazepin er bundet til BZD-bindingsstedet.

Answer 69

Benzodiazepiner har ikke en effekt i sig selv. GABA skal være tilstede.

Answer 70

Gentagen brug af benzodiazepiner forårsager nedregulering af GABA-A-receptorekspression, hvilket fører til tolerance og afhængighed. Tolerance: En højere dose for at få samme effekt, fordi der er færre receptorer. Afhængighed: Har en negativ afvænningsreaktion hvis man stopper behandlingen. Man føler sig dårlig tilpas hvis man ikke får stoffet. Man har brug for stoffet, hvis man vil være ”normal”.

Answer 71

alfa-2-delta (α2δ) ligander reducerer glutamatfrigivelse fra amygdala neuroner. - Binder IKKE til GABA receptorer -Har ikke noget at gøre med binding til NE a2-receptorer. Gabapentin og pregabalin er de to klinisk anvendte α2δ-ligander. De er calciumkanal inhibitorer. Calcium influx medføre en række kaskader der initiere vesikelfusion med den ydre membran så neuronerne kan frigive deres neurotransmittere. a2 og δ er to forskellige proteiner som er en del af calcium kanal complekset. Dvs. vi får et reduceret neurotransmitter frigivelse ved brug af Gabapentin og pregabalin. Gabapentin og pregabalin er de to klinisk anvendte α2δ-ligander. De binder til α2δ-underenheden af spændingsstyrede Ca2+-kanaler. Ved at reducere Ca2+-tilstrømningen gennem spændingsregulerede Ca2+-kanaler, de reducere frigivelse af neurotransmitter, hovedsageligt fra neuroner, der er alt for aktiv. Dvs. ved angst er dette glutamate og norepinephrine.

Answer 72

I begyndelsen kan SERT-hæmmere forværre symptomerne på grund af den stimulerende effekt af 5-HT2a- og 5-HT2c-receptorer. Disse postsynaptiske receptorer desensibiliseres dog delvist over tid. Omvendt forbliver postsynaptiske 5-HT1a-receptorer følsomme (i modsætning til 5-HT1a-autoreceptorerne, som gradvist desensibiliseres). Samlet set fører dette til relativt mere 5-HT-medieret hæmning af amygdala-aktivitet.

Answer 73

- partiel agonist ved 5-HT1A-Rs.

Answer 74

- Der er høj komobiditet mellem unipolar depression og ADHD - Angst og depressive symptomer er meget normale symptomer hos patienter med ADHD som ikke er blevet opdaget.

Answer 75

Benzodiazepiner: forstærker effekten af GABA på GABA-A-receptorer, hvilket reducerer amygdala-aktiviteten. OBS! Benzodiazepiner er ikke agonister, dvs. de har ingen iboende aktivitet. Benzodiazepiner binder sig til et allosterisk sted på GABA-A-receptorer og modulerer positivt, dvs. øger følsomheden over for GABA. Med andre ord har GABA en mere potent effekt på GABA-A-receptorer, hvis en benzodiazepin er bundet til BZD-bindingsstedet. Serotonintransportør (SERT)-hæmmere og 5-HT1A-R-partielle agonister: reducerer aktiviteten i amygdala. I starten kan SERT-hæmmere forværre symptomerne, dette aftager delvist over tid. Samlet set fører dette til mere hæmning af amygdala-aktivitet → reduceret angst.

Answer 76

Amygdala hyperaktivitet kan fører til overdreven frigivelse af glutamat i forskellige hjerneområder, hvilket fører til frygt og bekymring.

Answer 77

BDZ er ikke tilrådelige til langtidsbehandling af angst (grundet tolerance, afhængighed, potentielt misbrug, samt sløvhed), men kan med fordel anvendes i de første uger af f.eks. SSRI-behanding. Dette skyldes, at transporterhæmmerne har en forsinket klinisk effekt (og at serotonin-transporterhæmmere kan give en forbigående forværring af angst-symptomer, inden de dæmper angsten).

Answer 78

Hvis en person oplever noget traumatisk vil NE stige i hjernen. Selvom B1 receptorer har en lav affinitet for NE, vil niveauerne af NE være høje nok til at aktivere B1 receptorer i hjernen, hvor de spiller en rolle i styrkelsen af emotionel aspekter af traume. a1 receptorer er også vigtige for hypervagtsomhed og hyperarousal som karakteriserer angst. Hjerne β1-receptorer er vigtige stimulatorer af BDNF og andre faktorer, der er vigtige for etablering af følelsesmæssige minder (BDNF skaber etableringen af langtids frygthukommelse) Kan behandles med: -lægemiddel der hæmmer NE transportere. Disse gør at der sker en nedregulering af eksitatoriske heteroreceptorer som a1 og B1. Dog vil de favoritiserer de inhibitoriske heteroreceptorer a2. Dette gør at angst først forværres, men efter tid vil virkningen indtræde grundet nedreguleringen af a1 og B1. -B-blokkere har også vist lovende effekt på behandling af PTSD Hvis man booster B1-receptorer med NE vil det gøre at man husker begivenhederne efter lang tid. Hjernen har en tildens til at holde på den traumatiske oplevelse længe efter traumet. -B-blokkere gør at man kan distrahere sig selv fra den emotionelle indvirkning af traumet (gør både at hukommelsen slettes + den emotionelle følelse når man genkalder traumet formindskes)

Answer 79

De er ikke særlige effektive, da de generelt forårsager kognitiv svækkelse. Nogle anbefalinger selv at fraråde brug af benzodiazepiner under psykoterapi, da det kan reducere terapeutisk effekt (patienten kan ikke benytte de redskaber som de tilegner sig grundet den kognitive svækkelse)

Answer 80

Ja, MDMA kan anvendes til behandling af PTSD

Answer 81

MDMA ligner amphetamine strukturelt. Farmakologisk er det forskellig i forhold til amphetamine. Amphetamin/Methamphetamin er en dominerende dopamin agent med en lav serotonin fremmende effekt, mens MDMA er en dominerende serotonin agent med en lav dopamin fremmende effekt. De har begge en høj effekt på noradrenalin. *MDMA virker primært som en NE- og 5-HT-optagelseshæmmer og releaser, med begrænset effekt på DA MDMA efterligner virkningen af serotonin (5-HT) og optages af transportøren mere effektivt end 5-HT. MDMA er en serotoninhæmmer, med yderligere hæmning af VMAT2, der forårsager øget serotoninfrigivelse. MDMA er en ortosterisk (konkurrerende) hæmmer af monoamintransportører

Answer 82

Før var målet at opnå respons til behandlingen. Dvs. Når der er en 50% reduktion i symptomer. Målet nu er remission og recovery. Ved dette menes at behandling af større depressiv episode resulterer i fjernelse af stort set alle symptomer (fuldstændig bedring af symptomer), i de første måneder (remission) og derefter recovery, hvis der ingen symptomer ses flere måneder efter.

Answer 83

Monoaminhypotesen om depression angiver, at serotonin kan være mangelfuld, både ved præsynaptisk somatodendritiske områder nær cellelegemet og i selve synapsen, nær axonterminalen. Neurotransmitterreceptorhypotesen foreslår, at monoaminreceptorer kan være opreguleret, herunder præsynaptisk 5HT1A autoreceptorer samt postsynaptiske 5HT-receptorer. SSRI blokerer straks serotonin genoptagelsespumpe eller transportør (SERT). Dette forårsager dog serotonin (5HT) til at stige i første omgang kun i somatodendritisk område af 5HT-neuronen og ikke særlig meget i områderne af hjernen, hvor axonerne terminerer. Når 5HT-niveauer stiger i somatodendritisk område, vil det stimulerer nærliggende 5HT1A autoreceptorer (inhibitoriske). Ved øget serotonerg binding ved somatodendritiske 5HT1A autoreceptorer vil de desensibiliserer eller nedregulerer, hvorved 5HT nu ikke længere hæmmer sin egen frigivelse. Dvs serotonin-neuronen er desinhiberet. Dette gør at det neuronale impulsflow igangsættes, hvorved der sker frigivelse af 5HT i axonterminalen. Denne stigning i axonterminalen er forsinket i forhold til stigning af 5HT i det somatodendritiske område af 5HT-neuronen; forsinkelsen er resultatet af den tid, det tager somatodendritisk 5HT til at nedregulere 5HT1A autoreceptorerne og igangsætte den neuronal impulsstrøm i 5HT neuron. Når SSRI'erne har blokeret genoptagelsespumpen (eller serotonintransporter [SERT]), øget somatodendritisk serotonin (5HT), desensibiliseret somatodendritisk 5HT1A autoreceptorer, tændt neuronale impulsflow og øget frigivelse af 5HT fra axonterminaler, den sidste trin er at desensibilisere postsynaptiske 5HT-receptorer. Denne desensibilisering kan skabe reduktion af bivirkninger af SSRI'er grundet en udvikling af tolerance til bivirkningerne. Kort fortalt: - SSRI blokerer begge 5HT-reuptake ved dendritterne og ved axonet - Stigningen i 5HT får autoreceptorerne ved det somatodendritiske område til at desensibilisere/nedregulere - Nedreguleringen af autoreceptorerne får neuronet til at frigive mere 5HT ved axonet - Forøgelsen af 5HT ved axonet får de postsynaptiske receptorer til desensibilisere/nedregulere, hvilket reducerer bivirkninger

Answer 84

Ved det somatodendritiske område (ved dendritterne) af serotonin neuronen.

Answer 85

I præfrontal cortex: Er en høj ekspression af NET, men lav ekspression af DAT. NET transporterer både DA og NE, hvorved NET blokade fører til en stigning i synaptisk DA og NE i den præfrontale cortex. I striatum: Er en høj ekspression af DAT, men lav ekspression af NET. DAT blokade fører til en stigning i synaptisk DA i striatum.

Answer 86

Eksempler er mianserin og mirtazapin. (A) Til venstre, en serotonerg neuron er vist med 5HT1B/D autoreceptorer og α2-adrenerge heteroreceptorer. Til højre ses en noradrenerg neuron med præsynaptiske α2 autoreceptorer. (B) 5HT1B/D autoreceptorer og α2-adrenerge heteroreceptorer på serotonerge neuroner fungerer begge som "bremser" for at afbryde serotoninfrigivelsen, når de er bundet af deres respektive neurotransmittere (til venstre). Ligeledes når noradrenalin binder til α2-autoreceptorer på noradrenalin-neuronen, lukker dette for yderligere noradrenalinfrigivelse (højre). (C) Alpha-2-antagonister "klipper serotoninbremsekablet", når de blokerer α2 præsynaptiske heteroreceptorer, hvilket fører til øget serotoninfrigivelse (venstre). Alfa-2 antagonister "klipper også noradrenalin-bremsekablet" ved at blokere præsynaptiske α2-autoreceptorer, hvilket fører til forbedret noradrenalin frigivelse (højre). Dette gør at α2-antagonist kan have en dual effekt, der letter frigivelsen af både noradrenalin og serotonin.

Answer 87

Psilocybin omdannes hurtigt til dets aktive metabolit psilocin (N,N-dimethyltryptamin eller DMT) ved dephosphorylering. Begge midler binder til en række serotoninreceptorundertyper (5HT1A, 5HT2A, 5HT2C og andre), men de hallucinogene virkninger af begge midler er tættest forbundet med agonistvirkninger på 5HT2A-receptorer. Psilocybin er et inaktivt prodrug som konverteres til psilocin af leverenzymer. Psilocins lighed med 5-HT gør at psilocin er en agonist ved 5-HT receptorer.

Answer 88

Eksempler er mianserin og mirtazapin. 5HT3 receptorer i hjernen er normalt lokaliseret på GABA (γ-aminosmørsyre) interneuroner, og her er de altid eksitatoriske. Det betyder, at når serotonin stimulerer en 5HT3-receptor, får det GABA til at hæmme enhver neuron der er nedstrøms til den. Dette er gældende for 5HT3-GABA interaktioner ved glutamatneuroner, acetylcholin- og noradrenalin neuroner. 5HT3-antagonisme er en kraftig desinhibitor af glutamatfrigivelse og af acetylcholin og noradrenalin. Disse handlinger vil teoretisk skabe nedstrømsfrigivelse af neurotransmittere (NE, DA, Ach) som vil skabe den antidepressive virkning.

Answer 89

Inhibering af 5HT1B/D præsynaptikum autoreceptor hæver serotoninniveauet endnu mere end ved SERT inhibering alene. Det vil sige, når SERT er hæmmet, mængden af synaptisk serotonin, der akkumuleres er sløvet, fordi opbygningen af serotonin stimulerer præsynaptiske 5HT1B/D autoreceptorer, og dette deaktiverer yderligere serotoninfrigivelse. Men når 5HT1B/D præsynaptisk autoreceptorer er hæmmet, vil negativ feedback til serotoninfrigivelse ikke forekomme, så serotonin frigivelsen øges endnu mere.

Answer 90

5HT1B-receptorer på præsynaptikum nerveterminaler af noradrenalin (NE), dopamin (DA), acetylcholin (ACh) og histamin (HA) neuroner kan teoretisk regulere frigivelsen af disse neurotransmittere. Serotonin (5HT) virker ved hæmmende ved 5HT1B-receptorer. Antagonisme eller delvis agonisme af 5HT1B heteroreceptorer på ACh, HA, DA, og NE neuroner ville forhindre serotonin fra at udøve sine hæmmende virkninger, således at der potentielt sker en øget frigivelsen af disse neurotransmittere, som giver en antidepressiv virkning.

Answer 91

Når serotonin binder til 5HT7 receptorer på GABA interneuroner i raphe-kernen, vil det stimulerer GABA frigivelse. GABA hæmmer igen serotoninfrigivelse i præfrontal cortex. Antagonisme ved 5HT7-receptorer på GABA interneuroner i raphe kerne slår GABA-frigivelse fra. Dette forhindrer hæmning af serotoninfrigivelse af GABA og dermed stigende serotonin i det præfrontale cortex. 5HT7-receptorer regulerer også glutamatfrigivelse i den præfrontale cortex. Blokering af disse 5HT7-receptorer på GABA-interneuroner øger frigivelsen af glutamat og monoamin neurotransmittere, som kan have både antidepressiv og pro-kognitive handlinger.

Answer 92

MAO-A og MAO-B. Enzymet MAO-A metaboliserer serotonin (5HT) og noradrenalin (NE) samt dopamin (DA). Monoaminoxidase B (MAO-B) metaboliserer også DA, men det metaboliserer kun 5HT og NE ved høj koncentrationer. Dette betyder, at MAO-A-hæmning øger 5HT, NE og DA, men at stigningen i DA ikke er lige så stor som 5HT og NE, fordi MAO-B kan fortsætte med at metabolisere DA. Hæmning af MAO-B er ikke effektiv som en antidepressiv, da der ikke er nogen direkte effekt på enten serotonin eller noradrenalin metabolisme, og lidt eller ingen dopamin ophobes på grund af den fortsatte handling af MAO-A. Kombineret hæmning af MAO-A og MAO-B kan have robuste antidepressive virkninger på grund af stigninger ikke kun i serotonin (5HT) og noradrenalin (NE), men også dopamin (DA). Hæmning af både MAO-A, som metaboliserer 5HT, NE og DA, og MAO-B, som primært metaboliserer DA , fører til større stigninger i hver af disse neurotransmittere end hæmning af begge enzymer alene. Således MAO-A plus MAO-B inhibering er en af de få terapeutiske strategier, der øger dopamin i depression, og derfor kan behandle refraktære symptomer på nedsat positiv effekt.

Answer 93

1) dem, der kan øge blodtrykket ved sympatomimetiske handlinger *s ympatomimetika er et stof der har en virkning på kroppen der ligner det sympatiske nervesystems. Sympatomimetika er ofte selve de signalstoffer der udskilles af det sympatiske nervesystem (adrenalin, noradrenalin og dopamin). 2) dem der kan forårsage et potentielt dødeligt serotonergt syndrom ved hæmning af serotoningenoptagelse.

Answer 94

PTSD behandles ikke særlig ofte med antidepressive lægemidler (virker ikke så godt på PTSD), men behandles i højere grad med kognitiv terapi

Answer 95

TrkB-receptorerne vil binde BDNF med høj affinitet. Antidepressive lægemidler øger sensitiviteten af TrkB til BDNF. Dvs. Antidepressiva virker som positive allosteriske modulatorer af TrkB, der fremmer dets lokalisering i synaptiske membraner, hvor det kan binde BDNF frigivet fra stimulerede synapser, hvilket forbedrer TrkB-signalering

Answer 96

-Ja De reducere sensitiviteten af NMDA receptorer og øger sensitiviteten af AMPA receptorer og mængden af AMPA receptorer. Dette tager dog længere tid end ved brug af ketamin.

Answer 97

Ketamin findes på en S og en R enantiomer form. - R-enantiomer: mangel på dissociative symptomer (ud af kroppen-oplevelser) - S-enantiomer: dissociative symptomer S-enantiomer er godkendt til behandling af depression, selvom det er denne der giver dissociative symptomer. Dissociative symptomer er at man ikke er fuldt ud til stede, ikke helt kan mærke sin krop eller ikke er ved fuld bevidsthed. I værre tilfælde ved man ikke hvor man er eller hvem man er. Det kan opleves som en følelse af at være desorienteret og forvirret.

Answer 98

Gastrointestinale virkninger: Kvalme, forstoppelse eller diarré Seksuel dysfunktion: Nedsat libido, erektil dysfunktion, svært ved at opnå orgasme Neurologiske virkninger: Hovedpine, svimmelhed Stemningsrelaterede effekter: Øget risiko for selvmordstanker eller -adfærd, især hos unge voksne under 25 år Søvnforstyrrelser: Søvnløshed eller somnolens/søvnighed, afhængigt af den specifikke medicin

Answer 99

Mens begge klasser af medicin kan forårsage bivirkninger, har atypiske antipsykotika en tendens til at have større metaboliske og kardiovaskulære risici, hvorimod traditionelle antidepressiva er mere almindeligt forbundet med seksuel dysfunktion og humørrelaterede bivirkninger. Det er vigtigt at bemærke, at individuelle lægemidler inden for hver klasse kan have unikke bivirkningsprofiler, og patientrespons kan variere.

Answer 100

Naturlige psykedeliske stoffer: -Psilocybin: kommer fra Psilocybe svampe - Mescaline: kommer fra Peyote kaktus -DMT Syntetiske psykedeliske stoffer: -LSD

Answer 101

De virker på 5-HT receptorer -Alle klassiske psykedelika (LSD, psilocybin, meskalin, DMT) viser agonistaktivitet ved serotonin1A (5-HT1A) receptorer -Alle klassiske psykedelika (LSD, psilocybin, meskalin, DMT) viser agonistaktivitet ved serotonin2A (5-HT2A) receptorer -Alle klassiske psykedelika (LSD, psilocybin, meskalin, DMT) viser agonistaktivitet ved serotonin2C (5-HT2C) receptorer Naturlig serotonin har en stærk preference for 5-HT1A i forhold til 5-HT2A ( Serotonin har cirka 20 gange højere affinitet for 5-HT1A end for 5-HT2A-receptorer). *Serotonin binder med højest affinitet til 5-HT1A, derefter 5-HT2C og sidst 5-HT2A Psykedelika har omtrent lignende affiniteter for 5-HT1A-R og 5-HT2A-R. 5-HT1A= inhibitoriske = beroligende effekt/angstdæmpende * Stor andel i det limbiske system inkluderende hippocambus og amygdala. 5-HT2A= Eksitatoriske = Øget opmærksomhed og udvidet bevidsthed (øger kognitive funktioner) * Stor andel i cortex

Answer 102

hypofunktionel

Answer 103

b) en reduceret virkning af det psykedeliske stof Langvarig behandling af SERT-hæmmere forårsager nedregulering af 5-HT2A-R'er. Dette reducerer virkningen af 5-HT2A-R-agonister.

Answer 104

- α1-receptorantagonisme reducerer blodtrykket - α1-receptorantagonisme kan lindre mareridt

Answer 105

- α2-receptorantagonisme øger blodtrykket - α2-receptorantagonisme har antidepressive virkninger

Answer 106

- desensibilisering/nedregulering af 5-HT1A autoreceptorer - desensibilisering/nedregulering af 5-HT2C heteroreceptorer - desensibilisering/nedregulering af 5-HT3-heteroreceptorer

Answer 107

- Bindingsaffinitet. Psykedeliske stoffer vil ikke kun farvoritisere 5-HT1A receptorer, men også 5-HT2A. *Psykedelika har omtrent lignende affiniteter for 5-HT1A-R og 5-HT2A-R. - Måden de aktiverer receptorerne. Serotonin og psykedeliske stoffer vil ændre 5-HT2A receptor konformationen forskelligt (5-HT2A receptorer er G-protein-koblet)

Answer 108

Moderne psykedelisk terapi udføres efter grundig forberedelse for at facilitere et optimalt mindset ('set'), og i et omhyggeligt forberedt og støttende miljø (setting), og efterfulgt af integration af oplevelsen i de efterfølgende dage, uger eller måneder. ”set”: Mindset, mentale tilstand og intention man har inden og under den psykedeliske session. ”setting”: konteksten hvor det sker er også vigtig. Fysiske og sociale miljø hvor den psykedeliske oplevelse sker.

Answer 109

Effekt størrelse: Small - SSRI, SNRI (depression, anxiety) Medium - Antipsychotics (schizophrenia) Large - Stimulants (ADHD) Very large - Psilocybin (depression) Det overordnet problem ved depression er at man har svært ved at connecte med sig selv, andre og ens omgivelser  psykedeliske stoffer hjælper med at ”reconnect”

Answer 110

Lægemidler er ikke behandlingen i sig selv, men en facilitator til den psykologiske behandling (psykoterapi). Lægemidlet og samtaleterapi går hånd i hånd. For at maksimere den terapeutiske effekt er det ikke kun afgørende, at kvalificeret psykologi leveres før og under den psykedeliske oplevelse. Psykologisk støtte bør også ydes efter oplevelsen for at integrere de nye perspektiver, syn og erfaringer i din virkelighed og opfattelse af verden.

Answer 111

Ja, mikro dosering af psykedeliske lægemidler virker gennem placebo-effekter. Mikro-dosering drives af en placebo effekt (mikro-dosering er en placebo effekt). Dvs. når hjernen tror den har fået en micro-dosering, vil patienten føle en effekt. Når hjernen tror at den ikke har fået en micro-dose, vil patienten ikke føle en effekt. Deltagerne oplevede en gavnlig effekt, hvis de gættede på, at de havde fået en mikrodosis, men ikke hvis de gættede på, at de havde fået placebo. Effekterne var stort set uafhængige af, om de rent faktisk fik en mikrodosis. Ulemper ved mikro dosering: Psilocybin har en stærk affinitet for 5-HT2A receptorer men også en stærk agonistisk effekt på 5-HT2B receptorer (har en stærkere affinitet for 5-HT2B receptorer selv ved små doser som ved mikro dosering). Vi har mange 5-HT2B receptorer i hjertet, så forlænget og vedvarende stimulering af 5-HT2B receptorer er acossiatiseret med fortykkelse af hjertets klapper som kan skabe en øget sandsynlighed for kardiovaskulære lidelser. Dette er altså en ulempe ved mikro dosering af psilocybin.

Answer 112

Psykedeliske stoffer skaber en større produktion af dendritiske spine (synapser). Psykedeliske stoffer øger neuroplasticiteten. Antallet af synapser er reduceret ved f.eks. kronisk stress, depression, angst, stof afhængighed, hypoxi og anden hjerneskadelige påvirkninger. Disse effekter er relateret til kognitiv ufleksibilitet. Psykedelisk stoffer stimulerer synaptogenese, som øger hjerne plasticitet og kognitive fleksibilitet. Psykedeliske stoffer kan binde til receptorer for BDNF (TrkB receptorer), som gør at TrkB receptorer går sammen og skaber dimer. Dvs der sker en dimerisering. Når TrkB receptorer er dimeriseret har de en højere sensitivitet for BDNF. Dermed har psykedeliske stoffer en positiv modulerende effekt på TrkB receptorer som øger den neurotrofiske effekt af BDNF. Om man for en længerevarende effekt af den øget neuroplastisitet afhænger af hvad man bruger denne øget neuroplastisitet til i det åbne vindue.

Answer 113

Det følger to veje: Ventral stream: ”What pathway” - Behandling af, hvad stimuli er. Dorsal stream = ”Where pathway” Behandling af hvor stimuli kommer fra. Disse veje går til prefrontal cortex. Hvert niveau i hierarkiet har erfaringsbaseret forudsigende 'modeller' af verden. Nogle gange kræves det at opdatere ens model, men dette kræver energi, hvorved bias kan opstå. Dvs. en tendens til at top-down regulere hvilke input der for lov at komme igennem. En stresset hjerne vil have en meget stærk top-down kontrol over information, fordi man ønsker at benytte mindre energi, hvorved man bliver mindre fleksibel. Bias: partisk opmærksomhed mod information, der matcher forudsigelserne, og væk fra information, der kræver opdatering.

Answer 114

Psykedelika øger interaktionen mellem netværk. Netværk, der normalt viser lidt krydstale, begynder at interagere ekstensivt og udveksler information. Derudover er hjernehierarkiet delvist opløst indenfor hver interaktion. Dvs intra-netværksforbindelsen er svækket i for eksempel default-mode network. Dette skaber en udvidet bevidsthed og åbenhed over for alternative virkelighedsopfattelser og selvfølelse. Ved indtag af psilocybin skabes mange flere forbindelser som man normalt ikke har adgang til. Dette skaber en meget mere åbensindet hjerne, der ser flere muligheder (åben for forandringer). Psykedelika svækker top-down-kontrol og bias, hvilket muliggør mere fri bottom-up flow af information gennem hierarki (anarki), som gør modellerne mere opdateret / nuanceret (høj kognitiv fleksibilitet).

Answer 115

Ens ego forsvinder Psykadeliske stoffer skaber et fald i Default-mode network aktiviteten (DMN). En svækkelse af DMN'ets intra-netværksforbindelse er forbundet med en oplevelse af egoopløsning eller endda "egodød".

Answer 116

SSRI: mere 5-HT1A receptor stimulering. På grund af deres inhibitoriske natur reducerer det den limbiske respons til stress. Dette skaber en større modstand til stress og sætter det en dæmper på angst. Ofte beskriver personer at de føler sig emotionel svækket/reduceret. Der er behov for at benytte medicinen dagligt for at mærke en effekt. Psykedelisk behandling: Mere 5-HT2A receptor stimulering. Dette øger den kortikale entropi. Dvs. den udvidet bevidsthed/udvidet interaktion mellem netværk i hjernen. Dette reducerer ueftergivelig tænkning og pessimisme og tendensen til at blive fanget i visse tankemønstre og adfærdsmønstre. Dette opnås primært når behandlingen kombineres med fokuseret psykoterapi før, under og efter behandlingen. Der opnås en vedvarende effekt ved få behandlinger.

Answer 117

Fordi de har en lav fremmende effekt af dopamin i forhold til amphetamin. MDMA er et syntetisk amfetaminderivat, der virker mere selektivt på serotonintransportører (SERT'er) end på dopamintransportører (DAT'er) og noradrenalin transportører (NET), hvorimod amfetamin selv virker mere selektivt på DAT'er og NET'er end på SERT'er.

Answer 118

MDMA øger frigivelsen af oxytocin. Oxytocin er et tillids hormon som facilitere forbindelsen til andre og empati (man føler en større forbindelse til andre og sig selv = styrker forbindelser)

Answer 119

Øger serotonin og oxytocin: sammen skabes afslappehed, empati, tillid og reduceret angst Øger noradrenalin = Øget fokus og energi Lav dopamin: Dopamin skaber motivation. Med det lave niveau af dopamin er det svært at blive afhængig af MDMA. MDMA nedsætter aktiviteten i amygdala formegentlig grundet serotonin og oxytocin boost, hvilket reduceret angst. Det øgede oxytocin letter også selvempati og tillid til behandleren. Samtidig øges aktiviteten i den prefrontale cortex, hvorved man er fokuseret.

Answer 120

Klassisk psykedelisk inducerer en dybtgående og drømmelignende/surrealistisk ændret tilstand af bevidsthed og opmærksomheden, og til en vis grad også udvider følelsesmæssig bevidsthed. *Nogle af disse udvidelser kan være følelsesmæssigt udfordrende. *Visuelle forvrængninger er almindelige. MDMA udvider hovedsageligt følelsesmæssig bevidsthed, letter empati over for andre og sig selv. * Sensoriske input kan føles mere intense og klare. *Tankerne er relativt 'normale' (i modsætning til de drømmelignende surrealistiske tanker fremkaldt af klassiske psykedelika) og præget af rolig, fokuseret opmærksomhed. *Affektiv tilstand: følelsesmæssig grounding og reduceret angst. Dvs. MDMA har en pro-social effekt (man har lyst til at inteagere med andre), mens andre psykedeliske stoffer går man mere indad i sig selv. Ego kan forsvinde helt ved klassiske psykedelika, mens ved MDMA vil det bevæge sig mere i baggrunden (du har stadig en ide om hvem du er).

Answer 121

Patienten får typisk 80 - 130 mg MDMA / 70 kg kropsvægt og yderligere en halv dosis (40 - 65 mg) efter 2 timer for at forlænge plateaueffekten. Sessionen varer normalt 6 – 8 timer, hvor patienten taler om og bearbejder følelser relateret til den traumatiske hukommelse eller andre problemer. Typisk gives 3 MDMA-sessioner med 3 – 5 ugers mellemrum. I perioden mellem MDMA-sessionerne vil der være integrationssessioner, hvor oplevelsen af nye perspektiver fra MDMA-sessionerne integreres og fastholdes.

Answer 122

- Mange dropper ud af behandling med SSRI enten på grund af bivirkninger eller ingen ønsket effekt - Færre dropper ud af behandling med MDMA, for selvom der er bivirkninger er det ikke en belastning, fordi MDMA ikke tages på daglig basis.

Answer 123

- Der er oftest en mistillid til andre personer ved PTSD (andre har gjort harm mod en). Ved MDMA kan der opstå en tillid til terapeuten - MDMA reducere aktiviteten af amygdala (hjernen bliver mindre frygtfuld/reducere angst) -> at besøge de traumatiske oplevelser vil ikke skabe frygt som de normalt gør (der er behov for at besøge de traumatiske oplevelser hvis man vil komme ud på den anden side) -MDMA øger aktiviteten i prefrontal cortex. Dvs. Man er mere klar i hovedet (alt ser mere skarpt ud) og fokuseret ved MDMA -Ved PTSD har man ofte udviklet depressive symptomer: MDMA-assisteret terapi kan mindske depressive symptomer Effektivitet: * reducerer følelsen af frygt, der ledsager genkaldelsen af traumatiske minder * styrker den terapeutiske alliance med terapeuten (=mere tillid) * reducerer undgåelsesadfærd * Holder patienten i en klar og opmærksom bevidsthedstilstand

Answer 124

* Øget aktivitet af 5-HT2A-R'er → giver patienten mulighed for at se gamle problemer fra et nyt perspektiv (svarende til effektiviteten af psykedeliske stoffer). * Øget frigivelse af DA og NE → stimulerende effekt øger årvågenhed/vagtsomhed og motivation til at deltage i terapi med forbedret fokus * Øger kortisolfrigivelse → forbigående normaliserer hypo-kortisolæmi (hypo-kortisolæmi ses ofte ved PTSD, hvorved de har lavere kortisol niveauer), hvilket delvist kan hindre rekonsolidering af det følelsesmæssige aspekt af traumehukommelsen (ved at øge kortisolfrigivelsen skabes en rekonstruktion af de negative følelser associeret med hukommelsen ved psykoterapi) * Øger frigivelse af oxytocin → mere tillid til terapeut → forbedrer terapeutisk alliance mellem patient og terapeut. Giver patienten kapacitet til sikkert at reflektere over traumatiske minder. * Øget PFC-aktivering og nedsat amygdala-aktivering → Forbedrer niveauer af fælles empati og pro-social funktion.

Answer 125

Ren MDMA (krystaller) er sikker i moderate/terapeutiske doser (op til 50-150 mg, men i modsætning til klassiske psykedelika kan høje doser (>300 mg) være giftige.

Answer 126

MDMA er et syntetisk amfetaminderivat, der virker mere selektivt på serotonintransportøren (SERT) end på dopamintransportøren (DAT). MDMA er en kompetitiv hæmmer og pseudosubstrat ved SERT'er, hvilket både blokerer serotonin i at binde (1) og i sig selv at blive optaget i serotoninterminalen via SERT'er (2). MDMA er også en kompetitiv inhibitor af vesikulære monoamintransportører (VMAT'er) og kan pakkes ind i vesikler (3). Ved høje niveauer vil MDMA føre til forskydning af serotonin fra vesiklerne ind i terminalen (4). Desuden, når en kritisk tærskel for serotonin har været nået, vil serotonin blive udstødt fra terminalen via to mekanismer: åbning af kanaler for at muliggøre en massiv dumpning af serotonin ind i synapsen (5) og reversering af SERT'er (6) Dvs. at SERT nu transporterer serotonin ud i synapsekløften i stedet for at optage det.

Answer 127

Angst og frygt symptomer (f.eks. panik, fobier) reguleres ved et amygdala-centreret kredsløb. Bekymring er derimod reguleret af cortico-striato-thalamo-cortical (CSTC) kredsløbet.

Answer 128

De kendte neurobiologiske regulatorer af amygdala omfatter neurotransmitterne GABA, serotonin og noradrenalin og de spændingsstyrede calciumkanaler. Ikke overraskende virker kendte anxiolytika på disse samme neurotransmittere hypotetisk for at mediere deres terapeutiske handlinger. Serotonin, GABA, dopamin, noradrenalin, glutamat og spændingsstyrede ionkanaler er også med til at regulere CSTC.

Answer 129

Når et individ møder en stressende eller frygtindgydende oplevelse, vil det sanselige input videresendes til amygdala, hvor det integreres med input fra den ventromediale præfrontale cortex (VMPFC) og hippocampus, så en frygtreaktion enten kan genereres eller undertrykkes. Amygdala kan "huske" stimuli forbundet med denne oplevelse ved at øge effektiviteten af glutamat neurotransmission, så ved fremtidig eksponering for stimuli er en frygtreaktion mere effektiv udløst. Hvis dette ikke modvirkes af input fra VMPFC for at undertrykke frygtreaktionen, fortsætter frygtkonditioneringen. Frygt konditionering vendes ikke uden videre, men det kan hæmmes gennem ny læring. Denne nye læring kaldes frygtudryddelse (fear extinction) og er den progressive reduktion af responsen på en frygtet stimulus, der gentagne gange præsenteres uden negative konsekvenser. Således VMPFC og hippocampus lærer en ny kontekst for den frygtede stimulus og sender input til amygdala for at undertrykke frygtreaktionen. "Hukommelsen" af frygtkonditionering er dog stadig til stede. Moderne forskning tyder således på, at frygtudryddes teoretisk dominerer frygt conditioning når synaptisk styrkelse og langsigtet potensering i nye kredsløb er i stand til at producere en hæmmende GABAergic drive, der kan overvinde den excitatoriske glutamaterge drive frembragt af den allerede eksisterende frygt-konditionering kredsløb. Når frygtudryddes eksisterer samtidig med frygtkonditionering, hukommelse for begge er til stede, men outputtet afhænger hypotetisk af hvilket system der er "stærkere" og "bedre husket", og som har den mest robuste synaptiske effektivitet.

Answer 130

Styrkelse af synapser involveret i frygtudryddelse kan hjælpe med at øge udviklingen af frygtudryddelses læring i amygdala og reducere symptomer på angst lidelser. Administration af en agent der forstærker N-methyl-D-aspartat (NMDA) handling, mens en person modtager eksponeringsterapi kunne øge effektiviteten af glutamat (Glu) neurotransmission ved synapser involveret i frygtudryddelse. Hvis dette fører til langsigtet potensering (LTP) og synaptisk plasticitet, mens synapserne aktiveres ved eksponeringsterapi, kan det resultere i strukturelle ændringer i amygdala forbundet med frygt-udryddelse vej og dermed vil udryddelsens vej (extinction pathway) dominere over den konditionerede vej (conditioned pathway).

Answer 131

*Anhedonia underskud i dopamin og/eller noradrenalin transmission *Skyldfølelse og værdiløshed underskud i serotonintransmission *selvmordstanker underskud i serotonintransmission *ruminative tanker underskud i serotonin transmission *apati (manglende motivation og drive) underskud i dopamin og/eller noradrenalin transmission *træthed/fatige underskud i dopamin og/eller noradrenalin transmission *øget stressfølsomhed underskud i serotonintransmission

Answer 132

*Aktiviteten af DMN og TPN er generelt anti-relateret *default-mode network er hyperaktivt i depression

Answer 133

generaliseret angstlidelse: hypercortisolæmi panikangst: normalt kortisolniveau svær depressiv lidelse: hypercortisolæmi (hippocambus vil normalt inhibere HPA aksen --> ved depression vil hippocambus undergå neurodegeneration) posttraumatisk stresslidelse: hypocortisolæmi

Answer 134

Falsk Panikanfald kan også skyldes andre lidelser, f.eks. ved fobier under intens eksponering for en fobisk trigger *Ved fobier kan eksponering for den frygtede genstand eller situation i nogle tilfælde føre til et panikanfald.

Answer 135

*At bekymre sig er forbundet med forhøjet aktivitet af CSTC-loops, mens frygt er forbundet med forhøjet aktivitet af amygdala *frygt er ufrivillig *frygt fører til øget kortisolfrigivelse *frygt er en reaktion på umiddelbar fare *at bekymre sig er hypotetisk og fremtidsorienteret

Answer 136

*undgåelse *kvalme

Answer 137

*virker ved at øge virkningen af GABA på GABA-A-receptorer *er selektiv for synaptiske GABA-A-receptorer (dvs. de binder sig ikke til ekstrasynaptiske GABA-A-receptorer) *øger strømmen af chlorid (Cl-) gennem ionkanalen af GABA-A receptorer, men kun hvis GABA er til stede *dæmper amygdalas reaktion på stress

Answer 138

konventionelle antidepressive lægemidler som SSRI'er og SNRI'er har antiinflammatoriske egenskaber

Answer 139

mikroglia-aktivering øger NMDA-receptoraktivitet

Answer 140

spændingsfølsomme calciumkanaler (voltage-sensitive calcium channels)

Answer 141

5-HT2C-receptorer agonister undertrykker appetitten (5-HT2C-receptorer antagonister øger appetitten især sammen med antagonist af H1 receptorer som skaber vægtøgning) *5-HT2C-receptorer antagonister har antidepressive egenskaber *antagonister ved 5-HT2C-receptorer synergistisk med DAT/NET-hæmmere for at øge dopamintransmissionen

Answer 142

Tyrosin (TYR), en forløber for noradrenalin (NE), optages i NE nerveterminaler via en tyrosintransportør og omdannes til DOPA af enzymet tyrosinhydroxylase (TOH). DOPA omdannes derefter til dopamin (DA) af enzymet DOPA decarboxylase (DDC). Endelig omdannes DA til NE af dopamin β-hydroxylase (DBH). Efter syntese er NE pakket ind i synaptiske vesikler via den vesikulære monoamintransporter 2 (VMAT2) og opbevaret der, indtil det frigives i synapsen under neurotransmission.

Answer 143

Noradrenalins virkning kan afsluttes gennem flere mekanismer. 1) Noradrenalin kan transporteres ud af den synaptiske kløft og tilbage til den præsynaptiske neuron via noradrenalintransportøren (NET), hvor det kan pakkes om til fremtidig brug. 2) Alternativt kan noradrenalin nedbrydes ekstracellulært via enzymet catechol-O-methyltransferase (COMT). 3) Andre enzymer, der nedbryder noradrenalin, er monoaminoxidase A (MAO-A) og monoaminoxidase B (MAO-B), som er til stede i mitokondrier, både i den præsynaptiske neuron og i andre celler, bl.a. neuroner og glia.

Answer 144

Præsynaptiske α2-receptorer regulerer NE-frigivelse, så de kaldes "autoreceptorer". Det vil sige, når præsynaptiske α2-receptorer genkender NE, slukker de yderligere frigivelse af NE. Præsynaptiske α2 autoreceptorer fungerer som en bremse for NE neuron. Stimulering af denne receptor (dvs. at træde på bremsen) stopper neuronen i at skyde. Denne forekommer sandsynligvis fysiologisk for at forhindre overfyring af NE-neuronen, da den kan lukke af sig selv, når dens affyringshastighed bliver for høj, og autoreceptoren bliver stimuleret. Præsynaptiske α2-receptorer kan både være placeret ved axonterminalen og det somatodendritiske område.

Answer 145

Aminosyren glutamat, en forløber for GABA, konverteres til GABA ved enzymet glutaminsyredecarboxylase (GAD). Efter syntese transporteres GABA til synaptisk vesikler via vesikulær hæmmende aminosyre transportere (VIAAT'er) og opbevares indtil frigivelsen ind i synapsen under neurotransmission.

Answer 146

GABA's handling kan afsluttes ved flere mekanismer. GABA kan transporteres ud af den synaptiske kløft og tilbage til den præsynaptiske neuron via GABA transporteren (GAT), hvor det kan pakkes om til fremtidig brug. Alternativt, når GABA har været transporteres tilbage i cellen, kan det omdannes til et inaktivt stof via enzymet GABA transaminase (GABA-T).

Answer 147

Benzodiazepin-følsom GABAA-receptorer (dem, der indeholder γ/gamma og α1 til α3 underenheder) er postsynaptiske receptorer, der mediere fasisk hæmning, som opstår i udbrud udløst af peak koncentrationer af synaptisk frigivet GABA. Benzodiazepin-ufølsom GABAA-receptorer (dem, der indeholder δ/delta underenheder og α4 eller α6 underenheder) er ekstrasynaptiske og fanger GABA der diffunderer væk fra synapsen samt neuroaktive steroider, der syntetiseres og frigives af glia. Disse receptorer medierer hæmning der er tonic (dvs. medieret af omgivende niveauer af ekstracellulær GABA, der er undsluppet fra synapsen).

Answer 148

Denne figur viser de forskellige tidsforløb for tre virkninger af de fleste lægemidler som bruges til at behandle depression - nemlig kliniske ændringer, neurotransmitter (NT) ændringer og receptor-følsomhed ændringer. Specifikt mængden af neurotransmittere ændres relativt hurtigt, efter at et lægemiddel mod depression er introduceret. Den kliniske effekt er dog forsinket, ligesom desensibiliseringen eller nedreguleringen af neurotransmitterreceptorer. Denne tidsmæssige sammenhæng mellem kliniske effekter og ændringer i receptorfølsomhed har givet anledning til den hypotese, at ændringer i neurotransmitter-receptorfølsomheden faktisk kan mediere kliniske virkninger af lægemidler, der bruges til depression. Disse kliniske virkninger omfatter ikke kun antidepressive og anxiolytiske virkninger, men også udvikling af tolerance over for de akutte bivirkninger.

Answer 149

Neuroprogressionshypotese om depression angiver, at depression kan være forårsaget af reduceret syntese af proteiner involveret i neurogenese og synaptisk plasticitet. BDNF fremmer væksten og udvikling af umodne neuroner, herunder monoaminerge neuroner, øger overlevelsen og funktion af voksne neuroner, og hjælper med at opretholde synaptiske forbindelser. Fordi BDNF er vigtigt for neuronal overlevelse kan nedsatte niveauer evt bidrage til celleatrofi. I nogle tilfælde lave niveauer af BDNF kan endda forårsage celletab. Monoaminer kan øge tilgængeligheden af BDNF ved at initiere signaltransduktionskaskader, der fører til dens frigivelse.

Answer 150

Patienter har færre dendritiske rygsøjler (spines) i hippocampus. (Volumen af hippocampus er reduceret ved depression)

Answer 151

Inflammation, oxidativ stress og dysregulering af hypothalamus-hypofyse-binyre-aksen (HPA) kan alle bidrage til neurotrofisk dysregulering, hvilket kan føre til epigenetiske ændringer, som yderligere kan forværre inflammation, oxidativ stress og HPA-akse dysfunktion. Alle disse faktorer kan i sidste ende bidrage til skade på synapser og neuroner, hvilket kan føre til både funktionelle og strukturelle hjerneabnormiteter. Neuroprogression refererer til de gradvise ændringer i hjernens struktur og funktion over tid, ofte i forbindelse med en neurologisk eller psykiatrisk lidelse. Det beskriver, hvordan hjernen udvikler sig – enten i en positiv retning (f.eks. ved læring eller rehabilitering) eller i en negativ retning (f.eks. ved neurodegenerative sygdomme eller kroniske psykiske lidelser).

Answer 152

Neurodegeneration ved depression kan være relateret til udviklingen af neuroinflammation hos nogle patienter. Kronisk stress, fedme, forstyrrelse af mikrobiomet, kroniske søvnproblemer, og kroniske inflammatoriske sygdomme kan alle bidrage til udviklingen af neuroinflammation. Hvis mikroglia i hjernen aktiveres på grund af kronisk stress, fedme osv., kan de frigives proinflammatoriske cytokiner. Proinflammatoriske cytokiner tiltrækker immunceller fra periferien, såsom monocytter og makrofager, ind i hjernen. Monocytter og makrofager kan forstyrre neurotransmission, forårsage oxidativ stress og mitokondriel dysfunktion, påvirke HPA-aksen funktion, reducere tilgængeligheden af neurotrofiske faktorer og føre til epigenetiske ændringer, som i sidste ende kan føre til synaptisk tab og neuronal død.

Answer 153

Mange af de humørrelaterede symptomer på depression kan kategoriseres som enten for lidt positiv affekt eller for meget negativ affekt. Denne idé er knyttet til det faktum, at der er diffuse anatomiske forbindelser af monoaminer i hele hjernen, med diffus dopamin dysfunktion i systemet styrer overvejende reduktion af positiv affekt, og diffus serotonin dysfunktion driver overvejende stigningen i negativ affekt og noradrenalin dysfunktion kan være involveret i begge dele. Reduceret positiv effekt omfatter symptomer som nedtrykt humør, men også tab af lykke, glæde, interesse, fornøjelse, årvågenhed, energi, entusiasme og selvtillid. Forbedring af dopaminfunktionen og evt noradrenalinfunktion kan forbedre informationen behandling i kredsløbene, der formidler disse symptomer. På den anden side øget negativ affekt omfatter ikke kun nedtrykthed, men skyld, afsky, frygt, angst, fjendtlighed, irritabilitet og ensomhed. Forbedring af serotoninfunktionen, og evt også noradrenalin funktion, kan forbedre information bearbejdning i de kredsløb, der hypotetisk formidler disse symptomer.